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similar a la miastenia en conejos inmunizados contra AChR al inyectarlos con AChRaislado de T californica.El mecanismo exa...
La miastenia grave se presenta a cualquier edad. Picos de incidencia en las mujeres de latercera década de la vida, mientr...
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Cloroquina  Prednisona  Timolol (es decir, un tópico beta-bloqueante utilizado para el glaucoma)  Anticolinérgicos (por ej...
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simpático, y entéricas son todos los afectados.Clínicamente, este fenómeno se observapor la aparición de reflejos de los t...
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estas técnicas fueron utilizadas originalmente para fines de investigación, muchos están  ahora disponibles clínicamente. ...
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Enfermedades de neuro

  1. 1. FondoLa miastenia gravis (MG) es un trastorno adquirido autoinmune que se caracterizaclínicamente por la debilidad de los músculos esqueléticos y fatiga durante elejercicio. Thomas Willis informó la primera descripción clínica en 1672.FisiopatologíaLos anticuerpos en la miastenia gravis se dirigen hacia el receptor de acetilcolina (AChR)en la unión neuromuscular (UNM) de los músculos esqueléticos.En 1960, Strauss demostró la presencia de anticuerpos contra las estrías musculares enel suero de los pacientes con miastenia gravis, lo que implica la autoinmunidad comoproceso fisiopatológico. [1] Patrick y Lindstrom establecido el origen autoinmune de laenfermedad cuando los conejos se inmunizaron con el Torpedo californica AChR seconvirtió en miasténico. [2]Para entender la miastenia gravis, la familiaridad con la anatomía y el funcionamientonormal de la UNM es necesario. Las terminales nerviosas del nervio motor se agranda ensu extremo, que se llama el terminale bouton (bulbo terminal). Se encuentra dentro de unsurco o hendidura a lo largo de la fibra muscular. La membrana presináptica (lamembrana del nervio), la membrana post-sináptica (la membrana muscular), y lahendidura sináptica (espacio entre las dos membranas) en conjunto constituyen la UNM.La terminal presináptica contiene vesículas llenas de acetilcolina (ACh). A la llegada de unpotencial de acción del nervio, el contenido de estas vesículas se liberan en la hendidurasináptica de una manera dependiente de calcio. La ACh liberada moléculas difunden através de la sinapsis y se unen a la AChR en la membrana postsináptica.AChR es un canal de sodio activados por ligando que se abre brevemente tras la unión deACh. Esto permite la entrada de iones de sodio hacia el interior de la célula muscular, loque se traduce en la despolarización parcial de la membrana postsináptica y lageneración de un potencial postsináptico excitador (PPSE). Si el número de canales desodio se abren se alcanza el umbral, un potencial muscular propaga por sí mismo laacción se genera en la membrana postsináptica.Moléculas de ACh son hidrolizados por la enzima acetilcolinesterasa (ACE), que esabundante en la unión neuromuscular. La superficie de la membrana postsináptica seincrementa en un repliegue de la membrana adyacente a la terminal nerviosa, como semuestra a continuación. Esto permite a la UNM para aprovechar al máximo la AChliberada. AChR están presentes en pequeñas cantidades en la mayor parte de lasuperficie de la membrana muscular, pero se concentran en gran medida en la punta de laNMJs.
  2. 2. Unión neuromuscular normal, mostrando una terminal presináptica,con un nervio motor que termina en una ampliación (bouton terminale): la membrana post-sinápticahendidura sináptica y con pliegues múltiples e integrados con varios receptores de acetilcolina.Adultos AChR consta de 5 subunidades (2 alfa, y una de cada beta, gamma y delta), cadauna de ellas es una molécula de proteína que atraviesa la membrana. Homología de lassubunidades de AChR existe entre las diferentes especies, lo que sugiere que estosgenes que codifican han evolucionado de un gen ancestral común. Las subunidadesestán dispuestas en forma circular, formando una abertura central, que funciona como uncanal de iones, como se muestra a continuación. Cuando una molécula de ACh se une ala CADH, el AChR sufre un cambio conformacional en 3 dimensiones que se abre el canaly los resultados en la conductancia de sodio aumentaron. Receptor de la acetilcolina. Nota 5 subunidades, cada una con cuatrodominios que abarcan la membrana formando una roseta con una abertura central. La apertura centralactúa como un canal iónico.Mecanismos inmunogénica juegan un papel importante en la fisiopatología de la miasteniagravis. El apoyo a las observaciones clínicas incluyen la presencia de trastornosautoinmunes asociados en pacientes con miastenia grave (por ejemplo, la tiroiditisautoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide). Por otra parte, los bebésnacidos de madres miasténico puede desarrollar una miastenia transitoria-como elsíndrome. Los pacientes con miastenia grave tienen una respuesta terapéutica adiferentes terapias inmunomoduladoras como la plasmaféresis, corticosteroides, lainmunoglobulina intravenosa (IgIV), otros inmunosupresores y la timectomía.Anti-AChR anticuerpos se encuentran en aproximadamente el 80-90% de los pacientescon miastenia gravis. Las observaciones experimentales en apoyo de una etiologíaautoinmune de la miastenia gravis son los siguientes: La inducción de un síndrome similara la miastenia en ratones mediante la inyección de grandes cantidades deinmunoglobulina G (IgG) a partir de la miastenia gravis pacientes (es decir, losexperimentos de transferencia pasiva), la demostración de IgG y complemento en lamembrana postsináptica en pacientes con miastenia gravis, y la inducción de un síndrome
  3. 3. similar a la miastenia en conejos inmunizados contra AChR al inyectarlos con AChRaislado de T californica.El mecanismo exacto de la pérdida de tolerancia inmunológica a la CADH, un antígenopropio, no se entiende. La miastenia gravis puede ser considerada como una de lascélulas B mediada por la enfermedad, como los anticuerpos (un producto de las células B)contra AChR son responsables de la enfermedad. Sin embargo, la importancia de lascélulas T en la patogénesis de la miastenia gravis es cada vez más evidente. El timo es elórgano central de las células T mediada por la inmunidad, y las anormalidades del timo,como timo hiperplasia o timoma son bien conocidos en los pacientes miasténicos.La respuesta de anticuerpos en la miastenia gravis es policlonal. En un pacienteindividual, los anticuerpos están compuestos por las diferentes subclases de IgG. En lamayoría de los casos, un anticuerpo está dirigido contra la principal región inmunogénica(MIR) en la subunidad alfa. La subunidad alfa es también el sitio de unión de ACh, aunqueel sitio de unión de ACh, no es el mismo que el MIR. Unión de los anticuerpos AChRresultados AChR en el deterioro de la transmisión neuromuscular de varias maneras,incluyendo las siguientes: cross-linking 2 AChR adyacentes por anticuerpos anti-AChR, lainternalización y la aceleración de la degradación de las moléculas de AChR, causando ladestrucción mediada por el complemento de los pliegues de la unión de la postsinápticosmembrana; bloqueando la unión de ACh a AChR, y disminuir el número de AChR en laUNM al dañar los pliegues de la unión en la membrana postsináptica, con consiguientedisminución de la superficie disponible para la inserción de AChR de nueva síntesis.Los pacientes sin anticuerpos anti-AChR son reconocidos como miastenia graveseronegativa (SNMG). Muchos de estos pacientes con SNMG tienen anticuerpos contra elmúsculo quinasa específica (MuSK). MuSK juega un papel fundamental en ladiferenciación postsináptica y la agrupación de los receptores de acetilcolina. Lospacientes con anticuerpos anti-MuSK son mayoritariamente mujeres, y los músculosrespiratorios y bulbar están involucrados con frecuencia. Otro grupo ha informado de lospacientes que tienen el cuello prominente, el hombro y debilidad respiratoria. [3, 4]EpidemiologíaFrecuenciaEstados UnidosLa miastenia grave es poco frecuente. Incidencia anual estimada es de 2 por millón.La mortalidad / morbilidadLos recientes avances en el tratamiento y cuidado de los pacientes críticamente enfermosse han traducido en disminución marcada de la tasa de mortalidad. La tasa es ahora de 3-4%, con los principales factores de riesgo que la edad mayor de 40 años, la breve historiade la enfermedad grave y timoma. Anteriormente, la tasa de mortalidad era tan alta como30-40%.SexoLa relación mujer-hombre que se dice que clásicamente 06:04, pero a medida que lapoblación ha envejecido, la incidencia es ahora igual en hombres y mujeres.Edad
  4. 4. La miastenia grave se presenta a cualquier edad. Picos de incidencia en las mujeres de latercera década de la vida, mientras que los picos de incidencia en hombres en la sexta oséptima década. La edad media de aparición es 28 años en mujeres y 42 años en loshombres.Miastenia grave neonatal transitoria se presenta en bebés de madres miasténico queadquieren los anticuerpos anti-AChR a través de la transferencia placentaria deIgG. Algunos de estos niños pueden sufrir de miastenia neonatal transitoria debido a losefectos de estos anticuerpos.La mayoría de los niños nacidos de madres miasténico poseen anticuerpos anti-AChR alnacer, pero sólo el 10-20% de desarrollar miastenia grave neonatal. Esto puede serdebido a los efectos de protección de alfa-fetoproteína, que inhibe la unión de losanticuerpos anti-AChR a AChR. Los niveles altos de anticuerpos en suero materno AChRpuede aumentar la posibilidad de miastenia grave neonatal, por lo tanto, la reducción deltítulo de suero materno durante el período prenatal por plasmaféresis puede ser útil.istoriaLa miastenia grave se caracteriza por debilidad fluctuante mayor por el esfuerzo. Ladebilidad aumenta durante el día y mejora con el descanso.Presentación y progresiónvarían.Los músculos extraoculares (MOE) de la debilidad o la ptosis está presente inicialmenteen un 50% de los pacientes y se produce durante el curso de la enfermedad en el90%. Debilidad muscular bulbar también es común, junto con la debilidad de la extensiónde la cabeza y la flexión. La debilidad puede implicar la musculatura del miembro condebilidad proximal myopathiclike mayor debilidad muscular distal. Debilidad muscularaislada del miembro como el síntoma de presentación es rara y ocurre en menos del 10%de los pacientes.Pacientes progresan de leve a una enfermedad más grave en semanas o meses. Ladebilidad tiende a extenderse desde el ocular de cara a la musculatura bulbar y luego alos músculos del tronco y las extremidades. [5]Por otro lado, los síntomas pueden limitarsea la MOE y los músculos de los párpados durante años. En raras ocasiones, los pacientescon debilidad severa y generalizada, no puede haber debilidad muscular asociadaocular.La enfermedad sigue siendo ocular en el 16% de los pacientes. Alrededor del 87%de los pacientes generalizar el plazo de 13 meses después del inicio.En los pacientes conenfermedad generalizada, el intervalo desde el inicio a la debilidad máxima es de menosde 36 meses en el 83% de los pacientes.Las enfermedades intercurrentes o los medicamentos pueden agravar la debilidad,rápidamente precipitando una crisis miasténica y compromiso respiratorio rápido.Remisiones espontáneas son raras. Remisiones a largo y completo son aún menoscomunes. La mayoría de las remisiones con el tratamiento se producen durante losprimeros 3 años de la enfermedad.El Consejo Científico Médico (MSAB) de la Fundación Miastenia Gravis de América(FMGA) formaron un Grupo de Trabajo en mayo de 1997 a abordar la necesidad declasificaciones universalmente aceptados, los sistemas de clasificación y métodos deanálisis de pacientes sometidos a tratamiento y para su uso en terapéutica ensayos deinvestigación. Por lo tanto, Clasificación FMGA clínica fue creada. [6]
  5. 5. Clase I Cualquier debilidad de los músculos oculares Puede haber debilidad de cierre de los ojos Toda la fuerza muscular otro es normalClase II Debilidad leve que afecta a otros músculos oculares También puede presentar debilidad muscular ocular de cualquier gravedadClase IIa Que afectan principalmente a las extremidades, músculos axiales o ambos También pueden tener menor afectación de los músculos orofaríngeosClase IIb Que afectan principalmente a los músculos de la orofaringe, las vías respiratorias, o ambos También pueden tener participación menor o igual de las extremidades, músculos axiales o ambosClase III Debilidad moderada que afectan a otros que los músculos oculares También puede presentar debilidad muscular ocular de cualquier gravedadClase IIIa Que afectan principalmente a las extremidades, músculos axiales o ambos También pueden tener menor afectación de los músculos orofaríngeosClase IIIb Que afectan principalmente a los músculos de la orofaringe, las vías respiratorias, o ambos También pueden tener participación menor o igual de las extremidades, músculos axiales o ambosClase IV Debilidad severa que afectan a otros que los músculos oculares También puede presentar debilidad muscular ocular de cualquier gravedadClase IV Que afectan principalmente a las extremidades y / o los músculos axiales También pueden tener menor afectación de los músculos orofaríngeosClase IVb Que afectan principalmente a los músculos de la orofaringe, las vías respiratorias, o ambos También pueden tener participación menor o igual de las extremidades, músculos axiales o ambosClase V Definida por la intubación, con o sin ventilación mecánica, excepto cuando se usa durante el tratamiento postoperatorio de rutina. El uso de una sonda de alimentación sin intubación coloca al paciente en la clase IVb.Físico
  6. 6. Variabilidad en la debilidad pueden ser importantes y los resultados claramentedemostrables pueden estar ausentes durante el examen. Esto puede resultar endiagnósticos erróneos (por ejemplo, trastorno funcional).El médico debe determinar la fuerza con cuidado en varios músculos y grupos muscularespara documentar la gravedad y la extensión de la enfermedad y monitorear el beneficiodel tratamiento.Otro aspecto importante del examen físico es el reconocimiento de un paciente en el quela insuficiencia respiratoria inminente es inminente.Dificultad para respirar requiere unaevaluación urgente / emergente y el tratamiento.La debilidad puede estar presente en una variedad de diferentes músculos y suele serproximal y simétrica.El examen sensorial y reflejos tendinosos profundos son normales.Debilidad de los músculos faciales casi siempre está presente. Debilidad bilateral de losmúsculos faciales produce una cara como una máscara con ptosis y una sonrisahorizontal. Las cejas están surcadas para compensar la ptosis y la esclerótica por debajode la limbi puede estar expuesto secundaria a la debilidad de los párpadosinferiores. Proptosis leve debido a la debilidad del MOE también pueden estar presentes.Debilidad de los músculos del paladar puede resultar en un acento nasal de la voz y laregurgitación nasal de líquidos y alimentos en particular. De mascar puede serdifícil. Debilidad mandíbula severa puede causar que la mandíbula se cuelgan abierto (elpaciente puede sentarse con una mano en la barbilla de apoyo). Su ingestión puede serdifícil y la aspiración puede ocurrir con los fluidos, dando lugar a tos o ahogo albeber. Debilidad de los músculos del cuello es común y flexores del cuello por lo generalse ven afectados más severamente que los extensores del cuello.Ciertos músculos del miembro están involucrados con más frecuencia que otros (porejemplo, los músculos, extremidades superiores son más propensos a estar involucradoslos músculos de las extremidades inferiores).En las extremidades superiores, deltoides yextensores de la muñeca y los dedos son los más afectados. Los tríceps son máspropensas a ser afectadas que los bíceps. En las extremidades inferiores, músculoscomúnmente involucrados son los flexores de la cadera, cuádriceps, isquiotibiales y, conla participación de los flexores dorsales del pie o los flexores plantares menos comunes.Debilidad de los músculos respiratorios puede producir insuficiencia respiratoriaaguda. Esta es una emergencia verdadera neuromuscular y la intubación inmediata puedeser necesaria. Debilidad de los músculos intercostales y el diafragma puede resultar en laretención de dióxido de carbono debido a la hipoventilación. Insuficiencia respiratoriageneralmente ocurre alrededor del momento de la cirugía, por ejemplo, después de latimectomía o durante las etapas posteriores de la enfermedad. Sin embargo, puede seruna forma de presentación en aproximadamente 14-18% de los pacientes con miasteniagravis. [7]Debilidad de los músculos faríngeos puede colapsar la vía aérea superior. Un monitoreocuidadoso del estado de las vías respiratorias es necesario en la fase aguda de lamiastenia gravis. Fuerza negativa inspiratoria (NIF), capacidad vital (CV), y el volumencorriente debe ser monitoreada cuidadosamente. Basándose en la oximetría de pulsopara controlar el estado de las vías respiratorias puede ser peligroso. Durante la fase
  7. 7. inicial de hipoventilación neuromuscular, el dióxido de carbono se mantiene, perooxigenación de la sangre arterial se mantiene. Esto puede calmar al médico en una falsasensación de seguridad en relación con el estado respiratorio del paciente.Por lo general, debilidad MOE es asimétrica. La debilidad general, afecta a más de unaMOE y no se limita a los músculos inervados por un nervio craneal única. Esta es unapista importante para el diagnóstico. La debilidad de los músculos rectos lateral y medialpuede producir una oftalmoplejía pseudointernuclear, descrita como la aducción limitadade un ojo, con nistagmo del ojo abductor en la mirada lateral intentado. El nistagmo sevuelve más gruesa en la mirada sostenida lateral como el recto medio de las fatigas ojoabductor.Párpado resultados debilidad en ptosis. Los pacientes pueden surcos de su frente, con elmúsculo frontal para compensar esta debilidad. Una mirada hacia arriba sostenidaexacerba la ptosis al cerrar los ojos por un corto período de tiempo que mejora.La evidencia de otras enfermedades autoinmunes coexistentesLa miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, y otras enfermedades autoinmunesson más frecuentes en pacientes con miastenia gravis que en la población general.Algunas enfermedades autoinmunes que se producen con mayor frecuencia en pacientescon miastenia gravis son el hipertiroidismo, artritis reumatoide, esclerodermia y lupus.A la piel y de un examen conjunto puede ayudar a diagnosticar alguna de estasenfermedades coexistentes.Taquicardia o punto de exoftalmos con el hipertiroidismo es posible, que puede estarpresente en hasta un 10-15% de los pacientes con miastenia gravis. Esto es importanteporque en pacientes con hipertiroidismo, la debilidad no puede mejorar con el tratamientode la miastenia gravis solo.CausasLa miastenia gravis es idiopática en la mayoría de los pacientes.Penicilamina se sabe para inducir diversos trastornos autoinmunes, como miasteniagravis.Anticuerpos AChR están presentes en aproximadamente el 90% de pacientes quedesarrollan miastenia secundaria a la exposición penicilamina gravis.Incluso en pacientes que no desarrollan miastenia clínicos, los anticuerpos se puedendemostrar en algunos casos.Varios fármacos pueden agravar los síntomas de la miastenia gravis. Antibióticos (por ejemplo, aminoglucósidos, ciprofloxacino, eritromicina, ampicilina) Beta-adrenérgicos agentes bloqueadores (por ejemplo, propranolol, oxprenolol) Litio Magnesio Procainamida Verapamilo Quinidina
  8. 8. Cloroquina Prednisona Timolol (es decir, un tópico beta-bloqueante utilizado para el glaucoma) Anticolinérgicos (por ejemplo, trihexifenidilo)Los agentes bloqueadores neuromusculares, incluyendo vecuronio y el curare, se debeutilizar con precaución en miasténicos para evitar el bloqueo neuromuscular prolongado.Diferenciales Esclerosis Lateral Amiotrófica Trombosis de la arteria basilar Los gliomas del tronco cerebral Síndromes del seno cavernoso Dermatomiositis / Polimiositis Miasténico de Lambert-Eaton Síndrome de Esclerosis Múltiple Sarcoidosis y la neuropatía Enfermedad de la tiroides Síndrome de Tolosa-Huntaboratorio de EstudiosAnti-receptor de acetilcolina anticuerposEsta prueba es fiable para el diagnóstico de miastenia grave autoinmune. El resultado dela prueba de los anticuerpos anti-AChR (Ab) es positiva en el 74% de los pacientes. Los resultados son positivos en alrededor del 80% de los pacientes con miastenia generalizada y en el 50% de los pacientes con miastenia ocular pura. Por lo tanto, el resultado anti-AChR Ab prueba es con frecuencia negativa en pacientes con miastenia gravis ocular solamente.Falsos positivos anti-AChR resultados de la prueba Ab se han reportado en los casos detimoma sin miastenia gravis y en pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton ,el cáncer de pulmón de células pequeñas, la artritis reumatoide tratados con penicilamina,y más en el 1-3% de la población de 70 años.Tindall informó AChR resultados Ab y su media títulos de Ab en un grupo de pacientescon miastenia gravis, como se muestra en la Tabla 1. [8]Tabla 1: prevalencia y títulos de Ab AChR en pacientes con miastenia gravis(Tabla Abriren una nueva ventana)Osserman clase La media de títulos de anticuerpos (x 10-9 M) Porcentaje positivoR 0.79 24
  9. 9. Yo 2.17 55IIA 49.8 80IIB 57.9 100III 78.5 100IV 205,3 89Clasificación: R = remisión, I = ocular solamente, IIA = leve generalizado, IIB = moderadageneralizada, III = aguda grave, IV = crónica severa.Una tendencia de estos datos sugiere que el título de Ab es mayor en la enfermedad másgrave, a pesar de título no es predictivo de gravedad en un paciente individual. Cambio enel AChR Ab título se correlaciona con la mejoría a largo plazo inducida por la prednisona oazatioprina. Los mismos cambios no se observan constantemente en los pacientes que sesometen a la timectomía. Sin embargo, este no es el título de anticuerpos consistente y deserie en sí misma no es confiable, y por lo tanto los títulos de Ab serie por sí solas no sonútiles clínicamente para juzgar la respuesta del paciente.Antistriated muscular (anti-SM) AbEsta es otra prueba importante en los pacientes con miastenia gravis. Está presente en aproximadamente el 84% de los pacientes con timoma que son menores de 40 años y con menos frecuencia en los pacientes sin timoma. Por lo que su presencia debe motivar la búsqueda de timoma en pacientes menores de 40 años. En las personas mayores de 40 años, anti-SM Ab puede estar presente sin timoma.Pruebas de función tiroideaLa función tiroidea debe ser probado para detectar una enfermedad tiroidea coexistente.Anticuerpo anti-MuSKAlrededor de la mitad de los pacientes que son AChR-ab negativo (miastenia graveseronegativa) puede ser positivo para los músculos específicos de los receptores detirosina quinasa (MuSK) anticuerpos. Que pueden representar un grupo distinto de lamiastenia grave autoinmune, ya que muestran algunas características como un grupo queson diferentes de AChR pacientes positivos. [9] Estas personas tienden a tener debilidadbulbar más pronunciado y puede tener atrofia lengua y faciales. Ellos pueden tener elcuello, hombro y problemas respiratorios sin debilidad ocular. También son menospropensos a responder a los inhibidores de la acetilcolinesterasa, y sus síntomas puedenempeorar con estos medicamentos. [10, 11]Anticuerpos AntistriationalEl suero de algunos pacientes con miastenia gravis posee anticuerpos que se unen enforma de cruz-striational a las secciones de tejido óseo y muscular del corazón. Estosanticuerpos reaccionan con epítopos de la proteína muscular titina y los receptores de
  10. 10. rianodina (RyR). Casi todos los pacientes con timoma y miastenia gravis y la mitad de lospacientes de inicio tardío miastenia gravis (inicio ≥ 50 años) presentan un perfil deanticuerpos con una respuesta de anticuerpos striational amplio. Striational anticuerposrara vez se encuentran en la CADH pacientes AB negativo.Estos anticuerpos pueden serutilizados como determinantes pronósticos en la miastenia gravis,. Como en todos lossubgrupos de la miastenia gravis, el aumento de los títulos de estos anticuerpos seasocian con enfermedad más grave [12]Como a menudo se relacionan con el timoma en pacientes jóvenes con miastenia gravis,la presencia de titina / RyR anticuerpos deberían llamar la atención la fuerte sospecha detimoma en un paciente joven con miastenia gravis.Atención médicaA pesar de que no hay pruebas de tratamiento rigurosamente probados han sidoreportados y no hay acuerdo con las estrategias de tratamiento, la miastenia gravis es unade las enfermedades neurológicas más tratable. Hay varios factores (por ejemplo, lagravedad, la distribución, la rapidez de la progresión de la enfermedad) deben serconsiderados antes de iniciar o cambiar la terapia. Inmunomodulación se puede lograr porvarios medicamentos, como los corticosteroides de uso común. Otros medicamentos quese utilizan para tratar los casos más difíciles incluyen la azatioprina, micofenolato mofetil,ciclosporina, ciclofosfamida y rituximab.Sin embargo, la efectividad de muchos de estosmedicamentos están lejos de ser probada, y debe tenerse especial precaución contra eluso de ellos a la ligera. [13, 14, 15]Los inhibidores ACE y tratamientos inmunomoduladores son los pilares deltratamiento. En la forma leve de la enfermedad, los inhibidores ACE se utilizaninicialmente. La mayoría de los pacientes con miastenia gravis generalizada requiereterapia inmunomoduladora adicional.La plasmaféresis y la timectomía son importantes modalidades para el tratamiento de lamiastenia gravis. No son tradicionales terapias inmunomoduladoras médica, pero lafunción mediante la modificación del sistema inmunológico.La plasmaféresis o intercambio de plasmaEl intercambio de plasma (PE) es un tratamiento efectivo para la miastenia grave,especialmente en la preparación para la cirugía o de corto plazo de gestión de unaexacerbación. Mejora de la fuerza puede ayudar a lograr la recuperación postoperatoriarápida y para acortar el período de ventilación asistida.Debilidad mejora en cuestión de días, pero la mejoría sólo dura 6-8 semanas.PE por lo general se utiliza como complemento de otros tratamientos inmunomoduladoresy como una herramienta para la gestión de crisis.A largo plazo PE regulares sobre una base semanal o mensual, se puede utilizar si otrostratamientos no pueden controlar la enfermedad.Las complicaciones de la PE se limitan principalmente a las complicaciones del accesovascular (por ejemplo, la colocación de vías centrales), sino también con menosfrecuencia incluyen la hipotensión y trastornos de la coagulación.
  11. 11. PE se cree que actúa mediante la eliminación de circulación de los factores humorales (esdecir, Ab AChR y complejos inmunes).Una alternativa más rentable y clínicamente superior a la PE puede ser lainmunoglobulina intravenosa (IVIG), lo que parece ser una mejor opción de tratamientopara los ancianos y aquellos con enfermedades concomitantes complejos, como lainsuficiencia respiratoria aguda. [16]PE y IgIV son útiles en el tratamiento del empeoramiento de la debilidad en los pacientescon miastenia gravis. No son las terapias médicas tradicionales, pero la funcióninmunomoduladora mediante la modificación del sistema inmunológico. Un estudioreciente que compara las dos modalidades (IgIV a 1 g / kg / día durante 2 díasconsecutivos o PLEX un intercambio del volumen plasmático para el intercambio 5)mostró un nivel comparable y duración de las prestaciones con las modalidades detratamiento y perfil de seguridad aceptable. [17]Miasténico de Lambert-Eaton Síndrome (LEMS)FondoLambert-Eaton síndrome miasténico (LEMS) es un raro trastorno presináptico de latransmisión neuromuscular en la que se ve afectada la liberación cuántica de acetilcolina(ACh), causando un conjunto único de características clínicas, que incluyen debilidadmuscular proximal, reflejos deprimidos del tendón, la potenciación postetánica, y cambiosautonómicos.La presentación inicial puede ser similar a la de la miastenia gravis ( MG ),pero la progresión de las dos enfermedades tienen algunas diferencias importantes.En el 40% de los pacientes con LEMS, el cáncer está presente cuando la debilidad seinicia o se encuentra más adelante. Esto suele ser un cáncer de pulmón de célulaspequeñas (SCLC), aunque SMLE también se ha asociado con organizaciones no-SCLC,linfosarcoma, timoma maligno o carcinoma de mama, estómago, colon, próstata, vejiga,riñón o la vesícula biliar.Las manifestaciones clínicas a menudo preceden a la identificación del cáncer. En lamayoría de los casos, el cáncer se descubre en los primeros 2 años después de laaparición de problemas y, en casi todos los casos, el plazo de 4 años.FisiopatologíaLos estudios fisiológicos de la transmisión neuromuscular demostrar que la liberación deACh de la terminal del nervio motor se deteriora en el músculo SMLE. Un ataqueautoinmune contra los canales de calcio dependientes del voltaje (VGCCs) sobre losresultados del motor presináptica terminales nerviosas en una pérdida de VGCCsfuncionales en los terminales del nervio motor.El número de quanta liberados por un impulso nervioso se ve disminuida. Sin embargo,porque las tiendas de presináptica de acetilcolina y la respuesta postsináptica a AChpermanecen intactos, la estimulación rápida repetitiva o voluntario de activación queayuda en la liberación de cuantos aumentará el potencial de placa terminal por encima delumbral y la generación de permiso de potenciales de acción muscular.Como la transmisión neuromuscular se completa en la unión neuromuscular adicional, unaumento transitorio se producirá en la fuerza del músculo. Las neuronas parasimpático,
  12. 12. simpático, y entéricas son todos los afectados.Clínicamente, este fenómeno se observapor la aparición de reflejos de los tendones que no existían después de un corto períodode fuerte contracción del músculo del paciente.EtiologíaDurante muchos años, las observaciones clínicas sugieren una etiología autoinmune de laSMLE. Estas observaciones fueron las siguientes: SMLE está frecuentemente asociada con enfermedades autoinmunes conocidas Prednisona, el intercambio de plasma (PEX), y la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) son tratamientos efectivos Los pacientes con SMLE pero sin cáncer suelen tener niveles séricos elevados de anticuerpos órgano-específicosUna evidencia más directa ha sido sustancial sobre la etiología autoinmune deSMLE. Activa partículas zona (AZPs), que representan el VGCCs, normalmentedispuestos en matrices regulares paralelos en la membrana presináptica muscular. En lospacientes con problemas y en los ratones inyectados con inmunoglobulina SMLE G (IgG),anticuerpos divalentes contra el VGCC entrecruzar los canales de calcio, lo que altera ladisposición paralela. En última instancia, la AZPs racimo y disminución en el número.Las células se originan a partir de SCLC neuroectodermo, comparten una serie deantígenos con el tejido del sistema nervioso periférico, y contienen altas concentracionesde VGCCs. La entrada de calcio en estas células es inhibida por SMLE IgG. Losanticuerpos contra VGCCs se encuentran en el suero de la mayoría de los pacientesSMLE. Estas observaciones sugieren que los anticuerpos VGCC downregulate VGCCs enSMLE.En los pacientes con SMLE que tienen cáncer de SCLC y otros, las células cancerosaspresumiblemente contienen antígenos que imitan VGCCs e inducir la producción deanticuerpos VGCC. En los pacientes con cáncer de SMLE pero no, los anticuerpos sonproducidos probablemente VGCC como parte de un estado autoinmune más general. Enpacientes que han SMLE sin cáncer, una respuesta de anticuerpos al dominio IV de lasubunidad 1A de P / Q-tipo VGCCs es más común que en los pacientes que tienen mascon el cáncer.Los niveles de anticuerpos VGCC no se correlacionan con la severidad de la enfermedadentre los pacientes con SMLE. Sin embargo, los niveles de anticuerpos caen en cadapaciente si la enfermedad mejora después de la terapia del cáncer o inmunosupresión.Todos los pacientes con SMLE que han asociado la SCLC tiene una historia de largoplazo de fumar. Sólo la mitad de los pacientes con SMLE autoinmunes son fumadores delargo plazo.EpidemiologíaEstadísticas de Estados UnidosLa verdadera incidencia de SMLE es desconocida. Se estima que 3% de los pacientescon CPCP tiene SMLE. La prevalencia de la SCLC es de 5 casos por millón de habitantesen los Estados Unidos. Debido a que sólo un 50-70% de los pacientes con cáncer tienenun SMLE identificables y porque SMLE no se diagnostica en muchos pacientes, laverdadera prevalencia total de SMLE puede ser considerablemente mayor.
  13. 13. La inmensa mayoría de los cánceres asociados con SMLE son SCLC. Sin embargo,muchos tumores diferentes pueden estar involucrados. Una lista parcial incluye la no-SCLC, carcinomas neuroendocrinos, linfosarcoma, timoma maligno, el cáncer de mama,estómago, colon, próstata, vejiga, riñón, vesícula biliar y el recto, carcinoma de célulasbasales, leucemia, trastornos linfoproliferativos, como el síndrome de Castleman, y Ellinfoma de Hodgkin.Según una estimación, hay aproximadamente 400 casos en Estados Unidos en unmomento dado. Sin embargo, esta estimación no tiene en cuenta el número de pacientescon SMLE que no tienen SCLC o cualquier malignidad identificable.Edad y sexo, relacionadas con la demografíaSMLE por lo general comienza en la edad madura y es principalmente una enfermedad depersonas de mediana edad y mayores. La edad más común para la aparición de lossíntomas es de 60 años. Es raro en niños, sin embargo, por lo menos 7 niños menores de17 años informó haber tenido SMLE.En informes anteriores, SMLE ocurrieron en varones con más frecuencia que las mujeres,en una proporción de casi 2:1. Sin embargo, los informes actuales en cuenta la frecuenciacasi igual en hombres y mujeres.PronósticoEl pronóstico es difícil de evaluar. Es en gran parte determinada por la presencia y el tipode cualquier tipo de cáncer subyacente, la presencia y severidad de cualquier enfermedadautoinmune asociada, y la gravedad y la distribución de la debilidad. Además, lospacientes con síntomas de evolución rápida suelen tener una enfermedad más grave.El principal problema creado por SMLE es la debilidad progresiva que afecta lasactividades cotidianas y la calidad de vida en general. Problemas no parece afectar elsistema respiratorio de manera significativa como se MG.En la mayoría de los pacientes,la debilidad no afectan gravemente a los músculos vitales. Máxima severidad por logeneral se establece dentro de varios meses de aparición de los síntomas.En la mayoría de los casos, la terapia con fármacos como el 3,4-diaminopiridina (DAP)puede ayudar a aliviar los síntomas en parte, pero el progreso por lo general los síntomascon el tiempo. Sin tratamiento, la debilidad y disfunción no suelen variar. Las excepcionesson durante los períodos de exacerbación inducida por enfermedades intercurrentes o pormedicamentos que alteran la transmisión neuromuscular.Con el tiempo, la debilidad causada por SMLE puede tener profundas consecuencias. Sinembargo, la muerte a menudo resulta de la propia enfermedad. El diagnóstico de cáncerde SMLE frecuencia heraldos. Esta asociación es importante en la morbilidad general, yaque hay un tiempo de supervivencia muy corta, con SCLC.Porque SMLE puede conducir a la detección temprana de esta enfermedad, el pronósticode SCLC en pacientes con CPCP-mas es mejor que en SCLC sin SMLE. Los pacientescon CPCP que desarrollan SMLE posiblemente presentan una respuesta inmunológicamás eficaz para el cáncer, lo que se traduce en una mejor supervivencia. Un curso clínicomás rápido es más frecuente en los pacientes con CPCP-mas.
  14. 14. Cuando SMLE ha sido sintomático por lo menos 2 años y no cáncer subyacente se hademostrado, el LEMS fue causado probablemente por un proceso autoinmune. En esemomento, el pronóstico está determinado por la severidad de la disfunción y la presenciay severidad de otras enfermedades autoinmunes.Distrofia muscular de BeckerFondoBecker y Kiener inicialmente descrito la distrofia muscular de Becker (BMD) en 1955. [1,2] la DMO es una enfermedad hereditaria con un patrón de distribución de hombres y uncuadro clínico similar al de la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Densidad mineralósea es generalmente más suave que la DMD y la aparición de los síntomas por logeneral ocurre después.La distinción clínica entre las 2 condiciones es relativamente fácil porque (1) la debilidadmuscular es menos grave en los pacientes con BMD y (2) afectados tíos maternos conBMD continúan siendo ambulatorios después de años de edad 15-20.Precisión en el diagnóstico ha sido refinada con el reconocimiento de los defectos gen dela distrofina y con la coloración de la distrofina de las muestras de biopsia muscular. [3, 4, 5]Ver también los siguientes artículos relacionados con eMedicine:DistrofinopatíasDistrofia MuscularFisiopatologíaLos avances en el diagnóstico de enfermedades genéticas han revelado que la DMO esun tipo de recesivo, ligado al cromosoma X distrofinopatía.Supresiones exón existen en elgen de la distrofina Xp21 (el cromosoma X, p brazo corto, la región 2, banda 1). Losvarones afectados en aproximadamente el 30% de los casos conocidos de fenotipo DMOno tienen una mutación demostrables / eliminación. Un marco de lectura o en el marcohipótesis de la mutación ha sido propuesto para explicar la traducción anormal del gen dela distrofina. Distrofina funcional anormal, pero se pueden producir, en contraste con lapatología en la DMD, en el que una mutación de cambio de marco esencialmenteconduce a la insuficiencia para producir distrofina. [6, 7, 8] los niveles de distrofina en la DMOson generalmente 30 a 80% de lo normal , mientras que en la DMD, los niveles soninferiores al 5%.[3]Dilatada La miocardiopatía congestiva con insuficiencia cardiaca se presenta en hombresentre las edades de 20 y 40 años, pero en los portadores de mujer portadora que seencuentra más adelante en la vida. [3] Esto posiblemente explica por qué, en comparacióncon las hembras, los machos sufren una rápida progresión a la muerte.Ver también los siguientes artículos relacionados con eMedicine:Miocardiopatía, dilatada [Cardiología]Miocardiopatía, dilatada [medicina de emergencia]
  15. 15. Miocardiopatía, dilatada [Pediatría: la enfermedad cardiaca y Medicina de CuidadosCríticos]Miocardiopatía, dilatada [radiología]EpidemiologíaFrecuenciaEstados UnidosLa incidencia y prevalencia de la DMO son inferiores a los de la DMD. La incidenciaestimada de la DMO es una persona por cada 30.000 nacimientos de varones, encomparación con una persona por cada 3.500 nacimientos de varones de la DMD. [9] Laprevalencia de la DMO es 17-27 casos por millón de población.InternacionalLa incidencia internacional es probablemente similar a la de los Estados Unidos.La mortalidad / morbilidadUna serie de Emery y Skinner mostró que la edad media de inicio de los síntomas en 11años, con el rango de edad de inicio es 21.2 años. [10] La edad media de los pacientesafectados se describe en los estudios se convirtió en ambulatorios fue de 27 años, con unrango de edad de 12-30 años. La muerte generalmente el resultado de la insuficienciarespiratoria o cardiaca a una edad media de 42 años, con el rango de edad 23-63 añossiendo. [11]El estado ambulatorio y la edad pueden diferenciar DMD de la DMO. En general, unpaciente ambulatorio que es mayor de 16 años pueden ser clasificados como no tener elfenotipo de Duchenne, aunque algunos pacientes con BMD dejan de caminar entre lasedades de 13-16 años.Cuadros clínicos atípicos incluyen calambres con el ejercicio,miopatía focal y la miocardiopatía aislada. Pacientes no afectados, sin evidencia deenfermedad del músculo esquelético han sido clasificados como subclínica DMO. [12]SexoBMD es un desorden ligado al cromosoma X. Dado el patrón de transmisión, laenfermedad afecta principalmente a hombres. Translocaciones pueden permitir laposibilidad de una presentación femenina del fenotipo de BMD.EdadLa aparición de los síntomas se produce a una edad media de 11 años, con el rango deedad de inicio es 21.2 años.istoriaLos síntomas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) por lo generalcomienzan en forma insidiosa y progresan lentamente. Muchos pacientes tienen síntomasdurante meses o años antes de que se haga el diagnóstico. La debilidad es el síntomaprincipal. Debilidad en los músculos pueden doler y sensibles de vez en cuando. Losmúsculos proximales son más afectadas que los músculos distales, músculos de lasextremidades inferiores son los más afectados. Los pacientes suelen tener dificultad paralevantarse de una silla, subir escaleras y caminar.
  16. 16. Aumento de la temperatura de la fiebre o el medio ambiente puede agravar ladebilidad. Los pacientes pueden experimentar empeoramiento transitorio después de losbaños calientes y duchas o en las enfermedades sistémicas.Los músculos de la orofaringe y oculares son levemente afectados en aproximadamenteuna cuarta parte de los casos de LEMS, con síntomas que pueden incluir ptosis, diplopia,disartria y, aunque no suelen ser afectados en la misma medida o la gravedad como en lamiastenia gravis (MG). Diferenciación entre las dos enfermedades puede ser difícil.Un estudio que examinó la localización de la debilidad muscular inicial y en el momentode máxima severidad en pacientes con MG y SMLE encontró que los pacientes con MGtenía debilidad muscular inicial que incluye los músculos extraoculares (59%) y losmúsculos bulbares (29%). [1] Por el contrario, los pacientes no SMLE presentadoinicialmente con debilidad ocular, el 5% presenta con debilidad bulbar, y el 95%presentaba debilidad en las extremidades. De hecho, casi todos los pacientes condebilidad en las extremidades SMLE oculobulbar o proximal superior también tienendebilidad proximal de las extremidades inferiores.Por el contrario, nunca una parte significativa de los pacientes con MG progreso debilidadpasado en los músculos extraoculares. En el momento de máxima debilidad, el 25% delos pacientes con MG tenido una participación puramente ocular, y no hubo pacientes conSMLE que sólo tenían problemas oculares. [1]Músculos de la respiración generalmente no son afectados. Cuando la función muscularrespiratoria a menudo se trata, la participación no suele ser tan severa como con MG. Sinembargo, los raros casos de severo compromiso respiratorio o insuficiencia respiratoriahan sido reportados en pacientes con SMLE. Compromiso respiratorio aguda es lacomplicación más importante de los problemas y el único que es relevante en el contextode emergencia. Por lo general es de origen iatrogénico.La mayoría de los pacientes tienen la boca seca, que a menudo precede a otros síntomasde SMLE. (Muchos no mencionan esto a menos que se cuestionado.) Muchos pacientesreportan un desagradable sabor metálico.Algunos pacientes tienen otras manifestacionesde disfunción autonómica, como la impotencia en los hombres y la hipotensión postural.SMLE puede ser descubierto por primera vez cuando la parálisis prolongada sigue el usode bloqueantes neuromusculares durante la cirugía.La exacerbación de la debilidad que se ha descrito tras la administración de antibióticosaminoglucósidos o fluoroquinolonas, magnesio, calcio antagonistas, y los agentes decontraste intravenoso yodado.Cáncer y SMLEEl cáncer está presente o descubiertos posteriormente en el 50-70% de los pacientes conSMLE. En el caso del cáncer de pulmón, los síntomas clínicos de SMLE puede preceder ala detección de la enfermedad subyacente. Los síntomas del cáncer subyacente, asícomo la "B" los síntomas del cáncer, puede estar presente.El tabaquismo y la edad de inicio son los principales factores de riesgo de cáncer enpacientes con SMLE. Duración de los síntomas es también un factor. Si el tumor no seencuentra dentro de los primeros 2 años después del inicio de los síntomas, el cáncer espoco probable. Por ejemplo, un paciente menor de 50 años en el inicio que no tiene un
  17. 17. tumor descubierto después de 2 años de seguimiento cercano es poco probable quetenga un cáncer subyacente. Por otro lado, un fumador a largo plazo con el inicio SMLEdespués de los 50 años probablemente ha subyacentes del cáncer de pulmón.Examen físicoLa fuerza es usualmente reducido en los músculos proximales de las piernas y brazos,produciendo una marcha de pato y dificultad para elevar los brazos.El grado de debilidades generalmente leve, en comparación con lo reportado por el paciente. El examensensorial es normal, a menos de una neuropatía periférica coincidente está presente, queno es infrecuente en los pacientes con cáncer subyacente.Cierto grado de ptosis palpebral o diplopia, generalmente leve, se encuentra en el 25% delos pacientes. En ocasiones, dificultad al masticar, disfagia, disartria o está presente. Lamayoría de los pacientes tienen la boca seca, los ojos o la piel. Debilidad, estreñimiento,retención urinaria, constricción pupilar, sudoración, hipotensión postural, o los músculosrespiratorios pueden estar presentes. Las manifestaciones clínicas de la enfermedadmaligna subyacente (por ejemplo, caquexia) puede estar presente.Fasciculaciones,común en las enfermedades de las células del asta anterior, como la esclerosis lateralamiotrófica (ELA), están ausentes.En algunos pacientes, la fuerza puede mejorar después de hacer ejercicio y luegodebilitarse a medida que la actividad se mantiene. Este fenómeno se puede demostrar enaproximadamente la mitad de los pacientes con SMLE.También puede ocurrir en losmúsculos proximales de los pacientes con MG, sin embargo, pruebas repetidas demuchos grupos de músculos por separado pueden diferenciar las 2 enfermedades.Reflejos generalmente son reducidas o ausentes en SMLE. Con frecuencia pueden serprovocadas o agravadas por los que el paciente se contraen activamente el grupomuscular en cuestión de 10 segundos antes de la prueba de reflejo o por tocarrepetidamente los músculos. Un aumento en la actividad refleja después de la contracciónes un sello de SMLE.Consideraciones diagnósticasOtras condiciones que deben considerarse en el diagnóstico de síndrome miasténico deLambert-Eaton (LEMS) son las siguientes: Anemia Botulismo Caquexia Hipocalcemia Hipopotasemia Hipomagnesemia Hiponatremia Hipotiroidismo y coma mixedematoso Neuropatía paraneoplásica Parálisis por garrapataDiferenciales Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) en Medicina Física y Rehabilitación Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica
  18. 18. Dermatomiositis Miositis con cuerpos de inclusión Esclerosis Múltiple Miastenia Gravis Polimialgia Reumática en Medicina de Emergencia Polimiositis Atrofia Muscular EspinalConsideraciones de enfoqueEn el contexto de emergencia, muy pocas pruebas son de importancia en relación con elsíndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS), debido a que el diagnóstico no se realizaen el departamento de urgencias (SU). Sería razonable, sin embargo, tener en cuenta laspruebas básicas en cualquier paciente con cáncer que los informes de la debilidad y laboca seca. Estas pruebas básicas se incluyen los siguientes: Conteo sanguíneo completo Química básica Oximetría de pulsoOtras pruebas más específicas se ordenan como se indica (ver más abajo).Los ensayos de anticuerposDependientes de voltaje anticuerpos del canal de calcioAnticuerpos contra los canales de calcio voltaje-dependientes (VGCCs) han sidoreportados en un 75-100% de los pacientes que tienen cáncer SMLE pulmón de célulaspequeñas (SCLC) y en el 50-90% de los pacientes SMLE que no tienen cáncersubyacente.También se encuentran en menos del 5% de los pacientes con miastenia gravis (MG), enhasta un 25% de los pacientes con cáncer de pulmón sin LEMS, y, en algunos pacientesque no tienen SMLE pero tienen altos niveles de inmunoglobulinas circulantes (porejemplo, las personas con lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide).La sensibilidad y especificidad de la prueba de anticuerpos VGCC se ven afectados por lafuente del antígeno y el laboratorio de medición específicas del anticuerpo.Los informes indican que SOX1, un antígeno tumor inmunógeno en SCLC, pueden jugarun papel en la identificación de los pacientes mas con cáncer de pulmón. [2]Anticuerpos del receptor de acetilcolinaACh receptor (AChR) anticuerpos son los más comúnmente relacionados con la miasteniagravis (MG) y ocasionalmente se encuentran en títulos bajos en SMLE. Los únicosmétodos verdaderos de diferenciar de MG SMLE son la detección de anticuerpos AChR yla presencia de malignidad subyacente.Estudios de Imagen y broncoscopiaCPM es la neoplasia maligna más frecuentemente asociados con SMLE. En todos lospacientes adultos con LEMS, diagnóstico por imágenes (por ejemplo, tomografíacomputarizada [TC] o resonancia magnética [MRI]) de tórax para la detección del cáncerse debe realizar. Estrategias de detección pueden ayudar a detectar pacientes con SCLCen SMLE recién diagnosticados y por lo tanto ofrecer un mejor enfoque de tratamiento.
  19. 19. Si los hallazgos de imagen son negativas en un paciente con un riesgo sustancial depadecer cáncer de pulmón, la broncoscopia debe ser realizada.Si las dos imágenes y losresultados de la broncoscopia son factores inicialmente negativos y el riesgo de cáncer depulmón están presentes, la tomografía por emisión de positrones (TEP) debe serconsiderado. Si todos los resultados de los estudios de imagen son negativas en estospacientes, una evaluación periódica a partir de entonces se indica.En un gran estudio de cohorte, Titulaer et al seleccionados de tumores usando variosmétodos (CT, radiografía, 18 F-FDG PET (FDG-PET), broncoscopia o unamediastinoscopia) y encontró que la TC del tórax detecta el 93% de los tumores. [3]Los estudios de estimulación nerviosa repetitivaEstimulación nerviosa repetitiva (RNS) confirman el diagnóstico de SMLE demostrandohallazgos característicos (ver la imagen a continuación).Compuesto muscular potencialesde acción (CMAP) registró con electrodos de superficie suelen ser pequeños, a menudomenos del 10% de lo normal, y la caída en 1 - a 5-Hz RNS. Respuestas características a la estimulación nerviosa repetitiva enpacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton. (A) las respuestas producidas a partir demúsculo de la mano por la estimulación de los nervios a 3 Hz. La amplitud de la respuesta inicial esinferior al normal, y la respuesta es decremental. (B) Las respuestas, como en A, inmediatamentedespués de la activación voluntaria de los músculos durante 10 segundos. Amplitud se haincrementado. (C) Las respuestas de los músculos provocado por la mano de 20 Hz de estimulación delnervio durante 10 segundos. Amplitud de la respuesta es menos de lo normal al principio, más caídasdurante los primeros pocos estímulos, luego aumenta y, finalmente, se convierte en un valor más que eldoble inicial.Durante la estimulación de 20 a 50 Hz, que aumenta la CMAP en tamaño (es decir, lafacilitación) y característicamente se convierte en al menos dos veces el tamaño de larespuesta inicial. Un aumento similar en el tamaño de la CMAP se ve inmediatamentedespués de que el paciente voluntariamente contrae el músculo al máximo durante unossegundos (ver la imagen a continuación).
  20. 20. Compuesto de potenciales de acción muscular provocada a partir demúsculo de la mano antes e inmediatamente después de la activación voluntaria máxima de losmúsculos durante 10 segundos. La amplitud es pequeña al principio, aumentando casi 10 vecesdespués de la activación.En casi todos los pacientes con LEMS, una respuesta a la estimulación nerviosadecremento de baja frecuencia se observa en los músculos de la mano. Este hallazgo noes específico de problemas y se puede ver en la MG y otras enfermedadesneuromusculares.En LEMS, la amplitud de la CMAP es baja en la mayoría de los músculosestudiados. Este hallazgo también es inespecífica y se observa con frecuencia en otrasenfermedades neuromusculares.La facilitación de más de 100% se ve en algunos pero no todos los músculos (o en todoslos pacientes) con SMLE. La facilitación de más de 50% en cualquier músculo sugiereSMLE. Sin embargo, estos resultados también pueden ser observados en la MG. Si lafacilitación es superior al 100% en la mayoría de los músculos estudiados o superior a400% en cualquier músculo, el paciente casi seguro que ha SMLE. Si la facilitación esinferior al 50% en todos los músculos estudiados, el paciente aún puede tener LEMS,especialmente si la debilidad ha estado presente durante un corto tiempo o el paciente hasido tratado parcialmente.Cuando SMLE es leve, la electromiografía (EMG) los resultados pueden parecerse a losde la MG, incluyendo amplitudes normales CMAP, la respuesta de decrecimiento de RNSa tasas bajas, y la facilitación poco.Una característica útil es que en LEMS, los hallazgosEMG suelen ser más graves que los hallazgos clínicos sugieren. Lo contrario es cierto confrecuencia en la MG.ElectromiografíaAguja electromiografíaConvencionales aguja de EMG en SMLE demuestra claramente inestable motorpotenciales de unidad, que varían en forma durante la activación voluntaria.Electromiografía de fibra únicaLa inestabilidad y el bloqueo de medida por EMG de fibra única se incrementanotablemente en LEMS, con frecuencia fuera de proporción con la gravedad de ladebilidad. En muchos platillos, el jitter y el bloqueo de disminuir a medida que aumenta latasa de disparo. Este patrón no se observa en todas las placas de extremo o en todos lospacientes con SMLE.
  21. 21. Debido a la fluctuación y el bloqueo también puede disminuir a mayores tasas deactivación en algunos platillos de los pacientes con MG, este patrón no confirma undiagnóstico SMLE a menos que sea espectacular y he visto en la mayoría de losmúsculos.Edrofonio (Tensilon) pruebaPruebas con edrofonio (Tensilon) se puede realizar para ayudar a diferenciar SMLE deMG. Sin embargo, estas pruebas es muy subjetivo, y es de poco valor en el diagnósticode SMLE en el servicio de urgencias.La prueba se puede producir una mejora en la fuerza, pero rara vez es la respuesta enpacientes con SMLE tan notable como la típica respuesta de los pacientes con MG.Consideraciones de enfoqueIndividualmente adaptar el tratamiento para el síndrome miasténico de Lambert-Eaton(LEMS) sobre la base de la gravedad de la debilidad, la enfermedad subyacente (s), laesperanza de vida, y la respuesta al tratamiento previo. Es la mejor terapia encoordinación con el médico de atención primaria y los consultores apropiados.Si una neoplasia subyacente está presente (por ejemplo, el cáncer de pulmón de célulaspequeñas [CPM]), el tratamiento inicial debe estar dirigido a la neoplasia porque ladebilidad frecuentemente mejora con el tratamiento eficaz del cáncer. No hay untratamiento SMLE adicional puede ser necesaria en algunos pacientes. Los tratamientostípicos para los pacientes con SCLC como la causa de su SMLE se incluyen la terapia decombinación con cisplatino y etopósido. Tanto a través de la modulación del tumor y suspropiedades inmunosupresoras directa, la quimioterapia no parece mejorar los síntomasde SMLE.En los pacientes con SMLE que no tienen cáncer, inmunoterapia agresiva debe serconsiderado.Manejo inicialRara vez se inicia la terapia en el departamento de urgencias (SU). En general, antes deque comience la terapia médica, la miastenia gravis (MG) deben ser excluidos. Si eldiagnóstico está en duda, otro tipo de análisis o tratamiento de la MG se debe considerar.En la configuración de la disfunción eréctil, la amenaza más grave para la vida en estospacientes se los raros casos de insuficiencia respiratoria. En tales casos, el tratamientocomo en cualquier otro paciente: iniciar oxígeno suplementario; seguro por víaintravenosa (IV) el acceso y la intubación, si está indicado. Si la intubación sea necesario,el uso de los bloqueantes neuromusculares puede exacerbar aún más la debilidad y tenerefectos prolongados (ver Prevención de debilidad, exacerbando las drogas).Los pacientes que experimentan exacerbaciones agudas de la debilidad debe seradmitido para su análisis posterior y la terapia que se realiza mejor en una base depacientes. El tratamiento médico, incluyendo la inmunosupresión y plasmaféresis, puedeestar indicada (ver Tratamiento farmacológico y el recambio plasmático).Evitar la debilidad, exacerbando las drogas
  22. 22. Los medicamentos que con frecuencia la transmisión neuromuscular compromisoexacerbar la debilidad en SMLE. Competitiva agentes bloqueantes neuromusculares,como la d-tubocurarina y pancuronio, tienen un efecto exagerado y prolongado enpacientes con SMLE.Los síntomas iniciales de SMLE posible incluir debilidad prolongado o la administración dela apnea del siguiente de los bloqueantes neuromusculares durante la anestesia.Algunos antibióticos, sobre todo aminoglucósidos, fluoroquinolonas (por ejemplo,ciprofloxacino), y la eritromicina, tienen importantes efectos de bloqueoneuromuscular. Algunos antiarrítmicos (por ejemplo, la quinina, quinidina, procainamida) ybeta-adrenérgicos también empeorar la debilidad miasténica.Exacerbación de SMLE después de la administración de cualquiera de varios otrosagentes, como el magnesio y IV yodados agentes de contraste radiográfico, se hareportado en casos aislados. En general, los pacientes con SMLE deben ser observadospor el empeoramiento clínico tras el inicio de un nuevo medicamento.A menos que sea absolutamente necesario, evite los medicamentos que se sabe queperjudican la transmisión neuromuscular. En tales casos, un profundo conocimiento desus efectos nocivos potenciales se requiere.Tratamiento de la neoplasia subyacenteEn pacientes con cáncer, SMLE no suele ser la preocupación terapéuticas principales: lapreocupación principal es el cáncer. En consecuencia, cuando el diagnóstico de SMLE seconfirma, realice una búsqueda exhaustiva de una enfermedad subyacente con laradiografía y la tomografía computarizada (TC) de tórax, la broncoscopia y la tomografíapor emisión de positrones, posiblemente (PET).Si no se encuentra un tumor, de forma periódica una nueva búsqueda de neoplasiaoculta. Frecuencia de estas evaluaciones se determina por el riesgo del paciente decáncer.Los pacientes menores de 50 años sin antecedentes de tabaquismo a largo plazo tienenun bajo riesgo de malignidad asociada, sobre todo si la evidencia de la coexistencia deenfermedad autoinmune está presente.Vigilancia extensa para cáncer puede no sernecesario para estos pacientes.Los pacientes mayores de 50 años con antecedentes detabaquismo a largo plazo es casi seguro que subyacen SCLC.El tratamiento inicial debe estar dirigido a la neoplasia porque la debilidad frecuentementemejora con el tratamiento eficaz del cáncer. No hay un tratamiento SMLE adicional puedeser necesaria en algunos pacientes.La inmunoterapia de SMLE sin un tratamiento efectivo del cáncer subyacente por logeneral produce poca o ninguna mejoría en la fuerza. Una preocupación teórica es que lainmunosupresión puede reducir la supresión inmunológica del crecimiento del tumor.En los pacientes con SMLE que no tienen cáncer, inmunoterapia agresiva debe serconsiderado (ver Tratamiento farmacológico y el recambio plasmático).Tratamiento farmacológico y el recambio plasmático
  23. 23. Los datos limitados de estudios aleatorizados controlados que evaluaron diferentesintervenciones para SMLE están disponibles. Una revisión Cochrane identificó sólo cuatroensayos controlados de 3,4-diaminopiridina (DAP) y un único estudio transversal queexaminó el uso de inmunoglobulina IV (IgIV) y concluyó que no era limitado, pero demoderada a alta calidad de la evidencia sugieren la fuerza muscular mejora con estasintervenciones. [4]Todas las intervenciones de otros potenciales no han sido examinadasen ensayos controlados.El tratamiento farmacológico inicial para SMLE se realiza con sustancias que aumentan latransmisión de acetilcolina (ACh) a través de la unión neuromuscular, ya sea mediante elaumento de la liberación de ACh (por ejemplo, DAP [5] ) o por la disminución de la acciónde la acetilcolinesterasa (por ejemplo, piridostigmina). El tratamiento del cáncer asociadotambién puede disminuir la debilidad y otros síntomas.Si estos tratamientos no son efectivos y el paciente tiene debilidad relativamente leve,determinar si se justifica la inmunoterapia agresiva.Cuando dicho tratamiento se justifica,el intercambio de plasma (PEX) o altas dosis de IgIV puede ser utilizado inicialmente parainducir una rápida, aunque la mejora transitoria. Los inmunosupresores se debe agregarpara mayor mejoría sostenida, aunque existe una preocupación teórica de que lasupresión inmunológica del crecimiento del tumor por lo tanto se puede reducir en SMLEparaneoplásico.Prednisona y azatioprina, los inmunosupresores más utilizados, se puede utilizar solo o encombinación. Ciclosporina puede beneficiar a pacientes con SMLE que son candidatospara la inmunosupresión, pero no pueden tomar o que no responden bien a laazatioprina. La mejoría puede observarse plazo de un mes después del inicio de 02.01 dela ciclosporina, con la respuesta máxima observada habitualmente en 3-4 meses.PEX produce una mejoría en muchos pacientes con SMLE. La mejora es temporal amenos que el paciente está recibiendo inmunosupresión.Respuesta a PEX es a menudomás gradual en los pacientes con SMLE que en aquellos con MG. Respuesta máximapuede tomar varias semanas.Ciclos repetidos de PEX puede ser necesario para mantenerla mejora. PEX puede realizarse 4-6 veces más de 7-10 días, según se describe en losprotocolos estándar. Las complicaciones potenciales incluyen inestabilidad autonómica, lahipercalcemia y sangrado debido al agotamiento de los factores de coagulación.IgIV, teniendo en cuenta en un curso de 2 g / kg durante 2-5 días, también induce lamejoría temporal clínicamente significativa en muchos pacientes. [6]La frecuencia de lamejoría en la respuesta a ciclos repetidos de tratamiento no ha sido determinada.ConsultasEn los pacientes con debilidad crónica, la consulta con un neurólogo puede estar indicadoen la electromiografía (EMG), otro tipo de análisis, y el inicio de la farmacoterapia. Eldiagnóstico de SMLE se puede sospechar clínicamente, sino que debe ser confirmada porpruebas de electrodiagnóstico. Además, muchos de los medicamentos y terapias que handemostrado producir una mejoría clínica no son apropiados para el servicio deurgencias. En particular, además del tratamiento farmacológico, IVIG se ha demostradoque tiene resultados significativos. [6]Otras consultas apropiadas pueden incluir un oncólogo y un especialista en medicinafísica.
  24. 24. Monitoreo a largo plazoIdealmente, el neurólogo del paciente o el médico de atención primaria deben coordinartodas las pruebas y procedimientos ordenados en forma ambulatoria.La fisioterapia y el ejercicio son una parte importante del régimen de ambulatorio paraayudar a mantener el tono muscular y fuerza. La debilidad de SMLE puede ser peorcuando aumenta la temperatura ambiente o cuando el paciente se encuentra febril. Lospacientes deben evitar las duchas o baños calientes. Enfermedad sistémica de cualquiertipo puede causar empeoramiento transitorio de la debilidadDistrofinopatíasFondoLa distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la distrofia muscular más común que afectaa 1 de cada 3500 niños nacidos en todo el mundo. Aunque el nombre de Duchenne estáinextricablemente ligada a la distrofia muscular infantil más común, se Gowers quereconoció a sir Charles Bell para proporcionar la primera descripción clínica de la distrofiamuscular de Duchenne en su publicación 1830, el sistema nervioso del cuerpohumano.Otros, incluyendo a Edward Meryon en 1852 y Little John en 1853, describe lasfamilias de los niños con desarrollo motor retrasado, la ampliación de la pantorrilla, laprogresiva incapacidad para caminar, contracturas talón de cable, y la muerte a una edadtemprana.En una publicación de 1868, Duchenne se establecen los criterios de diagnóstico que sesiguen utilizando. Estos criterios incluyen (1) la debilidad con la aparición en las piernas,(2) hiperlordosis con marcha inestable, (3) la hipertrofia de los músculos débiles, (4) cursoprogresivo en el tiempo; (5) reducción de la contractilidad del músculo en la estimulacióneléctrica de avanzada etapas de la enfermedad, y (6) ausencia de la vejiga o disfuncióndel intestino, trastornos sensitivos, o una enfermedad febril.Gowers fue el primero en deducir de la base genética de la enfermedad y el primero endescribir a los pacientes con retraso en la aparición de la enfermedad. En 1962, Beckerpropuso que los pacientes menos sintomáticos refleja leves mutaciones en el gen de lamisma. Estos pacientes están clasificados como la distrofia muscular de Becker (BMD).En 1986, exactamente 100 años después de agudas observaciones de Gowers, Kunkelidentificó el gen de la distrofia muscular de Duchenne situado en la banda Xp21 y siemprela confirmación de la genética molecular del patrón de herencia ligada al cromosoma X. Elgen de la distrofia muscular de Duchenne fue nombrada la distrofina. Es el más granderegistrado gen humano que codifica para una proteína de 427 kd, la distrofina. Distrofinajuega un papel fundamental en la estabilidad del sarcolema. La investigación realizada porErvasti así como Yoshida y Ozawa en la década de 1990 arrojaron nueva luz sobre lacompleja asociación de la proteína distrofina, con una serie de proteínas transmembranay glicoproteínas, conocido como sarcoglicanos y dystroglycans. [1, 2]Otro similar de 395 kd proteína, conocida como la utrofina, también ha sidoidentificado. Esta proteína tiene una estructura similar a la distrofina y parece capaz derealizar algunas de las mismas funciones. Pesar de no existir cura para el distrofinopatías,sabiendo la causa genética y las funciones relacionadas con la distrofina ha sido
  25. 25. inestimable en la creación de nuevas técnicas moleculares y farmacológicos para eldiagnóstico y tratamiento.FisiopatologíaProteína distrofina es parte integral de la estabilidad estructural de las miofibrillas. Sin ladistrofina, los músculos son susceptibles a daños mecánicos y se someten a ciclosrepetidos de necrosis y regeneración. En última instancia, la capacidad de regeneraciónse han agotado o inactivados.En la década de 1850, Edward Meryon utiliza un dispositivoharpoonlike pequeña para llevar a cabo biopsias musculares y describió el tejido de unpaciente afectado: "El rayado fibras primitivas elementales fueron destruidas por completoel elemento sarcous de ser difundida, y en muchos lugares, convierten en glóbulos depetróleo y. la materia granular, mientras que el sarcolema o túnica de la fibra elemental sehabía roto y destruido. " A fin de comprender cómo una mutación en el gen pueden causartal devastación, la conceptualización precisa de la estructura de la distrofina es necesaria.Proteína distrofina está codificada por el gen más grande descrita hasta la fecha. Queocupa casi el 2% del cromosoma X y casi el 0,05% de todo el genoma. El gen secompone de 79 exones y promotores ocho repartidas en 2,2 millones de pares base deADN genómico. Se expresa principalmente en el músculo liso, cardiaco y esquelético, conniveles más bajos en el cerebro.En el músculo, distrofina se expresa como una proteína de 427 kd-que consta de doscabezas globulares se ponga de una solución flexible en forma de barra central que une elcitoesqueleto de actina intracelular de la matriz extracelular a través de la complejadistroglicano. La proteína se organiza en cuatro dominios estructurales, incluyendo elamino-terminal de unión a la actina de dominio, un dominio central de la barra, una rica encisteína dominio y un dominio carboxi-terminal. Su extremo amino terminal insinúa con losfilamentos de actina subsarcolemales de las miofibrillas, mientras que los dominios ricosen cisteína de la asociada extremo carboxi-terminal con beta-dystroglycan así como loselementos del complejo sarcoglicano, todos los cuales están contenidos dentro de lamembrana del sarcolema. Beta-dystroglycan en anclas a su vez todo el complejo a lalámina basal a través de la laminina.
  26. 26. Estructura del complejo distroglicano (adaptado de Ozawa et al). La organización molecular de los componentes integrales y periféricas delcomplejo distrofina y glicoproteína y nuevas proteínas implicadas en la distrofia muscular en el músculoesquelético.Deleciones o duplicaciones del gen de la distrofina que no perturben el marco de lecturapuede dar lugar a alteraciones de menor importancia en la estructura de la proteína y, porextensión, la función de la distrofina en especial, sobre todo si en el marco los cambios seencuentran dentro de las regiones amino-terminal o central . En contraste, las mutacionesque alteran el marco de lectura, incluyendo los codones de parada prematura, producir ungrave truncado, producto de la proteína completamente disfuncionales o ninguna proteínaen absoluto. Mutaciones puntuales vs marco de lectura. En contraste con lamayoría de las mutaciones punto, que por lo general conservan el marco de lectura, mutaciones decambio conducen a menudo a los productos de proteína truncada.La pérdida funcional de la proteína distrofina inicia una cascada de eventos, incluyendo lapérdida de otros componentes de la glicoproteína asociada a la distrofina desglosecomplejo, sarcolema con influjo de iones de calcio asistente, la activación de lafosfolipasa, daño celular oxidativo y, por último, mionecrosis.La evaluación microscópica en las primeras etapas de la enfermedad revela mionecrosisgeneralizada con la división de fibras (ver imagen abajo).Intercalados entre los miocitosestán muriendo las células fantasma, las conchas de los tejidos sanos queantes. Infiltración de células inflamatorias de las fibras necróticas se pueden observar enáreas particularmente agresiva de las biopsias musculares. Fibras que sobrevivenpresentan una variabilidad considerable y muchas veces demuestran los núcleosinternos.Conforme la enfermedad avanza, las fibras musculares están muertos disipado
  27. 27. por los macrófagos y se sustituye por elementos de tejido adiposo y conjuntivo,transmitiendo una apariencia engañosamente saludable para el músculo(seudohipertrofia), en especial las pantorrillas y los antebrazos. Músculo distrófico (A = tricrómico de Gomori; B = hematoxilina yeosina [H & E] de manchas).EpidemiologíaFrecuenciaEstados UnidosDistrofia muscular de Duchenne es por lejos el más común durante la infancia la distrofiamuscular, que afecta a 1 de cada 3.300 niños con una prevalencia global de 63 casos pormillón. La prevalencia del fenotipo Becker es de 24 casos por millón. Un tercio de estoscasos se deben a mutaciones espontáneas, mientras que el resto se hereda de formaligada al cromosoma X dominante. Cuentas mosaicismo gonadal aproximadamente el20% de nuevos casos de distrofia muscular de Duchenne.La mortalidad / morbilidadDistrofia muscular de Duchenne es mucho más que una enfermedad de los músculosesqueléticos. Distrofina también se encuentra en el corazón, cerebro y músculo liso. Laúltima etapa de la fibrosis cardiaca puede llevar a la salida de fracaso y la congestiónpulmonar, una causa común de muerte.Además, la fibrosis cardíaca puede incluiralteraciones de la conducción y la miocardiopatía, que puede inducir arritmias fatales.Debilidad de los músculos esqueléticos puede contribuir a complicacionescardiopulmonares. Deformidad escoliótica de la atrofia muscular paravertebral asimétricoafecta la función pulmonar y gastrointestinal, que predisponen a la neumonía, insuficienciarespiratoria, y la mala nutrición. Disfunción del músculo liso como consecuencia de ladistrofina anormal o ausente, además de la inactividad, conduce a alteración de lamotilidad gastrointestinal, provocando estreñimiento y diarrea.En general, los pacientes con distrofia muscular de Becker tienen una variabilidad muchomayor fenotípicos, los pacientes pueden llegar a ser una silla de ruedas desde la edad de20 años o tan tarde como 70 años de edad.Disfunción motora por lo general es por lomenos una década más tarde que en la distrofia muscular de Duchenne. Una vez en sillade ruedas, los pacientes con distrofia muscular son mucho más susceptibles a las plagasde los sedentarios, los cuales incluyen la escoliosis, contracturas, úlceras por decúbito, yproblemas pulmonares. Cardiomiopatía también ocurre en pacientes con distrofiamuscular de Becker, y alteraciones de la conducción puede dominar el cuadro clínico, querequieren medicamentos, la implantación de un desfibrilador, o incluso de evaluación paratrasplante de corazón.A pesar de los avances significativos se han hecho en la comprensión de los fundamentosmoleculares de la enfermedad, distrofia muscular de Duchenne sigue siendo una
  28. 28. enfermedad incurable con una tasa de mortalidad del 100%. Al igual que su presentaciónclínica, el pronóstico de los pacientes con distrofia muscular de Becker es variable, conpacientes que se ven menos afectadas en última instancia, morir de otras enfermedadesdespués de una vida casi normal.SexoDuchenne y la distrofia muscular de Becker afectan casi exclusivamente a los hombres acausa de un patrón de herencia ligada al cromosoma X.En raras ocasiones, la inactivación sesgada al azar de copias sanas del cromosoma Xlleva al fenotipo Becker / Duchenne en las mujeres que portan la mutación de distrofina.Las mujeres con síndrome de Turner (XO) o disomía uniparental o los que tienentranslocaciones entre los cromosomas X e autosómico similar se puede manifestar elfenotipo de Duchenne. Elevaciones de la creatina (CPK) se encuentran en el nivel de dostercios de las mujeres portadoras, la gran mayoría de los cuales son clínicamenteasintomáticos.EdadDistrofia muscular de Duchenne se manifiesta clínicamente en pacientes de 3-7 años, conel desarrollo de la lordosis, una marcha de pato, y el signo de Gowers. Seudohipertrofiaternero sigue 1-2 años más tarde. La mayoría de los pacientes en silla de ruedas a laedad de 12 años.La distrofia muscular de Becker sigue un curso mucho más variable, que se manifiesta encualquier momento desde los 3 años hasta la adultez avanzada.HistoriaMarcha de pato, que se manifiesta en niños de 2-6 años, es a menudo el primer síntomaen los pacientes con distrofia muscular de Duchenne y es secundaria a la debilidad de losmúsculos de la cadera cintura.A veces un niño puede llamar la atención médica debido a la elevación de las enzimashepáticas (AST, ALT), y en tales casos, el suero de la creatina quinasa CK y los nivelesde GGT deben ser controlados antes de las biopsias hepáticas de consideración. De vezen cuando un niño puede ser referido para el retraso del habla o problemas deaprendizaje, pero puede llegar a una mutación de distrofina. La mayoría de los niños condistrofinopatía tiene un coeficiente intelectual más bajo de una desviación estándar de lapoblación en general, pero sin duda existen muchas excepciones. La escasa formaciónintelectual, tales como problemas cognitivos (dificultades en el aprendizaje, trastorno pordéficit de atención con hiperactividad , trastorno obsesivo-compulsivo , trastornogeneralizado del desarrollo , mentalretardation ), se observa hasta en un 30% de lospacientes con distrofinopatía. Los niños con distrofia muscular Duchenne o Beckerrealizar todo mal en las pruebas de habilidades verbales y tienen dificultades en elprocesamiento de la información verbal compleja. [3]En algunos niños de esa edad o los jóvenes, los resultados de la miocardiopatía dilatadapuede conducir a diagnósticos provinciales como la miocardiopatía viral o idiopática,cuando en realidad una mutación de distrofina puede ser la razón subyacente.
  29. 29. Debido a la espalda inferior y proximal debilidad de las extremidades, los padres suelennotar que el niño lleva en sus rodillas con el fin de estar, lo que se conoce como signo deGowers.signo de Gowers.La ampliación de la pantorrilla da la apariencia ilusoria de la fuerza, pero, de hecho, elagrandamiento de músculos de la pantorrilla son causados por la infiltración grasa yfibrosis de los músculos degenerados. Esto se ve en conjunto con más prominentecaminar de puntillas. A veces, un seudohipertrofia aparente también se observa en losantebrazos y la lengua.Sin embargo, otra explicación puede estar relacionada con lahipertrofia compensatoria de los terneros secundaria a la debilidad de los músculos tibialanterior, que tienden a ser afectadas antes y de manera destacada más.ContracturasDebilidad progresiva inexorable se ve en la musculatura proximal, inicialmente en lasextremidades inferiores, pero más tarde se involucran los flexores del cuello, los hombrosy los brazos.La vigilancia cardiaca deben ser implementadas en el momento del diagnóstico y debeincorporar más ecocardiografía ECG y la experiencia de cardiología pediátrica.Alrededor de la edad de 8 años, la mayoría de los pacientes notan dificultad para subirescaleras y la fuerza muscular respiratoria se inicia un descenso lento pero constante.Aproximadamente el tiempo que la deambulación independiente es más cuestionados, lacapacidad vital forzada comienza a disminuir gradualmente, dando lugar a los síntomasde la hipoxemia nocturna tales como letargo y dolores de cabeza temprano en la mañana.La escoliosis puede progresar más, especialmente cuando la silla de ruedas dependiente.Si una silla de ruedas y débiles profundamente, los pacientes desarrollan respiratoriaterminal o insuficiencia cardiaca, por lo general por los 20 años, si no antes. Ingestanutricional deficiente también puede ser una complicación grave en pacientes con severaen etapa terminal distrofia muscular de Duchenne.Algunas familias y los individuos se vuelven retraídos socialmente y puede impacto en lasalud psicosocial general. Familiares, financieras, de la escuela, la comunidad y losproblemas entre hermanos puede ser significativo.FísicoEn general, los músculos flexores del cuello, extensores de la muñeca, el cuádriceps, eltibial anterior, bíceps y tríceps son más afectados que los extensores del cuello, losflexores de la muñeca, deltoides, isquiotibiales, gastrocnemio y Solei.Los reflejos tendinosos profundos, que tienden a la pérdida paralela de las fibrasmusculares, poco a poco disminuyen y desaparecen en última instancia.A la edad de 10 años, el 70% de los niños están en problemas por las contracturas de lasbandas iliotibial, flexores de la cadera, y los talones. La mayoría están en silla de ruedasen ese momento, creando un círculo vicioso de la inmovilidad y la posterior formación decontracturas.
  30. 30. Debilitamiento asimétrico de los músculos paravertebrales lleva a cifoescoliosis, que a suvez, compromete aún más la función pulmonar y gastrointestinal.Incapacidad para generar una tos fuerte subyace en el desarrollo de atelectasia conepisodios concomitantes de la neumonía.En comparación con distrofia muscular de Duchenne, Becker se manifiesta el fenotipolento (es decir, en edades comprendidas entre 10-20 años) y se desarrolla durante unlargo periodo de tiempo. La debilidad muscular es más suave que en la distrofia muscularde Duchenne, y seudohipertrofia becerro y las contracturas no son característicasinvariantes.A diferencia de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne que están en silla deruedas a la edad de 10 años, algunos pacientes con distrofia muscular de Becker escapaz de deambular de forma independiente más allá de la cuarta década de vida,algunos son capaces de deambular en la séptima década de vida.Mientras que la esperanza media de vida de los pacientes con insuficiencia renal levedistrofia muscular de Becker (es decir, ~ 40 años) ha disminuido en comparación con lade la población en general, la supervivencia de estas personas en la séptima u octavadécada de su vida no es inusual.CausasDuchenne y la distrofia muscular de Becker son causados por mutaciones en el gen de ladistrofina misma codificación. Las mutaciones que dan lugar a la ausencia o severa reducción de la proteína distrofina generalmente resultan en la distrofia muscular de Duchenne, mientras que los que conducen a una reducción menos severa y / o expresión de un interno truncado, proteínas semifunctional generalmente resultan en la distrofia muscular de Becker. El tamaño de la mutación no siempre es un factor determinante de la gravedad. Por ejemplo, los codones de parada prematura puede ser un cambio en el ADN de una sola base. Existe una correlación con el tipo de mutación, la ubicación y gravedad. Supresiones, duplicaciones, y mutaciones de cambio de marco que resulta en la ausencia o el truncamiento de la proteína están asociadas con los fenotipos más graves visto en la distrofia muscular de Duchenne, mientras que en el marco mutaciones suelen dar lugar a un fenotipo menos severo se ve en la distrofia muscular de Becker. Las excepciones o atípicos clínicos desafiar estas generalizaciones y los investigadores creen que los genes modificadores pueden contribuir. El análisis de la ubicación de las deleciones se ha demostrado que los dominios amino- terminal, rica en cisteína y carboxi-terminal son esenciales para la función de la distrofina, mientras que el dominio de la barra central puede acomodar grandes dentro del marco supresiones. Grandes deleciones de uno o varios exones causan aproximadamente el 59% de la distrofia muscular de Duchenne y el 65% de los casos de distrofia muscular de Becker. Prematuro codón de parada mutaciones se encuentran en un 15%, las duplicaciones en el 5%, y el resto son causados por el marco de lectura, inserciones / supresiones, sitio de empalme, o mutaciones sin sentido. A pesar de que la mayoría de los casos de Duchenne y la distrofia muscular de Becker se transmiten en una conocida forma ligada al cromosoma X (la madre puede ser portadora del gen), una tercera parte son el resultado de una mutación espontánea, sin antecedentes familiares.Diferenciales Distrofia muscular congénita Miopatías congénitas
  31. 31. Dermatomiositis / Polimiositis Trastornos del Metabolismo de Carbohidratos Emery-Dreifuss Distrofia Muscular Miopatías endocrinas Distrofia facioescapulohumeral VIH-1 Miopatías asociadas La enfermedad de Kennedy Miasténico de Lambert-Eaton Síndrome de Extremidades distrofia muscular Miopatías metabólicas Atrofia Muscular EspinalLaboratorio de EstudiosLa creatina fosfoquinasa (CPK) Este nivel es siempre mayor en los pacientes con distrofia muscular de Duchenne o la distrofia muscular de Becker, probablemente desde el nacimiento. A menudo se incrementa a niveles que son 50 a 100 veces el rango de referencia (es decir, tan alto como 20.000 mU / ml). En etapa avanzada DMD masa muscular muy poco queda para dar lugar a una elevación de la concentración sérica de CPK. Reconociendo que la historia natural de suero de CPK en la DMD se sabe que disminuyen con el tiempo, especialmente para los de más largo plazo los ensayos clínicos, es importante. Un niño o adulto joven con un nivel de CPK en el rango de referencia no es probable tener un distrofinopatía. La firme sospecha de la distrofia muscular de Duchenne en un niño con debilidad proximal y niveles muy elevados de CPK. Realizar más pruebas específicas de diagnóstico, incluyendo el análisis de mutación del ADN, para confirmar el diagnóstico subyacente (ver Otras pruebas).Estudios de imagenEscoliosis con frecuencia sobreviene en pacientes con distrofia muscular de Duchenne,sobre todo después de que se depende de la silla de ruedas. Las radiografías de lacolumna son importantes para la detección y evaluación del grado de deformidadescoliótica.Conforme avanza la enfermedad y la disnea se convierte en una queja, la radiografía detórax también puede convertirse en una parte de la evaluación.Más allá de imágenes para la escoliosis y la disnea, los estudios por imágenes son depoca ayuda para hacer el diagnóstico.Los estudios de imagen del cerebro suelen ser insignificantes.X de doble energía absorciometría de rayos es una técnica radiográfica para estimar ladensidad mineral ósea. Las personas con distrofinopatías puede haber acelerado laosteopenia / osteoporosis / riesgo de fractura, especialmente a largo huesos ycompresiones vertebrales, debido a la condición de sedentarismo, el riesgo de caídas, ladeficiencia de vitamina D, la deficiencia de ingesta de calcio, exposición solar pobre, y eltratamiento con corticosteroides crónica.Otras pruebasElectromiografía La electromiografía (EMG), aunque no de diagnóstico, el diagnóstico diferencial se estrecha de forma efectiva los procesos de exclusión de todo neurogénica como la atrofia muscular espinal. En general, los músculos proximales de las extremidades inferiores pueden presentar los hallazgos EMG más prominente. Un número suficiente de los músculos necesitan
  32. 32. ser incluidos en la muestra para establecer la presencia de un proceso difuso, como una distrofia. Los hallazgos más reveladores se obtendrán en los músculos de la participación de intermedia con respecto a la debilidad. La unidad de motor potenciales de acción (MUAPs) en pacientes con distrofia muscular Duchenne o Becker son generalmente de corta duración, especialmente los más simples (es decir, nonpolyphasic) MUAPs. Amplitudes MUAP son variables (normal a la reducción) y por lo general son polifásico de la variabilidad de los diámetros de las fibras musculares, lo que resulta en la duración de MUAP más.Reclutamiento temprano de MUAPs puede ser visto. Si la pérdida de fibra muscular es grave, entonces lo que parece ser una pérdida de unidades motoras se puede ver con rapidez los picos de despido individual. Este último se distinguen de los procesos neurogénicos por su general más bajos que lo normal amplitudes y reducción de la superficie de los picos. Potenciales de fibrilación y ondas agudas positivas, que representan de manera espontánea las fibras musculares despolarizantes privado de inervación nerviosa, se encuentran en la enfermedad activa como necrosis envuelve la placa motora o separa la placa terminal de otras partes de la fibra muscular. Estos pueden ser difíciles de ver en algunos músculos, que requieren mayor a la habitual configuración de la sensibilidad en el amplificador.El diagnóstico molecular Las personas con distrofia muscular Duchenne o Becker se puede detectar con fiabilidad y precisión de las muestras de sangre periférica en casi todos los casos. Si la eliminación no informativa / duplicación de las pruebas genéticas han dado como resultado, la secuenciación directa del gen de la distrofina es una opción viable. Otros métodos innovadores se han ideado para el diagnóstico no invasivo precisa. En la actualidad, la mayoría de los laboratorios utilizan amplificación de PCR múltiple para examinar la eliminación "puntos calientes", que representan aproximadamente el 59% de todas las mutaciones. Este método tiene una tasa de detección del 98% de las supresiones. Duplicaciones, que representan el 5% de las mutaciones, pueden ser detectados por diferentes técnicas cuantitativas, como Southern blot, PCR cuantitativa, hibridación de la sonda amplificable multiplex (MAPH), y la ligadura de múltiplex que dependen de la sonda (MLPA). Estas técnicas son también muy sensibles para la detección de eliminaciones. El tercio restante de las mutaciones están compuestos de secuencias subexonic, de los cuales 34% son mutaciones sin sentido, el 33% son el marco de lectura, el 29% son mutaciones del sitio de empalme, y el 4% son mutaciones sin sentido.Estas mutaciones pueden ser examinados para mediante el uso de técnicas como la desnaturalización de alto rendimiento de cromatografía líquida (DHPLC), de cadena simple análisis de polimorfismo de conformación con una sola condición de amplificación de los primers internos (SCAIP) o la detección de prácticamente todas las mutaciones (DOVAM), un robot mejorado de multiplexación método, o desnaturalización electroforesis en gel de gradiente. Recientemente, el 96% de las mutaciones en pacientes con distrofia muscular de Duchenne han demostrado ser no invasiva identificados mediante el uso de estas técnicas en un enfoque de tres niveles. Nivel 1 es la amplificación de PCR para detectar deleciones grandes, de nivel 2 se utiliza DOVAM para explorar rápidamente las mutaciones puntuales, y nivel 3 se utiliza para definir MAPH duplicaciones. Otras técnicas similares pueden ser sustituidos por cualquiera de los niveles. Por ejemplo, MAPH puede ser sustituido por Southern blot.Este mismo enfoque puede aplicarse también a la paciente con distrofia muscular de Becker. Mientras que la mayoría de
  33. 33. estas técnicas fueron utilizadas originalmente para fines de investigación, muchos están ahora disponibles clínicamente. En los pacientes sin mutaciones detectables del gen de la distrofina, el diagnóstico requiere una biopsia muscular para la cuantificación de la proteína distrofina (ver biopsia muscular en los procedimientos).Para algunas familias de un niño descubrió que una mutación de distrofina, la biopsia muscular puede proporcionar información muy importante proteína distrofina, como el tamaño y el peso molecular de la abundancia con un Western Blot. Inmunomarcaje de las secciones de músculo congelado se puede permitir la identificación de epítopos.Esta información puede ofrecer un valor pronóstico si una mutación del ADN predice es dentro o fuera del marco como algunas predicciones de software de modelado y técnicas de secuenciación del ADN de hecho tienen un margen de error pequeño.Electrocardiograma y ecocardiograma Electrocardiograma (ECG) proporciona un medio sencillo para descubrir arritmias sinusales y también puede mostrar ondas Q profundas y elevadas olas derechas R precordiales. La ecocardiografía transtorácica proporciona una visión más clara y más dinámica del corazón, a menudo revelando ventrículos pequeños con la relajación diastólica prolongada. Un monitor Holter es valioso para las arritmias paroxísticas.CRM y gadolinio son las nuevas tecnologías no invasivas que mejor puede caracterizarlos cambios en el tejido cardíaco distrofinopatía y pueden implicar tratamientos anterioreso los regímenes profilácticos para estabilizar el corazón.De detección del portador La detección del portador es un aspecto importante de la atención y la evaluación de pacientes con distrofia muscular de Duchenne y la distrofia muscular de Becker y sus familiares. Una pequeña minoría de las mujeres portadoras presentan síntomas, pero incluso en estos pacientes sintomáticos, el diagnóstico correcto requiere pruebas adecuadas. Durante muchos años, CPK pruebas fue el mejor método para la detección de portadores, sin embargo, se erige en sólo dos tercios de las mujeres portadoras y los resultados pueden ser difíciles de interpretar en los grupos étnicos y raciales con los niveles de CPK elevada normalmente. Por ejemplo, los afroamericanos tienen un índice de referencia más altos que los blancos, los niveles de CPK de los afroamericanos pueden exceder el laboratorio-dijo de los límites normales sin la presencia de alguna patología. En familias en las que un varón afectado tiene una deleción conocida o duplicación del gen de la distrofina, las pruebas de estado de portador se lleva a cabo con precisión por las pruebas de posibles portadores de la misma deleción o duplicación, la ausencia de lo que generalmente los excluye como soporte. Estos métodos también se pueden utilizar en el diagnóstico prenatal, pero mosaicismo gonadal se produce en menos de 8% de las mujeres y un análisis de sangre negativos de ADN puede ser falsamente tranquilizadores Si los hombres afectados en la familia no están disponibles para su eliminación o la duplicación de pruebas, la mujer todavía se puede probar, pero la ausencia de una alteración del ADN no es excluyente como portadores. Obviamente, la presencia de una deleción o duplicación de una mujer siempre transmite el estado de portador. En familias en las que el hombre afectado no tiene deleción detectable o la duplicación, la inmunofluorescencia de la distrofina muscular se puede utilizar en algunos casos. Las mujeres portadoras deben mostrar un patrón en mosaico, con algunas fibras musculares
  34. 34. ser normal y un poco de ser anormal. Esto está sujeto a errores de muestreo, y de nuevo, normal hallazgos de la biopsia no excluye el estado de portador. Por desgracia, la distrofina cuantificación inmunoblot, que es muy útil en los hombres afectados, no es útil en la detección de portadores, ya que incluso las mujeres portadoras de la enfermedad se manifiesta, pueden tener niveles dentro del rango de referencia.Si todo esto falla, el análisis de ligamiento comparando marcadores polimórficos del ADNen el cromosoma X de un paciente afectado con los de su madre o hermana de detecciónde los permisos de los portadores asintomáticos. Esto se puede realizar mediantetécnicas de PCR, sino que requiere la sangre de al menos un varón afectado en lafamilia. En ocasiones, los resultados son poco informativos (por ejemplo, si la madre eshomocigótica para todos los marcadores, discernir qué cromosoma X alberga el gendefectuoso es imposible).ProcedimientosBiopsia muscularA pesar de la especificidad del diagnóstico genético molecular, hasta el 10% de los niñoscon un cuadro clínico de distrofinopatías puede tener sin supresiones detectable en laspruebas de ADN. Por lo tanto, la biopsia muscular, mientras que suplantó como elestándar de criterio, sigue siendo una herramienta coadyuvante importante, tanto paracuantificar la cantidad de distrofina muscular, así como para la detección de portadoresasintomáticos de las mujeres. Dependiendo del propósito de la biopsia, la selección delsitio adecuado es crucial.Para la detección de mujeres portadoras, los músculos fuertes pueden presentar ningunapatología, y los músculos muy débiles pueden ser demasiado carente de fibras para unanálisis adecuado. Para los varones afectados, un músculo muy débil puede tener tejidoinadecuado para las pruebas de inmunoblot y de inmunofluorescencia. Además, laadquisición de tejido muscular de un músculo ya muy débil puede precipitar una mayordebilidad. Por lo tanto, el músculo ideal para la biopsia es la que es fácilmente accesible ypresenta debilidad moderada (es decir, tiene 80% de fuerza).Hay dos métodos disponibles para la evaluación de la distrofina en el tejido muscular. Inmunotinción del músculo utilizando anticuerpos dirigidos contra el dominio carboxi- terminales de la barra, y amino-terminales de la proteína distrofina muestra la ausencia de la coloración habitual del sarcolema en los niños con distrofia muscular de Duchenne. Los pacientes con distrofia muscular de Becker muestran una tinción más fragmentado y desigual de las regiones del sarcolema.(A) coloración normal de la distrofina. (B) Intermedio tinción de distrofina en un paciente con distrofia muscular de Becker. (C) En ausencia de distrofina tinción en un paciente con distrofia muscular de Duchenne. Algunos consideran que el método de laboratorio más precisos para la diferenciación de Duchenne de la distrofia muscular de Becker que el inmunoblot de homogeneizados de músculo. Los pacientes con distrofia muscular de Duchenne han disminuido notablemente ausente o cantidades de distrofina truncada, mientras que los pacientes con la proteína de distrofia muscular de Becker revelan moderadamente reducida

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