Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

СБОРНИК ТРУДОВ I Московской международной конференции "Аутизм: Вызовы и решения" (рус/eng)

3,201 views

Published on

С 18 по 20 апреля 2013 года в Российском агентстве международной информации «РИА Новости» прошла 1-я Московская международная научно-практическая конференция «Аутизм. Вызовы и решения».

Организаторы конференции: Профессиональное сообщество практик «Превентивная медицина», Центр Проблем Аутизма. При поддержке: Агентства Стратегических Инициатив, Российской Венчурной Компании, Российского агентства международной информации «РИА Новости», Autism Research Institute (USA), УК «Сбережения и инвестиции», Фонда содействия решению проблем аутизма в России «Выход».

В течение трех дней более 700 участников посетили мероприятие. Конференция явилась не только площадкой по обмену профессиональным опытом, где можно было прослушать лекции и семинары но стала началом активных действий по решению серьезной медико-социальной проблемы, которая в России до сих пор не находила должного внимания.

Published in: Health & Medicine
  • How I Cured My Candida, Life-long Sufferer Discovers, Powerful Secret To Yeast Infection Freedom ●●● http://ishbv.com/index7/pdf
       Reply 
    Are you sure you want to  Yes  No
    Your message goes here

СБОРНИК ТРУДОВ I Московской международной конференции "Аутизм: Вызовы и решения" (рус/eng)

  1. 1. PROCEEDINGS OF THE 1TH INTERNATIONAL CONFERENCE 1-th International Moscow Conference Autism: Challenges and Decisions Moscow, April 2013 ----------------------------------------------------------------------- СБОРНИК ТРУДОВ 1-я Московская международная конференция Аутизм: Вызовы и решения Москва, 19-20 апреля 2013
  2. 2. 2 Autism: Challenges and Decisions ОРГАНИЗАТОРЫ КОНФЕРЕНЦИИ:  ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ СООБЩЕСТВО ПРАКТИК «ПРЕВЕНТИВНАЯ МЕДИЦИНА»  ИНСТИТУТ ИССЛЕДОВАНИЯ АУТИЗМА (США)  РОССИЙСКОЕ АГЕНТСТВО МЕЖДУНАРОДНОЙ ИНФОРМАЦИИ «РИА НОВОСТИ»  АГЕНТСТВО СТРАТЕГИЧЕСКИХ ИНИЦИАТИВ  РОССИЙСКАЯ ВЕНЧУРНАЯ КОМПАНИЯ  УПРАВЛЯЮЩАЯ КОМПАНИЯ «СБЕРЕЖЕНИЯ И ИНВЕСТИЦИИ»  ЦЕНТР ПРОБЛЕМ АУТИЗМА  ФОНД СОДЕЙСТВИЯ РЕШЕНИЮ ПРОБЛЕМ АУТИЗМА В РОССИИ «ВЫХОД»  МЕДИЦИНСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР «ИММУНКУЛУС» CONFERENCE ORGANIZERS:  PROFESSIONAL COMMUNITY OF PRACTICE «PREVENTIVE MEDICINE»  AUTISM RESEARCH INSTITUTE (USA)  THE RUSSIAN NEWS & INFORMATION AGENCY RIA NOVOSTI  AGENCY FOR STRATEGIC INITIATIVES  RUSSIAN VENTURE COMPANY  MANAGEMENT COMPANY «SBERINVEST»  AUTISM CHALLENGES CENTER  CHARITY FOUNDATION «OUT»  MEDICAL RESEARCH CENTRE «IMMUNCULUS» СО-ПРЕДСЕДАТЕЛИ КОНФЕРЕНЦИИ CONFERENCE CO-CHAIRMEN Полетаев А.Б. – профессор, Медицинский исследовательский центр «Иммункулус», НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН, Москва, Россия Stephen M. Edelson – professor, Autism Research Institute, San Diego, CA 92116, USA
  3. 3. Аутизм: Вызовы и решения 3 СОДЕРЖАНИЕ (Авторы в алфавитном порядке) CONTENT (in Alphabetic Order) Afaf El-Ansary Biomarkers-directed strategies to prevent, early diagnose and treat autism ............................................................... 5 Afaf El-Ansary Биомаркеры и вопросы предотвращения, раннего диагностирования и лечения аутизма ..................... 17 Benilova S.Yu. Relevance of differential diagnosis between child autism and systemic speech disorders of children with autistic behaviour .......................................................................... 26 Бенилова С.Ю. Актуальность дифференциальной диагно- стики между детским аутизмом и системными нару- шениями речи у детей с аутистическими проявлениями .. 33 S.M. Edelson Help for New Families ........................................... 40 S.M. Edelson Помощь новым семьям ....................................... 43 V Kobliner Autism Spectrum Disorders: Nutritional Strategies and Interventions .......................................................................... 46 Kowal C, Athanassiou A., Bertini E., Diamond B. Fetal brain exposure to maternal antibodies: implications for neurodeve- lopment .......................................................................................... 54 Kowal C, Athanassiou A., Bertini E., Diamond B. Воздей- ствие материнских антител на мозг плода: возможные последствия для развития нервной системы ....................... 66 R.K. Naviaux Genetic and Environmental Causes of Autism ..... 75 R.K. Naviaux Генетические и эпигенетические причины аутизма ........................................................................................ 77
  4. 4. 4 Autism: Challenges and Decisions V.A. Orlova Correction of autism spectrum disorders: perspec- tive of using of color-sound technology ........................................ 79 В.А. Орлова Коррекция расстройств аутистического спектра: перспективы использования цвето-звуковых технологий ................................................................................... 81 P.G. Osnes Generalization of Training Effects and Autism ......... 86 A.B.Poletaev Autoantibodies and autism ..................................... 86 А.Б.Полетаев Аутоантитела и аутизм .................................. 98 U.K. Rout GATA binding protein 3 (GATA3) in the context of autism ....................................................................................... 112 Sadovskaya J.E. Autism and sensory integration ....................... 119 Садовская Ю.Е. Аутизм и сенсорная интеграция ............... 123 Богдашина О.Б. Особенности сенсорного восприятия при аутизме: введение в проблему ................................................. 127 Р.А.Золотовицкий Социодраматическая работа при аутизме у детей ........................................................................ 147
  5. 5. Аутизм: Вызовы и решения 5 BIOMARKERS-DIRECTED STRATEGIES TO PREVENT, EARLY DIAGNOSE AND TREAT AUTISM Afaf El-Ansary a,b a Biochemistry Department, Science College, King Saud University, Saudi Arabia b Autism Research and Treatment Center, Riyadh, Saudi Arabia 1. Introduction: Autism is associated with deficits in social interaction and communication, restricted interests and repetitive behaviors. Signs of autism are not evident in the first six months of life, but emerge in the second half of the first year (Barton et al., 2013). Literature suggests that the prevalence of ASD has increased 20 times, from a rate around 1:2500 in the mid 1980s to a rate of 9:1000 at present (MMWR, 2009). Currently, many environmental factors, both pre- and postnatal, are found to be associated with ASD. Many autistic children have multiple medical problems including, oxidative stress and glutathione depletion (Chauhan and Chauhan., 2006; Al-Gadani et al., 2009; Al-Yafee et al., 2011); decreased methylation capacity (James et al., 2004); mitochon- drial dysfunction (Rossignol and Bradstreet., 2008;Ji et al., 2009; Al- Mosalem et al., 2009); intestinal dysbiosis showing increased shifted toward an overgrowth of Clostridia species (Song et al., 2004), toxic metal burden ( Bradstreet et al., 2003; Geier et al., 2009, El-Ansary et al., 2011a; immune dysregulation, characterized by elevation of proin- flammatory cytokines and a unique inflammatory bowel disease and immune activation of neuroglial cells ( Ashwood et al., 2004; Vargas et al., 2005, El-Ansary et al., 2011b&2012). Biomarkers should ideally be non-invasive quantitative bio- logical or biochemical measures with an accurate indication of a spe- cific disease mechanism. Identifying biomarkers will almost certain- ly leading to a better understanding of the pathogenesis required to design the most effective preventive, diagnostic and treatment strate- gies for autism. 2. Biomarkers-Guided Prevention strategies: 2.1. Pregnant mothers as target for preventive strategies: Recent studies have highlighted a connection between infection dur- ing pregnancy and the increased risk of autism in the offspring. Work
  6. 6. 6 Autism: Challenges and Decisions on the maternal infection risk factor using animal models indicates that aspects of brain and peripheral immune dysregulation can begin during fetal development and continue through adulthood. The off- spring of infected or immune-activated dams also display cardinal behavioral features of autism, as well as neuropathology consistent with that seen in human autism. Role of the activation of maternal immune response in the etiology of autism was ascertained through many studies in which elevation of the proinflammatory cytokine IL- 6 (which is induced by maternal infection) was reported as peripheral biomarker in many autistic patients compared to control healthy sub- jects (Ashwood et al., 2004; MacFabe et al., 2007; El-Ansary et al., 2011 &2012). IL-6 elevation is essential for development of the ab- normal behaviors and changes in brain gene expression in the off- spring (Parracho et al., 2005). This was confirmed using an animal model of autism, in which injection of IL-6 alone is sufficient to yield the abnormal behaviors in the offspring seen with maternal in- fection. Based on this information, therapuetic manipulation of cyto- kines during pregnancy can prevent the development of abnormal behaviors in the offspring. In addition, pretreatment of pregnant rats with N-acetyl-cysteine, which increases calcium influx when bind to glutamate receptors in combination with the transmitter also sup- presses fetal inflammatory responses to bacterial lipopolysacchardies and prevents many of the abnormal behaviors. Additionally, the abil- ity of IL-10 to block the effects of maternal infection is an attractive intervention because endogenous IL-10 is essential for resistance to LPS-induced preterm labor and fetal loss and its administration usu- ally enhance natural protective mechanisms (Smith et al., 2007; Malkova et al., 2010; Silverman et al., 2010). 2.2. Balanced gut microbiota: Bifidobacteria are a major microbial component of infant gut microbiota, which is believed to promote health benefits for the host and stimulate maturation of the immune system (Avershina et al., 2013; Turroni et al., 2012).The mode of delivery strongly influences microbial colonization of infants including the gut (Dominquez-Bello et al, 2010).Vaginally delivered infants acquire bacterial communi-
  7. 7. Аутизм: Вызовы и решения 7 ties resembling mother’s vaginal microbiota dominated by Lactoba- cillus, Prevotella, or Sneathia spp, while caesarean delivery (C- section) infants harbor bacterial communities similar to those found on skin, dominated by Staph, Corynebacteria, and Proprionibacte- rium spp. Furthermore, studies of perinatal variables and autism risk identify C-section as a significant risk factor. Often, C-section is as- sumed to be a marker for some other pregnancy complication, but at least one study has identified C-section as doubling the risk of autism (Glasson et al., 2004). The development of the neonates gut microbiota is also af- fected with the type of feeding. Breast-fed infants harbor a fecal mi- crobiota by more than two times increased in numbers of Bifidobac- terium cells when compared to formula-fed infants. After formula- feeding, Atopobium was found in significant counts and the numbers of Bifidobacterium dropped followed by increasing numbers in Bac- teroides population. Moreover, under formula feeding the infants mi- crobiota was more diverse (Bezirtzoglou et al., 2011). This could help to suggest avoidance of C-section, encouragement of breast feeding and use of probiotic as three preventive strategies of autism. 3. Biomarkers-Guided early diagnosis: It is not possible to diagnose autism in early infancy because it is defined by behavioral criteria that are not manifest until after the first or second birthday. Given the goal of prevention, it is necessary to study children at ages too young for clinical presentation. This could highlight the importance of recording a panel of predictive bi- omarkers which could help to diagnose presymptomatic autism. Bi- omarkers can be pre-treatment measurements used to characterize the patient’s disease in order to determine whether the patient is a good candidate for a treatment. These are called predictive biomarkers. Frustaci et al (2012) hypothesize that low systemic redox po- tential (GSH/GSSG; cysteine/cystine) reflects a vulnerability pheno- type that is associated with regressive autism and is predictive of the risk of developing autism. The redox vulnerability phenotype is as- sociated with epigenetic alterations in primary immune cells that may be reversible with restoration of intracellular redox potential. The
  8. 8. 8 Autism: Challenges and Decisions hypothesis predicts that children with regressive autism and high risk (developmentally-delayed) children who are subsequently diagnosed with autism will exhibit lower redox potential compared to age- matched unaffected control children. It also predicts that low redox potential from these children will be associated with epigenetic mod- ifications in DNA methylation and histone acetylation/methylation that are reversible with treatment to restore redox potential. This was recently supported by the work of Al-Yafee et al who reported that autistics show impaired redox potential (GSH/GSSG) and abnormal levels and activities of thioredoxins, peroxidoxins and glutathione-s- transferse as enzymes of critical importance in sulphur- dependent detoxification mechanism. In addition, IL-6, IFN-γ, high gluta- mate/glutamine ratio, low polyunsaturated fatty acids together with high short chain fatty acids (e.g Propionic acid) could be suggested as biomarkers of the early diagnosis of autism. 4. Biomarkers-guided treatment strategies: 4.1. Hyperbaric oxygen treatment (HBOT) Some investigators have used HBOT to treat individuals with autism through the amelioration of cerebral hypoperfusion, inflam- mation, mitochondrial dysfunction and oxidative stress. For example, several studies have reported improvement of cerebral perfusion, de- creased markers of inflammation and oxidative stress which usually accompanied with improved behavior. HBOT had minimal adverse effects and was well tolerated. Studies which used a higher frequency of HBOT sessions (e.g., 10 sessions per week as opposed to 5 ses- sions per week) generally reported more significant improvements. Many of the studies had limitations which may have contributed to inconsistent findings across studies, including the use of many dif- ferent standardized and non-standardized instruments, making it dif- ficult to directly compare the results of studies or to know if there are specific areas of behavior in which HBOT is most effective (Ros- signol et al., 2012).
  9. 9. Аутизм: Вызовы и решения 9 4.2. Testosterone-related treatment: The potentiating effect of testosterone and the protective ef- fect of estrogen is now accepted as medical hypothesis in the etiolo- gy of autism (Johnson, 2001). It is interesting to note that one of the enzymes in the pathway to synthesize testosterone, hydroxysteroid transferase (HST), which converts DHEA to DHEA-S, is known to have glutathione as a cofactor, to be inhibited by mercury com- pounds. Based on the fact that glutathione levels tend to be lower in autistics and mercury levels are much higher (Bradstreet et al., 2003; Holmes et al., 2003). Thus, in these individuals the HST may well be inhibited. Normally, most of the DHEA that is produced in the tes- tosterone synthesis pathway is stored as DHEA-S, reducing the amount that goes on to be made into androstrenediol and then into testosterone, itself. In autistics, if the HST is blocked by low gluta- thione and high mercury, then the pathway would be shifted to pro- duce more testosterone and subsequently more testosterone break- down products. It is quite possible that the success that has been ob- served by various manipulations of the glutathione pathway in autis- tics may actually work by removing the block in the conversion of DHEA to DHEA-S which would result in a significant shift in the steroid pathway. Additionally and based on this hypothesis, spirono- lactone with its anti-androgen properties was suggested to treat sub- set of hyperandrogenic autistic children (Bradstreet et al., 2007). One case report demonstrates clinical improvements in an autistic child after spironolactone administration. But additional research in con- trolled trials is now needed to further define the risks and benefits of spironolactone use in children with autism. 4.3. Tetrahydrobiopterin: Tetrahydrobiopterin as an essential cofactor of several en- zymes catalyzing the biosynthesis of neurotransmitters as biomarkers of autism was suggested as treatment strategy. In a study done by Danfors et al. (2005), daily dose of 3 mg tetrahydrobiopterin per kil- ogram were administered for 6 months alternating with placebo. Post hoc analysis shows a significant improvement in social interaction,
  10. 10. 10 Autism: Challenges and Decisions communication and stereotyped behaviors as three core symptoms of autism after 6 months of active treatment. 4.4. Memantine: Based on the increased level of glutamate as biomarker of autism, memantine as a moderate affinity antagonist of the N- methyl-D-aspartic acid (NMDA) glutamate receptor was suggested as treatment to block excessive glutamate effects (Parsons et al., 1999). In an open-label long-term study, Chez et al. (2007) showed that memantine helps with language function, social behavior, and self-stimulatory behaviors in children with autism. Currently a ran- domized placebo controlled trial is taking place at multiple centers in the US [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01078844]. 4.5. Oxytocin: Clinical studies proved that oxytocin level is much lower in autistic plasma compared to healthy control subjects. Oxytocin is be- lieved to facilitate human social interactions such as social learning (Insel & Young, 2001) and social memory (Ferguson, Young, & In- sel, 2002). In a double blind placebo controlled study, Hollander et al. (2003) showed that oxytocin infusion reduced repetitive behaviors in adults with autism. In another study, Hall et al (2012) demonstrat- ed the effectiveness of t intranasal oxytocin helpsto ameliorate social anxiety in autistic children. 4.6. Nutritional strategies to treat autism: The use of nutraceuticals as a treatment strategy in autism could lead to integrative model able to successfully achieve good re- sults. Nutraceuticals offer many promising benefits that may include promoting healthy gut microbiota, lowering body burdens of toxins, reducing excitotoxicity, improving antioxidant capacity, enhancing immunomodulatory systems and minimizing stress and environmen- tal hazards (Defeat Autism Now (DAN) Project, 2002). 4.6.1. Probiotic. High dose probiotics recommendations (e.g., con- taining Bifidobacteria and Lactobacilli) constitute a serious therapeu-
  11. 11. Аутизм: Вызовы и решения 11 tic strategy for autism patients as such a treatment enhances the in- tegrity of gut mucosa (Brudnak, 2002) and have been foundto pro- duce beneficial effects in alleviating the symptoms of autism (Doug- las and Sanders, 2008). Such evidence is further supported by one of the CTs identified in this study (Parracho et al., 2010). Unwanted yeast species, such as Candida, cannot grow in the presence of nor- mal gut flora. Invitro, the addition of tetracycline (antibiotic) to the medium increased the growth of this yeast species, but Candida was reduced in growth when a probiotic species, Lactobacillus plantarum was added to medium (Payne et al., 2003). Probiotics constituting Lactobacilli and Bifidobacteria are also capable of transforming toxic mercury compounds into metabolites excretable in feces, and thus can also play a vital role in treating autism (Brudnak, 2002). This could be more safe strategy than the use of chelation as an extremely weak treatment for children with autism as recently reported by Da- vis et al (2013). 4.6.2. Antioxidants. Another emerging hypothesis in autism suggests that the condition is a result of redox imbalance (Al Yafee et al., 2011). The potential involvement of redox imbalance in the patho- genesis of autism has been suggested by neuropathologic (Kern and Jones 2006), genetic (James et al., 2006), and clinical studies (Al- Yafee et al., 2011). Based on this selected antioxidants were suggest- ed as therapeutic strategies to autism. 4.6.2.1. N-acetyl Cysteine. Guided by the fact that autistic patients has lower GSH level, impaired detoxification mechanism (Chauhan et al., 2011, Al-Yafee et al., 2011; Al-Gadani et al., 2009), N- acetylcysteine (NAC) as an orally bioavailable prodrug of cysteine could be used to maintain or restore hepatic concentrations of cyste- ine, leading to GSH synthesis. A randomized pilot investigation on thirty-three subjects (31 male subjects, 2 female subjects) support the potential usefulness of NAC for treating irritability in children with autistic disorder. Oral NAC was well tolerated with limited side ef- fects. Most recently NAC is recorded as a promising novel treatment
  12. 12. 12 Autism: Challenges and Decisions option for a diverse range of neuropsychiatric disorders among which is autism (Berk et al., 2013). 4.6.2.2. Melatonin. Most studies on melatonin in individuals with ASD show reduced secretion (Tordjman et al., 2005; Melke et al., 2008) More recently, Leu et al (2010) found a positive correlation between urinary excretion rate of melatonin metabolites and propor- tion of NREM sleep stage 3 (N3 sleep) over total sleep time in chil- dren with ASD.28 These observations have lead to the hypothesis according to which impaired quantities or patterns of melatonin re- lease could be responsible for some of the sleep problems in ASD (Richdale., 1999). Despite a lack of formal consensus or guidelines, melatonin has thus been used for some time to treat sleep disturb- ances in various developmental disorders with good results, includ- ing individuals with ASD.( Waldron et al., 2005; Garstang and Wal- lis 2006). Whereas most studies used immediate-release (IR) melato- nin preparations, controlled release (CR) melatonin is also available, providing sustained blood levels (Hoffmann et al., 1999). 4.7. Supplemental glutamine as a treatment strategy: Based on the hypothesis that infectious fever relieve autistic behavior by releasing glutamine from skeletal muscles as provisional fuel (Good., 2013), and that blood glutamine is consistently low in autistic patients (Anthony et al., 2001; Abushmais et al., 2011), brain glutamine often low (Horder et al., 2012), ratio of glutamine to glu- tamate much lower compared to control subjects (Abushmais et al., 2011), supplemental glutamine was suggested as treatment strategy for autistic patients. Moreover, low blood/brain glutamine in autistic children and adults, together with lack of autistic behavior in urea cycle disorders (UCD) children with high brain glutamine, help to suggest that glutamine is the decisive brain fuel in ASD. ASD practi- tioners and patients report usefulness of supplemental glutamine (ef- fectively in gut healing) but some practitioners are still wary of the ammonia and/or glutamate that glutamine generates (which an im- paired liver may not clear (Blaylock 2004). The Autism Research Institute (ARI) recognized glutamine’s value to fuel the intestines,
  13. 13. Аутизм: Вызовы и решения 13 but warned against glutamine supplements when blood ammonia is high (There is, however, a compelling argument that supplemental glutamine is safe in ASD (McGinnis, 2001). Conclusion:  Biomarker progress offers hope for early detection of autism.  Because early diagnosis is critical to early behavioral interven- tion, which has been shown to improve individual outcomes, an objective biomarker test that can diagnose at-risk children perina- tally is a medical imperative.  The lack of knowledge penetration about what works and what does not work is currently one of the greatest challenges in the field. Furthermore, barriers such as cost, availability, and parental compliance have significant effects on successful and effective treatment administration. Considerably more effort on these top- ics in the future is warranted.  The development of specific molecular biomarkers for different pathways may also be helpful for designating a specific targeted treatment for many cases. There is much more to be done to de- velop effective treatments for all of the cause of autism. REFERENCES: Abu Shmais GA, Al-Ayadhi LY, Al-Dbass AM, El-Ansary AK. Mechanism of nitrogen metabolism-related parameters and enzyme activities in the patho- physiology of autism. J Neurodev Disord 2012;4:4–14. Al-Gadani Y, El-Ansary A, Attas O, Al-Ayadhi L. Oxidative stress and antioxidant status in Saudi autistic children. Clin. Biochem 2009; 42: 1032–40. Al-Mosalem OA, El-Ansary A, Attas O, Al-Ayadhi L. Metabolic biomarkers relat- ed to energy metabolism in Saudi autistic children. Clin Biochem. 2009 Jul;42(10-11):949-57. Al-Yafee YA, Al-Ayadhi LY, Haq SH, El-Ansary AK. Novel metabolic bi- omarkers related to sulfur-dependent detoxification pathways in autistic pa- tients of Saudi Arabia. BMC Neurol. 2011,11:139. doi: 10.1186/1471-2377- 11-139. Anthony A, Waring R, Murch SH, Wakefield AJ. Glutamine and gluta- mate:glutamine ratios in children with regressive autism and enterocolitis: preliminary evidence for an entero-colonic encephalopathy. Gastroenterolo- gy 2001;120(Suppl.):A726. abstract only.
  14. 14. 14 Autism: Challenges and Decisions Ashwood P, Anthony A, Torrente F, Wakefield AJ. Spontaneous mucosal lympho- cyte cytokine profiles in children with autism and gastrointestinal symp- toms: mucosal immune activation and reduced counter regulatory interleu- kin-10. J Clin Immunol. 2004, 24(6):664-73. Avershina E, et al. Bifidobacterial succession and correlation networks in a large unselected cohort of mothers and their children. Appl Environ Microbiol. 2013, 79(2):497-507. Bezirtzoglou E, Tsiotsias A, Welling GW. Microbiota profile in feces of breast- and formula-fed newborns by using fluorescence in situ hybridization (FISH). Anaerobe., 2011, 17(6):478-82. Blaylock R. Is glutamine supplementation helpful or harmful?, <http://www.articles.mercola.com/sites/articles/archive/2004/05/01/glutami ne.asp. [accessed 06.02.12]. Bradstreet J, Geier DA, Kartzinel JJ, Adams JB, Geier MR. A case-control study of mercury burden in children with autistic spectrum disorders. J Am Physi- cians Surg 2003,8:76–9. Bradstreet JJ, et al. Spironolactone might be a desirable immunologic and hormo- nal intervention in autism spectrum disorders. Med Hypotheses. 2007,68(5):979-87. Barton M.L., Orinstein A, Troyb E, Fein DA Early Manifestations of Autism Spectrum Disorders The Neuroscience of Autism Spectrum Disorders, 2013, pp 39-53 Brudnak, M.A., Probiotics as an adjuvant to detoxification protocols. Medical Hy- potheses 2002, 58 (5), 382–395. Chauhan A, Chauhan V. Oxidative stress in autism. Pathophysiology. 2006, (3):171-81. Chauhan A, et al. Brain region specific deficit in mitochondrial electron transport chain complexes in children with autism. J. Neurochem.2011, 117:209–220. Chez, M. G., et al. Memantine as adjunctive therapy in children diagnosed with autistic spectrum disorders: An observation of initial clinical response and maintenance tolerability. J Child Neurol, 2007, 22:574–579. Danfors, T., et al. Tetrahydrobiopterin in the treatment of children with autisticdis- order: A double-blind placebo-controlled crossover study. J Clin Psycho- pharmacol, 2005, 25: 485–489. Davis TN, et al. Chelation treatment for autism spectrum disorders: A systematic review. Research in Autism Spectrum Disorders 2013, 7: 49–55 Defeat Autism Now (DAN) Project, 2002. In: Conference Proceedings,Consensus Reports, Medical Assessment Protocols. AutismResearch Institute, San Die- go, CA. Dominguez-Bello MG, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns PNAS 2010,107 (26):11971-5. Douglas, L.C., Sanders,M.E., Probiotics and prebiotics in dietetics practice. Journal of American Dietitians Association 2008, 108: 510–521.
  15. 15. Аутизм: Вызовы и решения 15 El-Ansary AK, Bacha AB, Ayahdi LY. Relationship between chronic lead toxicity and plasma neurotransmitters in autistic patients from Saudi Arabia. Clin Biochem.2011a, 44(13):1116-20. El-Ansary AK, Ben Bacha AG, Al-Ayadhi LY. Proinflammatory and proapoptotic markers in relation to mono and di-cations in plasma of autistic patients from Saudi Arabia J. Neuroinflamm.2011b, 8:142. El-Ansary AK, Ben Bacha A, Kotb M. Etiology of autistic features: the persisting neurotoxic effects of propionic acid. J Neuroinflammation. 2012, 24;9:74. doi: 10.1186/1742-2094-9-74. Ferguson, J. N., Young, L. J., Insel, T. R. The neuroendocrine basis of social recognition. Frontiers in Neuroendocrinology, 2002, 23: 200–224. Frustaci A, et al. Oxidative stress-related biomarkers in autism: Systematic review and meta-analyses. Free Radical Biology and Medicine, 2012, 52: 2128- 2141 Garstang J, Wallis M. Randomized controlled trial of melatonin for childrenwith autistic spectrum disorders and sleep problems. Child Care Health Dev 2006;32:585-9. Glasson EJ, et al. 2004. Perinatal factors and the development of autism: a popula- tion study. Arch Gen Psychiat. 61:618-27. Geier DA, et al. Biomarkers of environmental toxicity and susceptibility to autism. J Neurol Sci 2009, 280: 101-108. Hall, S. S., et al. Effects of intranasal oxytocin on social anxiety in males with frag- ile X syndrome. Psychoneuroendocrinology, 2012,37:509–518. Hoffmann A, Farker K, Dittgen M, Hoffmann H. A melatonin preparation with a pulsatile liberation pattern: a new form of melatonin in replacement therapy. Biol Signals Recept 1999;8:96-104. Hollander, E., et al. Oxytocin infusion reduces repetitive behaviors in adults with autistic and Asperger’s disorders. Neuropsychopharmacology,2003, 28, 193–198. Holmes AS, Blaxill MF, Haley BE. Reduced levels of mercuryin first baby hair- cuts of autistic children. Int J Toxic 2003;22:277–85. Horder J, et al.Glutamate/glutamine in the basal ganglia is associated with execu- tive function and communication impairments in autism: a [1H] MRS study. Presented at INSAR [IMFAR] Toronto <https://imfar.confex.com/imfar/2012/webprogram/Paper11258.html>; 2012 [accessed 07.21.12]. Insel, T. R., & Young, L. J. (2001). The neurobiology of attachment. Nature Re- views. Neuroscience, 2, 129–136. James SJ, et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with atuism. Am J Clin Nutr 2004;80: 1611–7. James SJ, et al.(2006): Metabolic endophenotype and related genotypes are associ- atedwith oxidative stress in children with autism. Am J Med Genet B Neu- ropsychiatr Genet 141B:947–956.
  16. 16. 16 Autism: Challenges and Decisions Ji L, Chauhan A, Ted Brown w, Chauhan V. Increased activities of Na+/K+- ATPase and Ca2+/Mg2+-ATPase in the frontal cortex and cerebellum of au- tistic individuals. Life Sciences 2009; 85: 788–793 Johnson S. Micronutrient accumulation and depletion inschizophrenia, epilepsy, autism and Parkinson’s disease?.Med Hypotheses 2001;56:641–5. Kern JK, Jones AM (2006): Evidence of toxicity, oxidative stress, and neuronal insult in autism. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 9:485– 499. Leu RM, et al. Relation ofmelatonin to sleep architecture in children with autism. J Autism Dev Disord; 2010. doi:10.1007/s10803-010-1072-1. MacFabe DF, et al. Neuroplogical effects of intraventricular propionic acid in rats: Possible role of short chain fatty acids on the pathogenesis and characteris- tics of autism spectrum disorders. Behav. Brain Res. 2007; 176: 149-169. Malkova, N. et al. (2010) Maternal immune activation causes a deficit in social and communicative behavior in male mouse offspring. Program No. 561.29, Neurosci. Mtg Planner, San Diego: Soc. Neurosci. http:// www.sfn.org/am2010/pdf/final_program/final program_b5.pdf McGinnis W. Summary of Defeat Autism Now conference, <http:// www.autism.asu.edu/Additional/SummaryofDefeatAutismNow.doc>; 2001 [accessed 06.02.12]. Melke J, , et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Mol Psychiatry 2008;13:90-8. Berk M, et al. The promise of N-acetylcysteine in neuropsychiatry Trends in Pharmacol. Sciences 2013 (in press) MMWR, 2009. Prevalence of autism spectrum disorders — Autism and Develop- mental Disabilities Monitoring Network, United States, 2006. MMWR Sur- veill. Summ. 58, 1–20. Parracho HM, et al. Differences between the gut microflora of children with autis- tic spectrum disorders and that of healthy children. J Med Microbiol. 2005 Oct;54(Pt 10):987-91. Parracho, H.M.R.T., et al. 2010. A double-blind, placebocontrolled, crossover- designed probiotic feeding study in children diagnosed with autistic spec- trum disorders. Int. J. Probiotics a. Prebiotics 5 (2), 69–74. Parsons, C. G., Danysz, W., Quack, G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist—A review of preclini- cal data. Neuropharmacology, 1999, 38: 735–767. Payne, S., et al. 2003. In vitro studies on colonization resistance of the human gut microbiota to Candida albicans and the effects of tetracycline and Lactoba- cillus plantarum LPK. Curr. Issues in Intest. Microbiol. 4 (1), 1–8. Richdale AL. Sleep problems in autism: prevalence, cause, and intervention. Dev Med Child Neurol 1999;41:60-6. Rossignol DA, Bradstreet JJ. Evidence of mitochondrial dysfunction in autism and implications for treatment. Am J Biochem Biotech. 2008, 4: 208-217. Rossignol DA, et al. Hyperbaric oxygen treatment in autism spectrum disorders. Med Gas Res. 2012 Jun 15;2(1):16. doi: 10.1186/2045-9912-2-16.
  17. 17. Аутизм: Вызовы и решения 17 Song Y, Liu C, Finegold SM. Real time PCR quantitation of Clostridia in feces of autistic children. Appl Environ Microbiol 2004, 70: 6459-6465 Silverman, J.L. et al. (2010) Behavioral phenotyping assays for mouse models of autism. Nat. Rev. Neurosci. 11, 490–502. Smith, S.E.P. et al. (2007) Maternal immune activation alters fetal brain develop- ment through interleukin-6. J. Neurosci. 27, 10695–10702. Tordjman S, et al.. Nocturnal excretion of 6-sulfatoxymelatonin in children and adolescents with autistic disorder. Biol Psychiatry 2005;57:134-8. Turroni F, et al. Diversity of bifidobacteria within the infant gut microbiota. PLoS One. 2012;7(5): 36957 Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005 Jan;57(1):67-81 Waldron DL, Bramble D, Gringras P. Melatonin in children: prescribing practices and adverse events. Arch Dis Child 2005;90:1207-8. БИОМАРКЕРЫ И ВОПРОСЫ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ, РАННЕГО ДИАГНОСТИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АУТИЗМА Afaf El-Ansary a,b a Biochemistry Department, Science College, King Saud University, Saudi Arabia b Autism Research and Treatment Center, Riyadh, Saudi Arabia 1. Введение: Аутизм проявляется в дефицитах социального взаимо- действия, ограниченности интересов и поведенческими стерео- типиями. Симптомы аутизма не очевидны в первые шесть меся- цев, но появляются во второй половине первого года жизни (Barton et al., 2013). Распространенность расстройств аутистиче- ского спектра (РАС) за непродолжительное время увеличилось в 20 раз (от 1 : 2500 в середине 1980-х годов до 9 : 1000 в настоя- щее время; MMWR, 2009). РАС связывают с пре- и постнаталь- ными воздействиями многих факторов окружающей среды. Многие детит с аутизмом имеют целый спектр медицинских проблем, в том числе, связанных с окислительным стрессом и истощением резервов глутатиона (Chauhan, Чаухан, 2006;. Аль- Gadani et al., 2009; Аль-Yafee et al., 2011), снижением метилиро- вания (James et al., 2004); митохондриальными дисфункциями (Rossignol, Bradstreet, 2008;. Ji et al., 2009;. Al-Mosalem et al.,
  18. 18. 18 Autism: Challenges and Decisions 2009);. дисбактериозом кишечника, проявляющимся в частно- сти, повышением численности ряда видов клостридий (Song et al., 2004), накоплением токсичных металлов (Bradstreet et al., 2003;. Geier et al., 2009, El-Ansary et al., 2011-a), нарушениями иммуннорегуляции, в том числе, повышением уровня провоспа- лительных цитокинов, воспалительными заболеваниями кишеч- ника и активацией клеток нейроглии (Ashwood et al., 2004; Var- gas et al., 2005; El-Ansary et al., 2011b, 2012). Биомаркеры в иде- але должна быть Неинвазивные количественные биомаркеры РАС должны помочь лучшему пониманию патогенеза этих за- болеваний и способствовать разработке наиболее эффективной профилактической, диагностической и лечебной стратегии, применительно к аутизму. 2. Направляемая биомаркерами стратегий профилактики: 2.1. Беременные женщины, как объект превентивных стратегий: Недавние исследования выявили связь между инфекцией во время беременности и повышенным риском аутизма у потом- ства. Эти работы свидетельствуют о связи состояния иммунно- регуляции матери и возможных нарушений внутриутробного развития мозга. Потомство инфицированных или иммунноакти- вированных самок отличалось наличием типичных поведенче- ских признаков аутизм человека. Многие исследователи отме- чают повышение уровней провоспалительных цитокинов IL-6 (индуцируются инфекцией матери) у детей с РАС, что отличает их от здоровых детей и может использоваться в качестве одного из биомаркеров (Ashwood et al., 2004; MacFabe et al., 2007; El-Ansary et al., 2011, 2012). По-видимому, повышение IL-6 име- ет важное значение для развития аномального поведения и из- менений экспрессии ряда генов в мозге потомства (Parracho et al., 2005). Это было подтверждено на моделах аутизма на жи- вотных, в которых инъекции IL-6 было достаточно для индук- ции аномального поведения у потомства. Соответственно, воз- действия на продукцию цитокинов во время беременности мо- жет предотвратить развитие аномального поведения у потом- ства. Кроме того, предварительные воздействия на беременных
  19. 19. Аутизм: Вызовы и решения 19 крыс N-ацетил-цистеином, увеличивающим приток кальция при связывании с рецепторами глутамата вместе с самим нейро- трансмиттером, предотвращают развитие многих аномалий по- ведения. Кроме того, привлекательным моментом представляет- ся способность IL-10 блокировать провоспалительные эффекты материнской инфекции и формировать устойчивость к ЛПС- индуцированным преждевременным родам и гибели плода (Smith et al., 2007;Malkova et al., 2010; Silverman et al., 2010). 2.2. Баланс микробиоты кишечника: Бифидобактерии являются основным компонентом микрофлоры кишечника ребенка, способствующим укрепления здоровья хо- зяина и созреванию иммунной системы (Avershina et al., 2013; Turroni et al., 2012). Способ доставки влияет Особенности мик- робной колонизации организма детей, в том числе, их кишечни- ка сильно зависят от способа заселения микрофлоры (Dominquez-Bello et al, 2010). Например, у детей, рожденных че- рез естественные родовые пути, бактериальные сообщества ки- шечника близки к вагинальный микрофлоре матери (преобла- дают Lactobacillus, Prevotella, или Sneathia SPP), тогда как дети, рожденные посредством кесарева сечения имеют бактериальные сообщества, схожие с встречающимися на коже, где преоблада- ют стафилококки, коринебактерии и Proprionibacterium SPP. Кроме того установлено, что риск аутизма возрастает для детей, рожденных посредством кесарева сечения. По крайней мере в одном исследовании было выявило, что кесарево сечение удваи- вает рискааутизма (Glasson et al., 2004). Формирование микрофлоры кишечника новорожденных зависит также от типа кормления. У детей с грудным вскармливанием число клеток Bifidobacterium более чем в два раза выше по срав- нению с искусственно вскармливающимися. У последних отме- чается повышение Atopobium, снижение численности Bifidobac- terium и увеличением численности Bacteroides. Кроме того, при искусственном вскармливании кишечная микрофлора младен- цев была более разнообразна (Bezirtzoglou et al., 2011). Приве- денные данные позволяют рекомендовать три фактора профи-
  20. 20. 20 Autism: Challenges and Decisions лактики аутизма, включающие отказ от кесарева сечения, поощ- рение грудного вскармливания и использование пробиотиков. 3. Ранняя диагностика, основанная на биомаркерах: Диагностировать аутизм в раннем детстве невозможно, по- скольку диагностика базируется на поведенческих критериях, которые проявляются после первого-второго года жизни. В тоже время профилактику необходимо начинать в возрасте, когда клиническая картина болезни еще отсутствует. Это подчеркива- ет важность использования панелей биомаркеров, которые мо- гут помочь в досимптоматической диагностике аутизма. Преди- кативные изменения биомаркеров могут учитываться при отборе кандидатов для превентивного лечения. Frustaci et al (2012) предполагают, что низкие показатели окислительно-восста- новительного потенциала (GSH/GSSG, цистеин/цистин) отра- жают фенотипическую уязвимость, с которой связан регрессив- ный аутизм, и, следовательно, является предиктором риска раз- вития аутизма. Такая фенотипическая уязвимость связана с об- ратимыми эпигенетическими изменениями в клетках иммунной системы, которые могут быть восстановлены при нормализации внутриклеточного редокс-потенциала. Согласно этим представ- лениям, у детей с регрессивным аутизмом и высоким риском задержки психомоторного развития (у которых впоследствии часто диагностируется аутизм) имеется более низкий окисли- тельно-восстановительный потенциал по сравнению с детьми контрольной группы. Предполагается, что низкий окислительно- восстановительный потенциал этих детей будет влиять на эпи- генетические модификации по типу метилирования ДНК, ацети- лирования/метилирования гистонов, которые являются обрати- мыми при лечении, направленном на восстановление окисли- тельно-восстановительного потенциала. Это было недавно под- тверждено в работе Al-Yafee et al, которые показали, что аути- сты с нарушенным редокс-потенциалом (GSH/GSSG) имеют сниженные уровни активности тиоредоксинов, пероксидоксинов и глутатион-S-трансферазы, имеющих решающее значение в сульфур-зависимых механизмах детоксикации. Кроме того, IL-6,
  21. 21. Аутизм: Вызовы и решения 21 IFN-γ, высокие соотношения глутамат/глутамин, низкий уровень полиненасыщенных жирных кислот в сочетании с высоким уровнем короткоцепочечных жирных кислот (например, пропи- оновой кислоты) могут быть предложены в качестве биомарке- ров ранней диагностики аутизма. 4. Стратегии коррекции, определяемой биомаркерами: 4.1. Гипербарическая оксигенация (ГБО) Ряд исследователей используют ГБО для лечения людей с аутизмом в силу того, что эти ппроцедуры улучшают мозговой кровоток, снимают воспаление, уменьшают митохондриальные дисфункции и последствия оксидативного стресса. При этом в некоторых работах отмечали улучшение перфузии головного мозга, снижение маркеров воспаления и окислительного стресса, что обычно сопровождалось улучшением поведения. ГБО имеет мало побочных эффектов и хорошо переносится. Исследования, в которые использовали более высокую частоту сеансов ГБО (например, 10 занятий в неделю вместо 5) отмечали более зна- чительные улучшения. Оценка результатов этих исследований затруднена в силу противоречивых результатов разных авторов, и использования различных нестандартизированных инструмен- тов. Все это затрудняет прямое сравнение результатов исследо- ваний (Rossignol et al., 2012). 4.2. Коррекция с использованием препаратов тестостерона: Потенцирующий эффект тестостерона и защитный эффект эст- рогенов в настоящее время рассматривают в аспекте гипотез, касающихся этиологии аутизма (Johnson, 2001). Интересно от- метить, что один из ферментов, участвующих в синтезе тесто- стерона, гидроксистероидтрансфераза (HST), преобразующий DHEA в DHEA-S, использует глутатион в качестве кофактора и ингибируется соединениями ртути. Исходя из того, что отметим, что у аутистов уровень глутатиона, как правило, снижен, а рту- ти – повышен (Bradstreet et al., 2003; Holmes et al., 2003). Таким образом, при аутизме может наблюдаться ингибирование HST. Как правило, большая часть DHEA, производимая в ходе синте-
  22. 22. 22 Autism: Challenges and Decisions за тестостерона, находится в форме DHEA-S, меньшая часть – превращается в андростендиол, а затем в тестостерон. В случае аутизма, если активность HST ингибируется низким содержани- ем глутатиона и высоким – ртути, метаболический путь будет смещен в сторону большего производства тестостерона и про- дуктов его распада. Вполне возможно, что клинически успеш- ные воздействия на обмен глутатиона у аутистов, могут на быть связаны с устранением блокады преобразовании DHEA в DHEA-S и нарушений метаболизма стероидов. Исходя из ска- занного, спиронолактон с его анти-андрогеными эффектами, может быть предложен для коррекции состояния детей, страда- ющих аутизмом и отличающихся гиперандрогенией (Bradstreet et al., 2007). В одном случае действительно было продемонстри- ровано клиническое улучшение у ребенка с аутизмом после вве- дений спиронолактона. Тем не менее, для определения рисков и пользы от применения спиронолактона у детей с аутизмом, необходимы дополнительные контролируемые исследования. 4.3. Тетрагидробиоптерин: Тетрагидробиоптерин, как важный кофактор ряда ферментов, катализирующих биосинтез медиаторов, был предложен в каче- стве еще одного объекта стратегии лечения аутизма. В исследо- вании, проведенном Danfors и соавт. (2005), тетрагидробиопте- рин вводили в течение 6 месяцев в суточной дозе 3 мг на кило- грамм веса, чередуя с плацебо. Отмечалось значительное улуч- шение социального поведения и снижение стереотипий у детей с аутизмом. 4.4. Мемантин: Принимая во внимание повышение уровня глутамата при аутиз- ме, в качестве лечебного средства был предложен мемантин, действующий как умеренный антагонист глутамата, для того, чтобы уменьшить избыточное влияние последнего на NMDA- рецепторы (Parsons и др.., 1999). В открытом долгосрочном ис- следовании Chez соавт. (2007) показали, что мемантин улучшает речевые функции и показатели социального поведения у детей с
  23. 23. Аутизм: Вызовы и решения 23 аутизмом. В настоящее время его рандомизированные плацебо- контролируемые испытания проходит в нескольких центрах в США [ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT01078844]. 4.5. Окситоцин: Клинические исследования показали, что уровни окситоцина в плазме крови у аутичных детей значительно ниже контроля. Предполагается, что окситоцин облегчает социальные взаимо- действия у человеа, такие как социальное обучение (Insel, Young, 2001) и социальная память (Ferguson, и др., 2002). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, Hol- lander и соавт. (2003) показали, что инфузии окситоцина умень- шают поведенческие стереотипии у взрослых аутистов, а Холл и др. (2012) отмечали эффективность интраназального введения окситоцина для улучшения социального поведения у детей- аутистов. 4.6. Нутрицевтика в лечении аутизма: Использование нутрицевтики может привести к разработке ин- тегративной модели лечения аутизма, с помощью которой воз- можно достижение хороших результатов. Применение нутри- цевтики предполагают оздоровление микрофлоры кишечника, снижение шлаковой нагрузки на организм, снижения уровня токсинов, повышение антиоксидантного потенциала, повыше- ние иммуномодулирующего действия и минимизацию влияния стрессов и вредных факторов окружающей среды (Defeat Autism Now (DAN) Project, 2002). 4.6.1. Пробиотики. Высокие дозы пробиотиков (например, со- держащих бифидо- и лактобактерии) представляют собой серь- езную стратегию лечения аутизма, восстанавливающую целост- ность слизистой кишечника (Brudnak, 2002) и сопровождающу- юся клинически выраженным снижением симптомов аутизма (Douglas, Сандерс, 2008). Вредные виды дрожжей, таких как Candida, не могут расти в присутствии нормальной флоры ки- шечника. Добавление тетрациклина в культуральную среду ак-
  24. 24. 24 Autism: Challenges and Decisions тивировало рост этого вида дрожжей, тогда как пробиотические виды, Lactobacillus Plantarum был добавленный в среду подавлял рост Candida (Payne и соавт., 2003). Пробиотики на основе лак- тобацилл и бифидобактерий также стимулируют экскрецию ток- сичные соединений ртути с калом, что может быть важным в лечении аутизма (Brudnak, 2002). Это может быть более без- опасным, чем использование комплексонов (хелатирующих агентов) о малой эффективности которых недавно сообщили Дэвиса и др. (2013). 4.6.2. Антиоксиданты. Одна из гипотез предполагает, что аутизм может быть следствием дисбаланса окислительно- восстановительных процессов (Al Yafee и др., 2011). Потенци- альное участие дисбаланса окислительно-восстановительных процессов в патогенезе аутизма было предложено на основании невропатологических (Керн и Jones 2006), генетических (Джеймс и соавт., 2006) и клинических исследований (Al-Yafee и соавт., 2011). Исходя их этого, возможно антиоксиданты найдут применение в терапии аутизма. 4.6.2.1. N-ацетил цистеин. Для больных аутизмом характерен низкий уровень глутатиона (GSH), что ведет к нарушениях ме- ханизмов детоксикации (Chauhan и др., 2011, Аль-Yafee и др., 2011;... Аль-Gadani и др., 2009). Применение N-ацетилцистеина (NAC), как биодоступного предшественника цистеина, может быть использовано для поддержания или восстановления кон- центрация цистеина в печени и активации синтеза GSH. В ран- домизированном пилотном исследовании на тридцати трех де- тях с аутизмом были получены подтаерждения полезности NAC для снижения раздражительности у детей с РАС. Орально полу- чаемый NAC хорошо переносится с минимальными побочными эффектами. Недавно NAC был зарегистрирован в качестве пер- спективного препарата для лечения разных нервно-психических расстройств, включая аутизм (Berk и соавт., 2013).
  25. 25. Аутизм: Вызовы и решения 25 4.6.2.2. Мелатонин. У лиц с аутизмом, как правило, выявляется снижение секреции мелатонина (Tordjman и др., 2005;.. Melke и др., 2008). Недавно, Leu и др. (2010) обнаружили положитель- ную корреляцию между скоростью экскреции метаболитов ме- латонина и изменениями соотношений фаз сна NREM sleep stage 3 (N3 sleep) у детей с РАС. Эти наблюдения позволили предпо- лагать, что некоторые из проблем со сном при РАС связаны с нарушениями обмена мелатонина (Richdale., 1999). Несмотря на отсутствие формального консенсуса, недавно разные формы ме- латонина стали применять для лечения нарушений сна, в том числе лиц с расстройствами аутистического спектра (Уолдрон и др., 2005;. Garstang, Уоллис 2006; Hoffmann и др., 1999). 4.7. Глутамин в лечении аутизма: Основываясь на гипотезе, что острые инфекции стимулируют аутичное поведение за счет выбросов глютамина из скелетных мышцах (Good., 2013), а также данных о стабильно низком со- держании глютамина в крови у пациентов-аутистов (Anthony et al., 2001; Abushmais et al., 2011), часто низком уровне глутамин в головном мозге (Horder и соавт., 2012), и сниженном соотноше- нии глутамин/глутамат при аутизме (Abushmais и соавт., 2011), введения глютамина были предложены для коррекции состоя- ния больных аутизмом. Институт изучения аутизма (ARI) предостерегает от использо- вания глютамина при повышенном уровне аммония крови. В тоже время имеются убедительные аргументы что введения глютамина при РАС является безопасным (McGinnis., 2001). Выводы: • Прогресс в изучении биомаркеров позволяет надеяться на разработку методов ранней диагностики аутизма. • Поскольку ранняя диагностика имеет решающее значе- ние для раннего и наиболее клинически эффективного вмешательства, необходимость в объективных диагно- стических критериях на основе биомаркеров, остро необ- ходимо.
  26. 26. 26 Autism: Challenges and Decisions • Отсутствие объективной информации о том, какие сред- ства и методы эффективны, а какие не эффективны при аутизме является одной из наиболее серьезных проблем в этой области. Кроме того, дополнительные проблемы возникают из за высокой цены лечения, доступности препаратов и отсутствия консенсуса родителей по поводу эффективности лечения. Дополнительные усилия по раз- решению этих проблем являются безусловно оправдан- ными. • Разработка объективных молекулярных биомаркеров аутизма может быть полезным и для лучшего понимания молекулярных основ РАС, а также для последующей раз- работки эффективных методов патогенетического лече- ния аутизма. RELEVANCE OF DIFFERENTIAL DIAGNOSIS BETWEEN CHILD AUTISM AND SYSTEMIC SPEECH DISORDERS OF CHILDREN WITH AUTISTIC BEHAVIOUR Benilova S.Yu. Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation, Moscow, Russia Introduction. In their of treating unspeaking children various specialists (psychiatrists, neurologists, logopedists, defectologists, psychologists and neuropsychologists) face one of the most difficult problems, i.e. differential diagnosis of serious speech disorders alongside with other disorders in the development of intellectual and mental spheres. Systemic speech disorders have common characteris- tic manifestations similar to manifestations of other child develop- mental disorders, as similar external manifestations may accompany totally different disorders. Based on many years of our practical work with unlanguaged children, we know that the formation of speech and other higher mental functions (HMF) may take not less than 4-6 months and quite often it even lasts longer. This necessitates the conduct of the diagnosis dynamic and correcting comprehensive support of children with serious mnestic, cognitive, communication and speech disorders. One of the most important tasks of the differ- ential diagnosis is not only to make a statement of the current status
  27. 27. Аутизм: Вызовы и решения 27 and monitoring to what particular level a child can be developed, but also how a child progresses from one level of the HMF creation to another. In this case the analysis of results may serve the basis for correct diagnosis and for forecasting the child’s further develop- ments. For the purpose of determining the dynamics of psychic, speech and cognitive activity for children with developmental disor- ders there was organized an Investigatory and Diagnosis Course (IDC) in the framework of which the differential tracking diagnosis was conducted. Under the supervision of professor V.M. Shklovsky the methodology has been tested in the children’s department of the Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation in the Depart- ment of Health Care of Moscow (CSPN) since 1991. The research output is open for public. All the results are statistically processed and verified. Aim: The aim of the Investigatory and Diagnosis Course (IDC) is to identify diagnostically significant indicators of the speech delay, to register the appearance of positive innovations in the psy- chospeech development and the reduction of psychopathological manifestations and autistic features. Tasks: final clinic diagnosis, activation of the expressive and receptive speech, including with the use of the methods of the global or syllable-based reading; focus on the child’s potential capabilities and peculiarities, on his/her preferences while perceiving infor- mation; identification of the specific level of already existing main types of intellectual activity; elimination of obstacles hampering fur- ther development; support for optimal development and maturing of the central nervous system, CNS; increasing the sensitivity to all forms of corrective impact; normalization of the emotional response and behavior; reduction of psychopathologic manifestations; fore- casting a child’s learning ability. Criteria for including children in the research: children lacking the verbal means of communication; children aged from 2 years and 6 months up to 6 years of age; absence of any endogenic disease; well-informed parent’s consent; absence of any comprehen- sive corrective and rehabilitation sessions during the two months preceding the visit to a specialist.
  28. 28. 28 Autism: Challenges and Decisions Materials and methods. During the period from 2001 to 2012 the specialists of the children’s department of the Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation under Moscow Health Care Department conducted a survey of 97 non-speaking children (73 boys, 24 girls, aged from 3 to 6 years old), which were accepted by the Center without any verbal means of communication and with expressed autistic manifestations. During the first reception all the children demonstrated: lack of speech, lack of a child’s inclusion in the communication process, distorted perception of information, no- ticeable psychomotor agitation, ‘playpen behavior’, availability of stereotyping and echolalia. The children were submitted to a com- prehensive check with the following specialists: psychiatrist, neurol- ogist, paediatrist, logopegist, neuropsychologist, psychologist; there were conducted neurophysiological tests – electroencephalogram (EEG), echoencephalography and rheoencephalography (REG). The diagnosis was conducted in the sections of Moscow clinical hospital 10. A whole team of specialists treated children, the team comprised: logopedist, psychologist, psychiatrist, neurologist, paediatrist, logor- hythmist, neuropsychologist, psychotherapist. The duration of the IDC was from 6 up to 12-18 months, and for some children it was as long as 24 months. Differential diagnosis was conducted in a dynam- ic mode against the background of complex medical, psychological and pedagogical correction coupled with dynamic observance by the above mentioned specialists. The contents of the complex remedial effect: 1 – individual and group logopedic classes conducted according to the procedure of T.S. Reznichenko (stimulating the origination of speech taking into account a cognitive style of information perception by a child), the classes were conducted in the presence of parents so that they could see samples of work with children, could learn to notice peculiarities of children’s cognitive activity and inform of this their logopedist – all of this making up a master-class; 2 – individual and group psy- chological classed aimed at the formation of speech and intellectual- cognitive activity, cognitive functions, communicative sphere, nor- malization of emotional disorders; course medication pathogenetic therapy (CMPT) based on the effect of a simultaneous treating inter-
  29. 29. Аутизм: Вызовы и решения 29 related sections of pathogenesis and aimed at the reduction of psy- chopathological manifestations, neurologic disorders and stimulation of cognitive functions (S.Yu. Benilova, 2004); 3 – all types of psy- chotherapy of humanistic nature and psychotherapeutic support for family and correction of relations between children and parents; 4 – logorhythmical classes; 5 – massage, remedial gymnastics. In order to create motivation for intellectual activity and acti- vate speech the following psychotherapeutic measures were taken: person centered, cognitive behaviour therapy; Gestalt therapy; play therapy; art therapy. Person centered (reconstructive) and cognitive behaviour psychotherapy was conducted by all the specialists partic- ipating in the remedial process. It was held in the framework of the family psychotherapy with the purpose of creating an adequate per- ception of a child’s problems and active partnership participation of the child’s parents and other lawful representatives in the overall re- medial process. Thus, the specialists had an idea of what was hap- pening with a child not only during remedial classes, but also in situ- ations which they could not reproduce during a medical examination. In the course of this work they used a system of interaction of parents and children according to the principle ‘special children – special communication’ (S.Yu. Benilova). This system does not interfere with the specific type of family upbringing – it only proposes to change the external form of communications. In cases when patho- logic types of parent’s reaction to child’s difficulties were identified, the psychotherepeutical treatment led to their mitigation or elimina- tion. Recovery of child’s personal integrity and his adaptation in the external environment were conducted with due account of the princi- ples of Gestalt therapy: correction of broken links in the system ‘or- ganism – environment’; elimination of the internal emotional tension for a child and his/her family; creation the ability to solve problems arising at a current moment of time, i.e. ‘here and now’. At play therapy classes the following tasks were achieved: creation of situa- tion conducive to speech origination; formation of elements of social behavior; instructing a child to contact with other children of his/her age within specially simulated and meaningful conditions. At the ini- tial stages the classes were conducted by the psychologist on an indi-
  30. 30. 30 Autism: Challenges and Decisions vidual basis, and then within a group once or twice a week. Other classes aimed at the realization of children’s artistic abilities were similarly important – art-therapy (drawing psychotherapy, psycho- drama) (group or individual classes) was conducted as part of the IDC once or twice a week. During the IDC the specialists registered meaningful indicators after each class. Children autism and systemic speech disorders accompanied with apparent sensory component have a wide range of clinical fea- tures: a wide range of autistic disorders – echolalia, stereotyping (“playpen behavior”, monotonous motor acts – sway, jumps, bangs, etc., continuous manipulations with objects, monotonous games; specific disorders in the process of speech formation – absence of verbal speech, total lack of understanding or insufficient understand- ing of other person’s addressed speech, lack of response or incon- sistent response to appeals and to own name, uttering of one and the same sounds, words or phrases, noticeable reaction to weak sounds and lack thereof in response to louder sounds, toneless vocalization, instances of one-time pronunciation of certain words without their further use; disorders in the sphere of communication – absence of a need to communicate with people, selective contacts, introvert reac- tion; emotional and behavioural disorders – emotional instability, irritability, unstable emotional responses ranging from affected to indifferent ones, psychomotor agitation, weak motives, inertia or, on the contrary, loose behavior, primitive inclinations; disorders related to the formation of the HMF and intellectual activity – reduction of the active attention and restricted attention, low volume of the short- term memory, increased inertia of mental processes, increased fa- tiguability and very often states of total exhaustion, especially after mental work; problems with social adaptation. Results. During the IDC there were registered changes of in- dicators meaningful for diagnosis: 1) emotional and behavioural re- actions – a child attracts others’ attention adequately; he can clearly express his intentions, wishes; stops doing something when request- ed; can adequately express joy, distress; expresses sympathy with other people; can get into contact with other children, family mem- bers, other grown-ups; reacts when addressed by name (turns his
  31. 31. Аутизм: Вызовы и решения 31 head in the direction of the person who calls his name, goes to him, etc.); starts to reply when called by name; can greet, say ‘good bye’; reacts to an outreached hand; 2) understanding – picks up things as instructed; gives objects as requested; can adequately perform in re- sponse to the following demands, requests, instructions: take, sit down, close your eyes, take away, put to its place; there are no dis- ruptions in the understanding of aural speech when the speed of speech becomes faster; understands commands during logorhythmic classes: table games; 3) can link names of objects with objects – abil- ity not only to identify the same pictures during the lotto game, but also well performed tasks to establish links; 4) participation in joint playing activity, including, learning rules of didactic games; 5) ap- pearance of communicative gestures – can show an indicative ges- ture; uses the ‘give me’ gesture; can adequately express refusal with the help of a gesture; uses farewell and greeting gestures; 6) expres- sive speech – meaningful repetition of what was heard; active repeti- tion after a grown-up person of words and phrases, sound imitations, and also imitations of syllables, words and phrases; calling his/her own name; learning names of some objects and actions; verbal com- munication on the basis of minimum quantity of language operations; 7) ability to engage in voluntary non-verbal activity; 8) appearance of the sense of humor: ability to be cunning; to smile or to laugh at what can cause laughter; 9) level of ability to accept aid – passive execution, with partial help; in accordance with detailed instruction; independent execution. The specialists kept track of the following newly acquired skills: the ability to understand the procedure of clas- ses; the ability to provide reaction as an action or response; ability to participate in games; ability to wait his/her turn in a joint game; dis- play of interest in classes; the level of assiduity, attention and ability to work; reduction of the level of perseverative reactions, ability to transfer skills. The diagnosis “children autism” was canceled in case there were apparent changes: when the following things appeared – look into the eyes of another person; meaningful actions; curiosity; elements of research in children behavior; gestures; babble with into- nation; communicative features of intonation; empathy; ability to conduct a dialogue notwithstanding a minimum of language means,
  32. 32. 32 Autism: Challenges and Decisions which predicts a formation of the child’s ability to socially interact; sense of humor; beginning of origination of an adequate emotional response; elements of motivation towards cognitive activity; every day skills; concentration of the joint attention – up to 15-20 minutes; children accept the situation of choice; stereotyping diminishes. For the most part echolalia disappears completely by the end of the 1st year of the complex corrective measures, however, these effects very often reappear again after postinfection or seasonal asthenic disease, overfatigue and emotional tensions. And echolalia disappears for ev- er in 3-4 years. During the IDC the participants registered speech origination, speech activation, normalization of emotional, behav- ioural and communicative activity. The timeframe for changing the diagnosis children autism into expressive and impressive alalia: in 4 months – 8%, in 6 months – for 49% children, in 12 months – for 19%, in 18 months – for 5%, and in 24 months – for 9%. For 15% of children the diagnosis of children autism was confirmed. The com- parative dynamics of general clinical manifestations for autism and speech disorders are shown in the table below. General clinical manifestations Speech disorders (%) Children autism (%) 2 mon. 4 mon. 6 mon. 12 mon. 24 mon. 2 mon. 4 mon. 6 mon. 12 mon. 24 mon. Appearance of speech forms 32,0 17 19,2 21,3 0 0 0 0 1* 1* Appearance of communica- tive reactions 25,8 55,3 6,4 2,1 0 0 0 1** 1*** 0 Reduction of psychomotor excitement 27,9 48,6 19,1 0 0 0 0 1 1 1 Reduction of “playpen” behaviour 17,5 57,9 21,3 0 0 0 0 1**** 1***** 0 Reduction of stereotyping 6,2 34 29,8 15,4 3,8 0 0 0 1 0 Reduction of echolalia 4,1 8,5 55,3 15,6 5,7 0 0 0 1 1 * – up to 10 words, ** – formal and short-term reaction, *** – reaction to an oral address, **** – manifestations become very seldom, ***** – the intensity decreased Conclusion. Comparison of the research data demonstrated a well-grounded statistical arguments in favor of the conduct of the
  33. 33. Аутизм: Вызовы и решения 33 proposed medical, psychological and corrective program for the dif- ferential diagnosis of the children autism and a specific disorder in the development of expressive and impressive speech (similar to the development aphasia). In future, as is seen from the follow-up data, 87 children for whom the diagnosis of children autism was not con- firmed were successfully integrated into micro- and macrosociety. АКТУАЛЬНОСТЬ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ МЕЖДУ ДЕТСКИМ АУТИЗМОМ И СИСТЕМНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ РЕЧИ У ДЕТЕЙ С АУТИСТИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ Бенилова С.Ю. Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва, Россия Введение. В практике работы с неговорящими детьми раз- личные специалисты (психиатры, неврологи, логопеды, дефекто- логи, психологи и нейропсихологи) сталкиваются с одной из са- мых сложных проблем — дифференциальной диагностикой тяже- лых речевых нарушений с другими нарушениями развития интел- лектуальной и психической сферы. Системные нарушения речи характеризуются общностью типичных проявлений с другими расстройствами развития у детей, т. к. при внешне сходных про- явлениях могут быть принципиально разные расстройства. Как показал наш многолетний опыт с неговорящими детьми, форми- рование речевой деятельности и других ВПФ может продолжается не менее, чем в течение 4-6 месяцев, нередко занимая и более продолжительное время. В связи с этим встает вопрос о необхо- димости проведения диагностического динамического коррекци- онного комплексного сопровождения детей с тяжелыми мнести- ческими, когнитивными, коммуникативными и речевыми рас- стройствами. Одной из важных задач дифференциальной диагно- стики является не только констатация состояния и прослеживание, до какого уровня развития может быть доведен ребенок, а как он переходит с одного уровня формирования ВПФ на другой. В этом случае анализ результатов может стать основанием для правиль- ной диагностики и прогноза дальнейшего развития ребенка. Для определения динамики психической, речевой и когнитивной дея-
  34. 34. 34 Autism: Challenges and Decisions тельности у детей с нарушением развития был организован ориен- тировочно-диагностический курс (ОДК), в рамках которой прово- дилась дифференциальная следящая диагностика. Под руковод- ством профессора В. М. Шкловского методика апробирована в детском отделении Центра патологии речи и нейрореабилитации Департамента здравоохранения Москвы (ЦПРИН) с 1991 г. Ис- следование – открытое. Все результаты статистически обработаны и верифицированы. Цель исследования: Цель ОДК: выявление диагностически значимых показателей задержки формирования речи, фиксирова- ние появления положительных новообразований психоречевого развития и редукции психопатологических проявлений и аутисти- ческих черт. Задачи: окончательная постановка клинического диагноза; активизация экспрессивной и рецептивной речи, в том числе с ис- пользованием методов глобального или послогового чтения; ори- ентация на возможности и особенности ребенка, на его предпо- чтения при восприятии информации; выявление уровня сформи- рованности ведущих видов интеллектуальной деятельности; устранение препятствий, мешающих развитию, содействие опти- мальному развитию и созреванию ЦНС, повышение чувствитель- ности ко всем формам коррекционного воздействия; нормализа- ция эмоционального реагирования и поведения, редукция психо- патологических проявлений; прогнозирование обучаемости ребенка. Критерии включения детей в исследование: дети с от- сутствием вербальных средств общения; возраст детей от 2-х лет 6 месяцев до 6 лет; отсутствие эндогенного заболевания; инфор- мированное согласие родителей; отсутствие комплексных коррек- ционных реабилитационных мероприятий последние два месяца до обращения. Материал и методы. В течение 2001–2012 гг. в детском отделении ЦПРиН г. Москвы проводилось наблюдение за 97 не- говорящими детьми (73 – мальчика, 24 – девочки, возраст – от 3 до 6 лет), поступивших в Центр без вербальных средств общения и выраженными проявлениями аутистического спектра. У всех
  35. 35. Аутизм: Вызовы и решения 35 детей на первичном приеме было выявлено: отсутствие речи, от- сутствие включения ребенка в процесс общения с окружающим, искаженное восприятие информации, выраженное психомоторное возбуждение, «манежное поведение», наличие стереотипий и эхо- лалий. Дети прошли полное обследование у психиатра, невролога, педиатра, логопеда, нейропсихолога, психолога, проводились нейрофизиологические исследования – ЭЭГ, ЭХО-ЭГ, РЭГ. Диа- гностика проводилась в рубриках МКБ-10. С детьми одновремен- но работала бригада специалистов: логопед, психолог, психиатр, невролог, педиатр, логоритмист, нейропсихолог, психотерапевт. Длительность проведения ОДК составляла от 6-ти до 12—18 ме- сяцев, у отдельных детей — до 24. Дифференциальная диагности- ка осуществлялась в динамике на фоне комплексной медико- психолого-педагогической коррекции с регулярным динамиче- ским наблюдением у перечисленных специалистов. Содержание комплексного коррекционного воздействия: 1 – индивидуальные и групповые логопедические занятия по ме- тодике Т. С. Резниченко (стимулирование появления речи с уче- том когнитивного стиля восприятия информации ребенком), кото- рые проводились в присутствии родителей, чтобы они видели об- разцы занятий с ребенком, чтобы научиться обращать внимание на особенности познавательной деятельности ребенка и давать соответствующую информацию об этом логопеду - своеобразный мастер-класс; 2 – индивидуальные и групповые психологические занятия, направленные на формирование речевой и интеллекту- ально-познавательной деятельности, когнитивных функций, ком- муникативной сферы, нормализации эмоциональных нарушений; курсовая медикаментозная патогенетическая терапия — КПМТ, основанная на одновременном воздействии на взаимосвязанные звенья патогенеза и направленная на купирование психопатологи- ческих проявлений, неврологических нарушений и стимулирова- ние когнитивных функций (С.Ю. Бенилова, 2004); 3 – все виды психотерапии гуманистической ориентации и психотерапевтиче- ская поддержка семьи, коррекция детско-родительских отноше- ний; 4 – логоритмические занятия; 5 – массаж, ЛФК.
  36. 36. 36 Autism: Challenges and Decisions Для формирования мотивации интеллектуальной деятель- ности и активизации речевой деятельности проводились психоте- рапевтические мероприятия: личностно-ориентированная и ко- гнитивно-поведенческая психотерапия; гештальт-терапия; игро- вой терапия; арт-терапии. Личностно-ориентированная (рекон- структивная) и когнитивно-поведенческая психотерапия терапия осуществлялись всеми специалистами, участвующими в коррек- ционном процессе. Она проводилась в рамках семейной психоте- рапии, целью было формирование адекватного взгляда на пробле- мы ребенка и активного партнерского участия родителей или дру- гих законных представителей ребенка во всем коррекционном процессе. Таким образом, специалисты получали представление о том, что происходит с ребенком не только у них на коррекцион- ных занятиях, но и в тех условиях, которые невозможно создать на приеме. Для проведения этой работы использовалась система взаимодействия родителей и детей по принципу «Особые дети — особое общение» (С. Ю. Бенилова). Эта система не затрагивает семейную направленность воспитания, а только предлагает изме- нить внешнюю форму общения. При выявлении патологических типов родительских реакций на трудности ребенка психотерапев- тическое воздействие приводило к их смягчению или устранению. Восстановление целостности личности ребенка и его адаптацию к окружающей среде проводились с учетом принципов гештальт- терапии: коррекция нарушений контактов в системе «организм — среда»; освобождение ребенка и семьи от внутреннего эмоцио- нального напряжения; формирование умения решать проблемы, возникающие в настоящий момент, т. е. «здесь и теперь». На заня- тиях по игровой терапии решались следующие задачи: создание ситуаций, стимулирующие появление речи; формирование эле- ментов социального поведения; обучение ребенка контактировать со сверстниках в смоделированных, значимых для него ситуациях. Занятия проводились психологом на первых этапах индивидуаль- но, а потом в условиях группы 1 – 2 раза в неделю. Не меньшее значение имели занятия, направленные на реализацию творческих возможностей детей — арт-терапия (рисуночная психотерапия, психодрама). (групповые или индивидуальные) проводились в
  37. 37. Аутизм: Вызовы и решения 37 рамках ОДК 1—2 раза в неделю. На ОДК диагностически значи- мые показатели специалисты фиксировали после каждого занятия. Детский аутизм и системные нарушения речи с выражен- ным сенсорным компонентом имеют широкий диапазон клиниче- ских проявлений: широкий спектр расстройств аутистического круга – эхолалии, наличие стереотипий («манежное поведение», однообразные моторные действия – раскачивание, прыжки, по- стукивания и т. д., бесконечные манипуляции каким-либо предме- том, однообразные монотонные игры; специфические нарушения формирования речи – отсутствие вербальной речи, полное или не- достаточное понимание обращенной речи, отсутствие или непо- стоянство отклика на обращение и на собственное имя, произне- сение одних и тех же звуков, слов или фраз, заметная реакция на слабые звуки и ее отсутствие в ответ на звуки более громкие, не- интонированные вокализации, факты однократного произнесения некоторых слов без дальнейшего их употребления; нарушения коммуникативной сферы – отсутствие потребности в общении, избирательные контакты, интровертные реакции; нарушения эмо- ционально-поведенческой сферы – эмоциональная неустойчи- вость, раздражительность, неустойчивость эмоциональных реак- ций от аффективных до безучастных, психомоторное возбужде- ние, слабость побуждений, вялость или, наоборот, расторможен- ность поведения, наличие примитивных влечений; нарушение формирования (ВПФ) и интеллектуальной деятельности – сни- жение уровня активного внимания и его ограниченность, низкий уровень объема краткосрочной памяти, повышенная инертность психических процессов, повышенная утомляемость и истощае- мость, особенно при психических нагрузках; проблемы социаль- ной адаптации. Результаты. В период проведения ОДК были зафиксиро- ваны изменения диагностически значимых показателей: 1) эмоци- онально-поведенческие реакции – привлекает к себе внимание в адекватной форме; выражает понятным образом свои намерения, желания; прекращает действия по инструкции; адекватно выража- ет радость, огорчение; проявляет симпатию к посторонним; спо- собен контактировать со сверстниками, членами семьи, другими

×