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65Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidosA. MediavillaI.   ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS                              ...
1108   Farmacología humana                                                                                   NH2          ...
65.   Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos             1109                                                       ...
1110      Farmacología humana                                        Tabla 65-1.      Clases de enzimas modificadoras de a...
65.   Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos       1111                                 Tabla 65-2.   Actividad anti...
1112     Farmacología humanaTabla 65-3.      Características farmacocinéticas de los aminoglu-           10 años o los adu...
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65.   Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos      1117                                                              ...
1118    Farmacología humanaaunque todavía no esté suficientemente demostrada la re-                servadas en la farmacoc...
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  1. 1. 65Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidosA. MediavillaI. ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS continuación, por procesos dependientes de energía, atraviesa la membrana celular y alcanza el citoplasma bacteriano (fase I) y posteriormente el ribosoma (fase II);1. Origen y química estas dos fases de penetración dependientes de energía Los aminoglucósidos constituyen un grupo de anti- no se producen en condiciones anaerobias. Algunosbióticos de gran importancia en el tratamiento de las cationes divalentes, como el Mg2+ y el Ca2+, la hiperos-enfermedades infecciosas, fundamentalmente por su ac- molaridad y el pH ácido reducen la acción bactericida detividad sobre enterobacterias y otras bacterias gram- los aminoglucósidos por inhibir su paso a través de lanegativas (especialmente Pseudomonas), que son con fre- membrana celular.cuencia resistentes a otros antibióticos. El primero que Una vez en el interior de las bacterias, todos los ami-se obtuvo fue la estreptomicina, a partir del Streptomy- noglucósidos inhiben la síntesis de proteínas, aunqueces griseus. También de diferentes cepas de Streptomyces existen diferencias notables entre la estreptomicina, conse obtuvieron la neomicina, la kanamicina, la tobrami- estreptidina como anillo aminociclitol, y los restantescina y la paromomicina, mientras que la gentamicina y la componentes del grupo, cuyo anillo aminociclitol es lasisomicina fueron aisladas de diferentes especies del gé- 2-desoxiestreptamina.nero Micromonospora. La amikacina y la dibekacina sonderivados obtenidos por modificaciones químicas de la La estreptomicina interactúa de forma específica con la subunidadmolécula de la kanamicina, y la netilmicina es un deri- 30 S del ribosoma, siendo necesaria la presencia de la proteína 12 (S12) para que se una la estreptomicina, aunque es posible que otras proteí-vado semisintético de la sisomicina. nas, concretamente S4, S7 y S14, formen parte o, al menos, se encuen- tren muy próximas al sitio de unión, participando en cierta medida de Químicamente, todos los derivados contienen un anillo aminocicli- él. La unión de la estreptomicina induce cambios de conformación entol derivado del inositol (fig. 65-1). En la estreptomicina y la dihidro- el ribosoma y produce la inhibición de la síntesis de proteínas en los pri-estreptomicina el anillo aminociclitol es la estreptidina, mientras que en meros pasos (fig. 65-2). Para algunos autores, una vez formado el com-los restantes componentes del grupo es la 2-desoxiestreptamina (anillos plejo de iniciación, la unión de la estreptomicina al ribosoma provocaA de cada fórmula). Al anillo aminociclitol se unen por enlaces gluco- su paralización sobre el ARNm evitando que se incorporen nuevos ri-sídicos dos o más azúcares con grupos amino o sin ellos. Aunque la re- bosomas; de este modo, los polisomas que se formarían en condicioneslación estructura-actividad de los aminoglucósidos no se conoce com- normales son sustituidos por «monosomas-estreptomicina». Además,pletamente, se sabe que cuando se modifican algunos grupos hidroxilo la estreptomicina causa la lectura errónea del código genético y, por loy amino unidos a los diferentes anillos, bien por procedimientos de sín- tanto, altera la incorporación correcta de aminoácidos.tesis química o por la acción de diferentes enzimas bacterianas, se pro- Aunque los restantes aminoglucósidos se unen a los ribosomas y cau-duce la pérdida de actividad antibacteriana, como se verá más adelante san la lectura errónea del código genético y la inhibición de la síntesis(v. 3). de proteínas, los sitios de unión son diferentes de los de la estreptomi- cina, no compitiendo por tanto con ella. Al parecer, se unen a ambas subunidades ribosómicas 30 S y 50 S.2. Mecanismo de acción En condiciones de aerobiosis, los aminoglucósidos Ni en el caso de la estreptomicina ni en el de los res-ejercen una acción bactericida por un mecanismo de ac- tantes aminoglucósidos, la inhibición de la síntesis pro-ción no conocido todavía completamente, pero en el que teica o la síntesis de proteínas anormales son mecanismoscon seguridad participa la inhibición de la síntesis de pro- suficientes para explicar totalmente su acción bactericida,teínas. Para ejercer su acción, los aminoglucósidos tienen sobre todo si se tiene en cuenta que otros antibióticos,que penetrar en el interior de las bacterias; esto ocurre que también inhiben la síntesis de proteínas, sólo produ-por un proceso activo puesto que estos antibióticos son cen efecto bacteriostático. Como mecanismos adiciona-compuestos catiónicos, hidrófilos, que pasan con dificul- les, se sugieren las alteraciones en la membrana citoplás-tad las membranas por simple difusión pasiva. Para que mica con salida de elementos intracelulares, y alteracio-el acceso del antibiótico se produzca, éste se une a pun- nes en el metabolismo y respiración celular, además detos de la membrana celular por simple enlace iónico. A otros posibles mecanismos sin aclarar todavía. 1107
  2. 2. 1108 Farmacología humana NH2 I C = NH H I NH 2 NH 6 R1 6 HO 1 NHR2 II A OH 4 C H2N – C – N 3 5 O 4 OH HO H O 5 B O 2 1 3 4 NH2 2 4 1 NH2 3 5 CHO O H3C B A NH2 6 3 2 HO 5 1 HO O OH 4" 6 5 H3C 5" O 1 HOH2C O C H3CHN 2" 1" HO NCH3 3" 4 3 OH O OH 2 H Estreptomicina Gentamicina 6 CH2NH2 4 CH2NH2 5 5 O 4 O HO B B 2 1 2 1 3 4 NH2 2 3 4 NH2 2 NH2 3 NH2 3 O O A NH2 A NH2 6 6 HO 5 1 HO 5 1 6" OH 4" CH2OH 4" HO 5" O 5" O H3C C C H2N 2" 1" H3CHN 2" 1" 3" 3" OH O OH O Tobramicina Sisomicina 6" 6 CH2NH2 4 CH2NH2 5 5 O 4 O HO B B HO 2 1 2 1 3 4 NH2 2 O 3 4 NH2 2 OH 3 NH2 3 O II O NH2 A NHCCHCH2CH2NH2 A NHCH2 CH3 6 6 HO 5 1 I HO 5 1 6" OH OH 4" CH2OH 4" 5" O 5" O HO H3C C C 2" 1" H3CHN 2" 1" H2N 3" 3" OH O OH O Amikacina NetilmicinaFig. 65-1. Estructura de antibióticos aminoglucosídicos. Los preparados comerciales de gentamicina son una mezcla de gentami- cina C1 (R1 = R2 = CH3), C2 (R1 = CH3; R2 = H) y C1A (R1 = R2 = H).3. Resistencia bacteriana b) Reducción en el acceso de los aminoglucósidos al citoplasma bacteriano. Se debe a la alteración de los sis- La resistencia bacteriana a los aminoglucósidos puede temas de transporte. Aunque este tipo de resistencia es,producirse por varios mecanismos: en principio, menos importante que la inactivación enzi- mática del antibiótico, parece que va en aumento y se ha a) Alteraciones en los puntos de unión en el ribo- observado con mayor frecuencia en cepas hospitalariassoma bacteriano. Este mecanismo es importante para de Pseudomonas aeruginosa. Puede identificarse fácil-la estreptomicina y bien conocido, pero no se ha de- mente puesto que origina una resistencia cruzada para to-mostrado todavía para los demás aminoglucósidos. En el dos los aminoglucósidos, aunque el nivel de resistenciacaso de la estreptomicina se sabe que, por una mutación puede ser bajo. En las mutantes bacterianas resistentesen la proteína S12 (sitio Str A), se origina una proteína por este mecanismo, son defectuosas las vías de fosfori-aberrante sin capacidad de unión con el antibiótico; esto lización del ADP acopladas al transporte de electrones,confiere un alto grado de resistencia para el antibiótico. que es necesario para establecer el gradiente de protones
  3. 3. 65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos 1109 R1 R1 50S O R2 O I I O H I C – C – NH2 C – C – NH2 I C–C–N I Proceso de I H H H iniciación H ARNm + 30S + F3 + f-met-ARNt + F1 + F2 + GTP + 50S Sitio P Aminoacil-ARNt GTP Sitio A EF-Tu EF-Ts ARNt ARNm 30S R2 H O R1 R2 H O R1 O O I I II I I I II I C – C – N – C – C – NH2 C – C – N – C – C – NH2 I I I H H H Peptidiltransferasa Translocación EF-G, GTP Proceso de terminación ProlongaciónFig. 65-2. Esquema de la síntesis proteica en bacterias. F1, F2 y F3 son factores de iniciación; EF-Tu, EF-Ts y EF-G son factoresde prolongación. (De Pratt y Fekety, con autorización.)requerido para el transporte de aminoglucósidos al inte- bacterianas distintas. Es importante tener en cuenta querior de la célula. La resistencia de las bacterias anaero- cada antibiótico puede ser afectado por varias enzimas ybias a estos antibióticos se debe a su incapacidad para es- que, a su vez, una enzima puede modificar a más de untablecer este gradiente. antibiótico, lo que está relacionado con la posibilidad de c) El mecanismo más importante, al menos desde un que se forme resistencia cruzada entre antibióticos sen-punto de vista clínico, es la síntesis de enzimas bacteria- sibles a una misma enzima. Como se aprecia en la ta-nas que, al modificar la estructura química de los dife- bla 65-1 el antibiótico menos sensible a la acción enzi-rentes aminoglucósidos, reducen su actividad antibacte- mática es la amikacina, lo que muy probablemente estériana. La modificación enzimática puede tener al menos relacionado con el hecho de que en la mayoría de los hos-dos consecuencias: bloqueo en el paso del antibiótico a pitales se utiliza como antibiótico de reserva.través de la membrana y formación de un compuesto inac- Los enterococos son intrínsecamente resistentes a con-tivo incapaz de alterar las funciones de los ribosomas. La centraciones bajas de aminoglucósidos (4-250 µg/ml);incapacidad de atravesar la membrana bacteriana por esto es debido a las características anaerobias de su me-parte de la nueva molécula modificada es la consecuen- tabolismo que dificultan el transporte activo del antibió-cia más importante, mientras que la formación de ami- tico y, en consecuencia, su acceso a los sitios de acciónnoglucósido inactivo es responsable sólo del 1 % de que también se ve interferido por la composición de laresistencias. Existen varios tipos de enzimas inactivado- pared bacteriana del enterococo. Se han aislado cepas deras sintetizadas por diferentes especies bacterianas (ta- enterococo con una CMI para los aminoglucósidos debla 65-1): acetiltransferasas, nucleotidiltransferasas o 2.000 µg/ml o más (cepas con alto nivel de resistencia).adeniltransferasas y fosfotransferasas que catalizan la Este tipo de resistencia es debido a la acción de enzimasmodificación de los aminoglucósidos por acetilación de modificadoras y, con excepción del Enterococcus fae-un grupo amino y por adenilación y fosforilación de un cium, los genes responsables se localizan en plásmidos.grupo hidroxilo de su molécula, respectivamente. Recientemente se ha descrito un tipo especial de re- La información genética necesaria para la síntesis de sistencia a los aminoglucósidos en Pseudomonas aerugi-estas enzimas, contenida en plásmidos, es transmitida por nosa y otros bacilos gramnegativos, a la que se denominaconjugación en las bacterias gramnegativas, siendo posi- resistencia adaptativa. Consiste en la ausencia de res-ble entre elementos de una misma especie o de especies puesta al antibiótico tras la exposición a él; falta de res-
  4. 4. 1110 Farmacología humana Tabla 65-1. Clases de enzimas modificadoras de aminoglucósidos Enzima Sustrato FuenteFosfotransferasas (FT) FT (3‘) KM, NM, PM Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Staphylococcus, Entero- coccus faecalis FT (2“) GM, KM, TM, NTL (±) Staphylococci, Enterococcus faecalis FT (3“) EM Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Staphylococci, Enteroco- ccus faecalis FT (6) EM PseudomonasAdenililtransferasas (ADT) ADT (3“) EM Enterobacteriaceae, Pseudomonas ADT(6) EM Staphylococci ADT (2“) GM, KM, TM Enterobacteriaceae, Pseudomonas ADT (4’) KM, NM, PM, TM, AK StaphylococciAcetiltransferasas (ACT) ACT (3) GM, TM, KM, NM, PM, NTL Enterobacteriaceae, Pseudomonas ACT (6’) KM, NM, GM, TM, NTL, AK Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Staphylococci, Enteroco- ccus faecalis ACT (2’) GM, TM, NTL, NM, PM Providencia stuartii, Proteus rettgeri Los números entre paréntesis hacen referencia a la posición de los grupos afectados en los anillos, de acuerdo con la estructura expuesta en la figura 65-1. AK: ami-kacina; EM: estreptomicina; GM: gentamicina; KM: kanamicina; NM: neomicina; NTL: netilmicina; PM: paromomicina; TM: tobramicina.puesta que se mantiene durante 2-3 horas y desaparece a produce un efecto sinérgico al aumentar la concentraciónlas 4-6 horas aproximadamente, el tiempo necesario para intracelular de aminoglucósido de forma muy notable.que se produzcan dos divisiones bacterianas. No se co- Un mecanismo similar podría explicar la acción sinérgicanoce con exactitud el mecanismo de esta resistencia, pero de la asociación b-lactámicos + aminoglucósidos sobrese sabe que no se producen cambios en las membranas otras especies bacterianas, incluidos muchos bacilosexterna o interna de la bacteria. gramnegativos, aunque hasta ese momento sólo se ha estudiado en Escherichia coli. La actividad de kanamicina es inferior a la de gen-4. Actividad antibacteriana tamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina, por lo Aunque el espectro de actividad es semejante para que normalmente no se utiliza en infecciones sistémicas.todo el grupo, existen diferencias importantes de sen- La sisomicina y la dibekacina poseen una actividad y unsibilidad debidas fundamentalmente al grado de sus- espectro semejantes a los restantes aminoglucósidos. Laceptibilidad de cada antibiótico a los diferentes meca- elección de aminoglucósido debe decidirse teniendo ennismos de resistencia. Las CMI para los diferentes cuenta el índice de resistencias a nivel local, valorandoaminoglucósidos se indican en la tabla 65-2. Son anti- los datos bacteriológicos y farmacológicos de forma in-bióticos muy activos sobre bacilos gramnegativos ae- dividual.robios; de ellos merece la pena destacar la P. aeruginosa La estreptomicina es el aminoglucósido más activo so-puesto que, aunque en la actualidad existen otros anti- bre Mycobacterium tuberculosis, por lo que se ha res-bióticos de actividad similar (p. ej., penicilinas antipseu- tringido su uso clínico en infecciones por bacilos gram-domonas y ceftazidima), los aminoglucósidos continúan negativos sensibles a los restantes aminoglucósidos y mássiendo imprescindibles en el tratamiento de infecciones resistentes en muchas ocasiones a la estreptomicina, re-graves por esta bacteria, siendo necesaria con frecuencia sistencia causada por el amplio uso de este antibiótico trasla asociación con alguno de los b-lactámicos anterior- su introducción en clínica en la década de los cuarenta.mente citados. Aunque su espectro incluye Haemophilus Sin embargo, actualmente parece que se haya producidoinfluenzae, Salmonella y Shigella, los aminoglucósidos no un aumento en la susceptibilidad bacteriana a la estrep-se utilizan por existir antibióticos más activos y de menor tomicina en algunos países. La amikacina es la más activatoxicidad. Las bacterias grampositivas, con excepción del sobre Mycobacterium avium-intracellulare y otras mico-Staphylococcus aureus, meticilín-sensible, son poco sen- bacterias atípicas.sibles a los aminoglucósidos. En el caso del enterococo, La Entamoeba histolytica es sensible a la paromo-cuya pared se comporta como una barrera imposible de micina que también puede utilizarse en el tratamientoser atravesada por los aminoglucósidos, la asociación con de infecciones por Taenia saginata, Taenia solium, Di-antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared bacte- phylidium caninum, Diphyllobothrium latum e Hyme-riana (b-lactámicos y vancomicina, fundamentalmente) nolepsis nana (v. cap. 74).
  5. 5. 65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos 1111 Tabla 65-2. Actividad antibacteriana de aminoglucósidos CMI (mg/ml) Gentamicina Tobramicina Amikacina NetilmicinaBACTERIAS GRAMPOSITIVASStaphylococcus aureus 0,03-0,12 0,12-0,25 0,4-3,1 0,05-0,8Streptococcus pyogenes 16 12,5Streptococcus pneumoniae 16,0-32,0 12,5Enterococcus faecalis 2,0-4,0 2,0-8,0 3,1-25BACTERIAS GRAMNEGATIVASEscherichia coli 0,25-1,0 0,25-1,0 1,6-3,1 0,2-6,3Klebsiella aerogenes 1,0-2,0Klebsiella spp 0,06-1,0 0,25-1,0 1,6-3,1 0,2-6,3Proteus mirabilis 0,25-2,0 1,0-4,0 3,1 0,2-25Proteus vulgaris 1,0-4,0 1,6 0,2-12,5Proteus morganii 1,0-4,0 3,1Proteus rettgeri 1,0-8,0 1,6Salmonella spp 0,25-1,0 0,2-1,6Shigella spp 1,0-2,0 0,2-1,6Pseudomonas aeruginosa 0,25-2,0 1,0-4,0 1,6-12,5 0,2-12,5Serratia marcescens 0,25-0,5 1,0-4,0 0,8-3,1 0,4-50Providencia stuartii 0,8-3,1 0,4-25Enterobacter 0,8-3,1 0,2-63MICOBACTERIASMycobacterium tuberculosis 0,65. Características farmacocinéticas flamación en el adulto. Por ejemplo, tras la administra- ción IV de tobramicina o gentamicina, la concentración Por ser sustancias intensamente básicas (pKa 7,5-8), al en el LCR lumbar, ventricular o cisternal es menor depH del estómago y del intestino delgado están muy ioni- 1 µg/ml. Esta concentración es con frecuencia menor quezadas, por lo que su absorción es casi nula; sólo en pa- la CMI para la mayor parte de las bacterias gramnegati-cientes con insuficiencia renal grave, la administración vas que más a menudo se encuentran en las meningitis.por vía oral puede llegar a producir concentraciones plas- Sin embargo, en los recién nacidos, en los que el porcen-máticas detectables por los procedimientos analíticos ha- taje de meningitis por gramnegativos es mayor, las con-bituales, aunque no suelen ser suficientes para el trata- centraciones en LCR, incluso tras administración IM, sonmiento de infecciones sistémicas. en general suficientes. Con la administración intraven- Tras la administración IM se alcanzan concentraciones tricular (v. 7.2) se mantienen niveles terapéuticos durantesimilares a las conseguidas por vía IV, pero el pico má- 12-24 horas. Los aminoglucósidos alcanzan concentra-ximo se produce a los 60 min de la administración IM y a ciones elevadas en la perilinfa, existiendo correlación en-los 30 de la IV. tre el nivel alcanzado y el grado de toxicidad auditiva. Los La unión de los aminoglucósidos a las proteínas plas- efectos adversos pueden producirse también en el feto,máticas es muy escasa (35 % para la estreptomicina y 10 % puesto que estos antibióticos pasan la placenta.aproximadamente para el resto). Se distribuyen en el lí- Los aminoglucósidos no son metabolizados, siendoquido extracelular, siendo su volumen de distribución, se- excretados por filtración glomerular en forma activa y, engún un modelo bicompartimental, de 0,2 y 0,3 l/kg, aun- pequeña cantidad, reabsorbidos en el túbulo renal. Su se-que pueden existir variaciones importantes, como se verá mivida en personas con función renal normal es de 2-3más adelante. horas y en anuria se puede prolongar hasta 50-100 o in- La concentración intracelular alcanzada por los ami- cluso más horas (tabla 65-3), existiendo una relaciónnoglucósidos en los diferentes tejidos es baja respecto a lineal entre el aclaramiento de creatinina y el de ami-la concentración plasmática, excepto en las células del tú- noglucósidos. Debido al riesgo de toxicidad dosis-de-bulo renal, donde se acumulan hasta alcanzar concentra- pendiente, grave con estos antibióticos, es necesario te-ciones muy superiores a las plasmáticas o las del líquido ner en cuenta las modificaciones farmacocinéticas que seintersticial. En el LCR, la concentración, aproximada- producen en la insuficiencia renal. Se han establecido nu-mente el 10-20 % de la plasmática, es insuficiente para el merosas relaciones matemáticas, la mayoría de tipo li-tratamiento de infecciones del SNC, incluso si existe in- neal, entre algunos parámetros farmacocinéticos (t1/2b,
  6. 6. 1112 Farmacología humanaTabla 65-3. Características farmacocinéticas de los aminoglu- 10 años o los adultos; estas diferencias respecto a la edad pueden sub- cósidos sanarse si las dosis se calculan en relación con la superficie corporal más que en relación con el peso. Semivida Activo c) En las personas obesas, en los que el volumen de distribución Antibiótico tmáx (h) (h) en orina (%) es menor, la dosis debe calcularse en relación con su peso corporal ideal. d) En pacientes con edemas o ascitis, las concentraciones plasmá-Estreptomicina 0,5-1 2,5 50-70 ticas serán más bajas al estar aumentado el volumen de distribución;Gentamicina 0,5-1 2-3 80-90 por el contrario, en personas deshidratadas se producirán concentra-Tobramicina 0,5-1 2-3 80-95 ciones elevadas de aminoglucósidos.Netilmicina 0,5-1 2-2,5 70-75 e) La fiebre puede acortar la semivida, probablemente porque al aumentar el flujo sanguíneo renal aumenta la velocidad de filtrado glo-Amikacina 0,5-1 2-2,5 80-95 merular; esto mismo ocurre en los quemados.Sisomicina 0,5-1 2-2,5 75-85 f) Los pacientes con fibrosis quística al parecer toleran mejor do-Dibekacina 0,5-1 1,7-2,5 70-100 sis altas de aminoglucósidos. De acuerdo con todos estos hechos, resulta muy conveniente moni-Ke) y los indicadores de función renal (creatinina plas- torizar los niveles plasmáticos en las siguientes circunstancias:mática y aclaramiento de creatinina); así se han elabo-rado diferentes nomogramas o ecuaciones para realizar a) Para asegurar la obtención de concentraciones bactericidas en infecciones graves por gramnegativos, en pacientes con función renalun correcto ajuste de dosis en función de los distintos gra- normal; una vez dosificado correctamente el antibiótico, sólo deberándos de insuficiencia renal. Como norma general se reco- realizarse más determinaciones si el tratamiento es muy prolongado omienda que, tras una dosis inicial habitualmente de 1,5- si aparece tendencia a aumentar la creatinina plasmática. No es nece-2 mg/kg para gentamicina, sisomicina, netilmicina y to- saria la monitorización en el caso de infecciones urinarias no compli- cadas, puesto que la concentración urinaria es mucho mayor que la plas-bramicina, y de 7,5 mg/kg para amikacina, se continúe con mática.la misma dosis aumentando el intervalo entre dosis o bien b) En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada debese reduzca la dosis manteniendo el mismo intervalo de realizarse un primer control para dosificar correctamente y repetirloadministración. En la práctica, la mayor parte de las ve- cada 5-7 días.ces hay que hacer una modificación tanto de las dosis c) En el fallo renal grave (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) la monitorización debe ser más continuada para evitar niveles tóxicos,como del intervalo de administración. El uso de nomogra- sin dejar por ello de alcanzar una concentración terapéutica.mas para el ajuste de dosis puede originar errores con- d) En prematuros y recién nacidos a término.siderables puesto que no pueden precisarse con granexactitud las concentraciones plasmáticas de amino- Los aminoglucósidos son eliminados por hemodiálisis y diálisis pe-glucósidos alcanzadas. El método más aconsejable para ritoneal, siendo su semivida durante la hemodiálisis de 5-10 horas. Puesto que aproximadamente la mitad del fármaco es eliminado du-realizar un correcto ajuste de dosis es la determinación rante la diálisis, se debe administrar el 50 % de una dosis completa alde las concentraciones plasmáticas (v. más adelante). Las finalizar la diálisis para mantener una concentración plasmática sufi-concentraciones de gentamicina, tobramicina y netilmi- ciente.cina en el máximo (30 min de la dosis IV y 60 min de laIM) deben alcanzar de 5 a 10 µg/ml y en el mínimo (al fi- 6. Reacciones adversas e interaccionesnalizar el intervalo entre dos dosis) deben situarse por de-bajo de 2 µg/ml. Para la amikacina, las concentraciones Son antibióticos de toxicidad elevada, lo que consti-deben llegar a 20-30 µg/ml en el máximo y bajar a 4- tuye una limitación importante para su utilización. Las8 µg/ml en el mínimo. Estos intervalos terapéuticos sólo reacciones adversas más importantes son la ototoxicidad,son válidos para la administración convencional con va- la toxicidad renal y el bloqueo neuromuscular.rias dosis al día (v. administración en dosis única diariaen el apartado 7 de este capítulo). Numerosos investiga- a) Toxicidad acústica. Es clínicamente detectable endores están de acuerdo en que existe una relación estre- el 0,5-5 % de los pacientes. Como antes se ha indicado,cha entre concentraciones elevadas en el mínimo y toxi- los aminoglucósidos alcanzan concentraciones muy altascidad. Es posible que los niveles mínimos elevados en la perilinfa, donde la semivida se prolonga hasta 10-12expresen mejor que los niveles máximos elevados una ma- horas, tiempo muy superior a las 2-3 horas de la semividayor área bajo la curva, que al parecer es el mayor factor plasmática. La toxicidad se manifiesta fundamental-de riesgo de toxicidad. mente por pérdida de la función auditiva, que a veces es precedida de tinnitus y otros signos, como sensación de Existen varios factores que pueden modificar las concentraciones ocupación del conducto auditivo. La afectación es habi-plasmáticas de aminoglucósidos: tualmente bilateral, su gravedad es dosis-dependiente y a) El aumento del volumen de distribución en los recién nacidos, mayor en tratamientos prolongados. Aunque no puedeen los que el agua es el 60 % del peso corporal, mientras que en los adul- relacionarse totalmente la concentración plasmática detos es el 25 %. En los primeros días de la vida, la semivida de los amino- aminoglucósidos con la toxicidad acústica, parece claroglucósidos está aumentada (5-6 horas frente a 2 horas en los adultos jó-venes). que si se mantiene por debajo de 10 µg/ml para la genta- b) Para alcanzar concentraciones plasmáticas similares, los niños micina, la tobramicina y la netilmicina, y de 40 µg/ml paramenores de 5 años requieren dosis dobles a las de los niños mayores de la amikacina, es menor el riesgo de ototoxicidad. Aun-
  7. 7. 65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos 1113que se ha pretendido diferenciar la ototoxicidad de los La toxicidad renal de los aminoglucósidos es un cua-aminoglucósidos, no está perfectamente demostrado qué dro reversible que habitualmente aparece varios días des-compuestos producen más sordera y cuáles más altera- pués de comenzar el tratamiento y cuya gravedad au-ciones de la rama vestibular. Sin embargo, parece que la menta con rapidez. Por ello es imprescindible valorarestreptomicina afecta sobre todo la rama vestibular, periódicamente la creatinina plasmática o el aclara-mientras que la neomicina, la kanamicina y la amikacina miento, para realizar un ajuste de dosis en caso necesa-producen más sordera, la gentamicina y la tobramicina rio. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en personas depueden afectar cualquiera de las ramas, y algunos estu- edad avanzada, en mujeres, en pacientes con insuficien-dios sugieren una menor toxicidad para la netilmicina. El cia renal previa, estados de depleción de agua y sodio oriesgo de ototoxicidad es mayor en tratamientos prolon- acidosis metabólica; este último no es un hecho constantegados, así como si existe bacteriemia, fiebre o lesión re- y puede estar más en relación con una mala situaciónnal o cuando se asocian fármacos ototóxicos (p. ej., ácido clínica generalizada del paciente. Además, el riesgo au-etacrínico). menta también en estados de hipotensión previa, enfer- Es importante tener en cuenta que los tratamientos re- medad hepática o si se asocian otros fármacos nefrotóxi-petidos con aminoglucósidos producen una lesión acu- cos (anfotericina B, ciclosporina, etc.).mulativa, lo que parece que está en relación con la im- En cuanto a la relación nefrotoxicidad-dosificación oposibilidad de regeneración de las células cocleares nefrotoxicidad-concentración plasmática, en este mo-previamente destruidas. mento parece claro que tanto la dosis como la duración del tratamiento y la cantidad total de antibiótico recibida El primer efecto tóxico en el oído ocurre en las células del órgano influyen en la toxicidad. Además, se ha observado que lade Corti y no en el VIII par craneal, que se altera más tarde. El meca- administración en infusión continua origina mayor ne-nismo por el que se produce no se conoce con exactitud, aunque se hasugerido que puede haber relación entre la ototoxicidad y la unión de frotoxicidad que la administración intermitente y éstalos aminoglucósidos al fosfatidilinositol, en los mismos puntos de unión más que la infusión de la dosis diaria total en una sola vez;para el calcio; esta unión se comprende con facilidad si se tiene en cuenta no obstante, esto último es todavía discutible, no sóloque los sitios de unión, tanto para el calcio como para los aminoglucó- desde el punto de vista farmacocinético, sino tambiénsidos, sustancias catiónicas, son los grupos fosfato de los fosfolípidos desde un punto de vista bacteriológico .cargados negativamente. Al ser el complejo aminoglucósido-fosfoinosi-tol un sustrato pobre para las enzimas defosforilantes, su papel en la fi- En cuanto a la relación toxicidad-concentración plas-siología de la membrana se altera. Además, es posible que una altera- mática, está claro que mantener los niveles plasmáticosción prolongada en la permeabilidad de la membrana conduzca a en el intervalo terapéutico, en particular el mínimo, re-alteraciones bioquímicas secundarias en la célula y a su destrucción en duce notablemente la nefrotoxicidad, aunque existe unael órgano de Corti. gran variabilidad individual tanto en el nivel alcanzado para una misma dosis, como en la aparición de toxicidad. b) Efecto nefrotóxico. Aparece en el 5-20 % de los c) Bloqueo neuromuscular. Ocurre sólo cuando se al-pacientes tratados. Este dato es difícil de precisar, pues- canzan concentraciones muy altas de aminoglucósidos ento que en general los pacientes que presentan ne- la placa motriz. Estas concentraciones se producen si elfrotoxicidad tienen algún factor de riesgo añadido (sep- antibiótico se administra en inyección rápida IV o si lasis o edad avanzada) o se están tratando simultáneamente absorción es muy rápida, como ocurre cuando se admi-con otros fármacos nefrotóxicos. nistran concentraciones elevadas de aminoglucósidos en líquido pleural o peritoneal. Por ello se recomienda rea- Aunque la lesión más importante se produce en las células del tú- lizar la administración IV en forma de infusión de 20-bulo proximal, se han demostrado también alteraciones en el glomé- 30 min y, en caso de utilizar los espacios pleural o peri-rulo, consistentes en una reducción del filtrado glomerular secundarioa un descenso del coeficiente de ultrafiltración y del flujo sanguíneo re- toneal, emplear concentraciones más bajas.nal. Con el microscopio electrónico se han podido demostrar altera-ciones morfológicas concomitantes que consisten en una reducción en El mecanismo del bloqueo consiste tanto en la inhibición de la libe-el número y tamaño de los poros de la superficie del endotelio glome- ración de acetilcolina a nivel presináptico como en el bloqueo de re-rular. En los túbulos se observa necrosis celular que no llega a afectar ceptores colinérgicos postsinápticos. A nivel presináptico parece quela membrana basal. El antibiótico se une inicialmente al fosfatidilino- los aminoglucósidos compiten con el Ca2+ por sus sitios de unión, evi-sitol de la membrana celular (por un mecanismo idéntico al explicado tando su participación en la liberación de acetilcolina. Esto explica elen el apartado de ototoxicidad). Posteriormente, en el interior de la cé- hecho de que el bloqueo sea antagonizable por calcio y también, aun-lula, al que llega por pinocitosis, proceso que requiere energía y que es que en menor grado, por neostigmina. Sin embargo, es potenciado porregulado por la concentración de calcio intracelular, se concentra en los los fármacos bloqueantes de placa motriz, por el magnesio y por la to-lisosomas, donde origina la formación de unas estructuras denomina- xina botulínica, así como en pacientes con miastenia grave.das cuerpos mieloides o citosegregasomas. A nivel bioquímico, los ami-noglucósidos inhiben las fosfolipasas A1, A2 y Cl, y reducen la actividad d) Otros efectos secundarios. Comprenden las reac-de la esfingomielinasa. Una vez superada la capacidad acumulativa de ciones de hipersensibilidad que aparecen en ocasiones enlos lisosomas, éstos se rompen y el aminoglucósido es liberado en el ci- sus distintas formas; alguna vez producen reacciones ana-toplasma de la célula, donde interactúa con diferentes estructuras,produciendo finalmente la muerte celular. Estos cambios se acompa- filácticas graves. Por vía oral pueden provocar algunasñan de un aumento en la excreción urinaria de enzimas, proteínas, elec- molestias gastrointestinales; en administración oral cró-trólitos y células. nica pueden llegar a causar un síndrome de malabsorción.
  8. 8. 1114 Farmacología humanaLas discrasias sanguíneas son muy raras. Aunque no se cha función y establecer de acuerdo con ella la pauta detiene seguridad absoluta sobre su posible acción terató- administración para las dosis y los intervalos. Si a ello segena, se piensa que podrían provocar en el feto una le- suma la pobre correlación existente entre dosis adminis-sión ototóxica o nefrotóxica, por lo que su uso en emba- trada y nivel alcanzado, se comprende la necesidad derazadas queda restringido a infecciones graves que no controlar individualmente dichos niveles mediante laresponden a otros antibióticos o a casos de hipersensibi- monitorización adaptada a cada circunstancia. En la ta-lidad a otros antibióticos. bla 65-4 se especifican las dosis diarias habituales, los in- tervalos de administración y las modificaciones en fun- Interacciones. Como ya se ha indicado, la nefrotoxici- ción del aclaramiento de creatinina, en el esquema tradi-dad de los aminoglucósidos resulta aumentada si se aso- cional de varias dosis al día.cian a otros fármacos potencialmente nefrotóxicos: me- La toxicidad aumenta cuando las concentraciones má-toxifluorano, anfotericina B, vancomicina, cisplatino, ximas de la gentamicina, tobramicina, amikacina y netil-ciclosporina y cefaloridina. El riesgo de ototoxicidad au- micina superan los 12, 12, 35 y 16 µg/ml, respectivamente,menta con la asociación a ácido etacrínico, siendo más y los niveles mínimos superan los 2, 2, 10 y 4 µg/ml. Pero,dudoso el peligro con otros diuréticos del asa. como ya se ha indicado, predomina la idea de que la to- La acción en placa motriz puede ser potenciada por los xicidad guarda más relación con el mantenimiento debloqueantes musculares de diversa naturaleza. unos niveles mínimos elevados que con los picos máxi- Los aminoglucósidos interactúan con varias penicili- mos alcanzados, si éstos son de corta duración. Además,nas (incluidas las antipseudomonas) mediante formación las infecciones graves (que son las que con mayor fre-de enlace covalente. Para ello se requiere una alta con- cuencia requieren aminoglucósidos) exigen que se ob-centración de penicilina y representa la pérdida de acti- tengan niveles máximos con rapidez. Para evitar el posi-vidad de los aminoglucósidos. Esto sucede in vitro si se ble efecto bloqueante de la placa motriz que puedemezclan las soluciones en el mismo frasco de infusión, producirse si se administra el antibiótico rápidamente porpero puede ocurrir también in vivo si el paciente padece vía IV, se recomienda diluir la dosis correspondiente eninsuficiencia renal. 50-100 ml de suero salino o glucosado y administrarla en La neomicina y la kanamicina por vía oral pueden re- infusión de 30 min.ducir la producción de vitamina K por parte de bacterias Durante los últimos años se están realizando estudiosintestinales e incrementar de este modo la actividad de para analizar la eficacia clínica y la toxicidad de los ami-los anticoagulantes orales. La neomicina puede pertur- noglucósidos administrados en dosis única diaria en losbar también la absorción de digoxina. que se compara este «nuevo» método con la dosificación convencional de 2-3 dosis/día. El objetivo de la adminis- tración en dosis única es lograr mayor eficacia con menor7. Aplicaciones terapéuticas toxicidad y se basa en las siguientes características de este grupo de antibióticos: a) una actividad bactericida con-7.1. Métodos de administración y dosis centración-dependiente; b) tener un largo efecto postan- a) Vía parenteral. Debido a las dificultades de ab- tibiótico, y c) generar resistencia adaptativa en bacteriassorción por vía oral, los aminoglucósidos se administran gramnegativas.casi siempre por vía parenteral (IV o IM). Puesto que con De los ya numerosos ensayos clínicos realizados parafrecuencia se han de emplear en infecciones graves y com- comparar ambas pautas de administración, se puede con-plicadas, la dosificación tiende a ser alta y como el índice cluir que la dosis única al día al parecer produce menosterapéutico es muy estrecho, presenta el riesgo de alcan- efectos adversos, pero aunque algunos afirman que nozar concentraciones que son nefrotóxicas u ototóxicas. hay diferencias en cuanto a eficacia entre ambas pautas,Puesto que existe una estrecha relación entre la función otros consideran que la dosis única al día debe evitarserenal y el aclaramiento del fármaco, es preciso valorar di- en infecciones graves, lo cual da una idea de la inseguri- Tabla 65-4. Dosificación de los principales aminoglucósidos Modificación en la insuficiencia renal Dosis total diaria Intervalo Niveles plasmáticos (mg/kg) entre esperados (mg/ml) Aclaramiento de creatinina (ml/min) dosis Dosis Adultos Niños (h) Máximo Mínimo (mg/kg) 50-80 10-50 < 10Estreptomicina 1-2 g 20-30 12 — — 0,5-1 g 24 h 24-72 h 72-96 hGentamicina 3-5 6-7,5 8 4-8 1-2 1,5 8-12 h 12-24 h 24-48 hTobramicina 3-5 6-7,5 8 4-8 1-2 1,5 8-12 h 12-24 h 24-48 hNetilmicina 4-6,5 7,5 8-12 4-8 1-2 1,3-2,2 8-12 h 12-24 h 24-48 hAmikacina 15 15 8-12 20-25 4-8 5-7,5 12 h 24-36 h 36-48 h
  9. 9. 65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos 1115dad que todavía existe. De la misma manera, merece la b) Vía oral. Se utiliza en la esterilización intestinalpena tener en cuenta que la mayor parte de los trabajos previa a cirugía colorrectal (v. tabla 63-4); en estos casosno se han realizado en grupos de pacientes homogéneos, es frecuente la asociación de kanamicina y eritromicina,ni con respecto a su enfermedad ni por su edad. a la dosis de 1 g de cada una, administrada a la 1 de la tarde, 2 de la tarde y 11 de la noche el día anterior al de Los aminoglúcosidos, a diferencia de los b-lactámicos, presentan una la intervención. La vía oral se emplea también en enfer-actividad bactericida concentración-dependiente, lo que significa quela mayor actividad se logra cuando se obtienen las concentraciones más mos inmunodeprimidos y en el tratamiento del coma he-altas en el lugar de la infección. Se ha comprobado en pacientes que re- pático, con neomicina a la dosis de 1 g cada 6 horas, paraquieren laparotomía que la administración de dosis altas (11 mg/kg, dos reducir el número de bacterias que producen amonio enveces al día) reduce la incidencia de infecciones si se compara con do- el intestino y evitar así la encefalopatía. Es importante re-sis más bajas (7,5 mg/kg, dos veces al día). Asimismo, el largo efectopostantibiótico (PAE) que producen estos antibióticos apoyaría su ad- cordar que en esta situación puede estar aumentada laministración a mayores intervalos. Para los aminoglucósidos, estudios absorción intestinal del antibiótico, por lo que se reco-in vitro e in vivo han demostrado un PAE de 1 a 8 horas para varias es- mienda controlar las concentraciones plasmáticas. Lapecies de bacilos gramnegativos, después de su exposición a concen- neomicina por vía oral provoca la precipitación del co-traciones de 2 a 10 veces la CMI. Cuando se alcanzan concentraciones lesterol en las micelas digestivas, evitando así su absor-mayores, tras la administración de dosis más altas, el PAE se prolongatodavía más. El último factor determinante para su administración a in- ción; por este motivo se emplea en las hiperlipoprotei-tervalos mayores está relacionado con su capacidad de provocar resis- nemias de tipo IIa, cuando han fracasado otras medidastencia adaptativa en los bacilos gramnegativos. Varios estudios in vitro terapéuticas. La paromomicina oral es una alternativa alhan demostrado que, después de la administración inicial de un ami- metronidazol en la amebiasis intestinal (v. cap. 73), y a lanoglúcosido, el efecto bactericida de las dosis siguientes está significa-tivamente reducido o incluso ausente. Este tipo de resistencia adapta- niclosamida en determinadas helmintiasis (v. cap. 74).tiva es producida por todos los aminoglucósidos y sobre todo en los c) Vía tópica. Se utiliza en infecciones del oído y con-bacilos gramnegativos probados hasta la actualidad. Estudios con anti- juntiva, siendo preferible utilizar la neomicina que, porbióticos marcados radiactivamente han demostrado que este fenómeno ser más tóxica, no puede emplearse por vía sistémica. Enes debido a la pérdida de capacidad para penetrar en la bacteria por su las otitis por Pseudomonas, estafilococos y enterobacte-normal procedimiento dependiente de energía y que esta situación esreversible cuando la bacteria deja de estar expuesta al antibiótico du- rias es al menos discutible la administración tópica de ami-rante un período de tiempo suficiente (4-6 horas aproximadamente). Si noglucósidos por la posibilidad de favorecer resistencias,los aminoglucósidos se administran en infusión continua y, por lo tanto, por lo que muchos especialistas consideran preferible suse mantiene una concentración constante, la resistencia adaptativa per- administración por vía sistémica, exceptuando la neomi-siste e incluso aumenta. En cambio, si el intervalo entre dos dosis sealarga, como ocurre con la administración cada 12 o 24 horas, hay tiempo cina. No se deben administrar en forma tópica sobre lasuficiente para que la resistencia desaparezca. piel en casos de quemaduras, etc., por el riesgo de pro- vocar resistencias (v. cap. 72). Por lo tanto, en la dosificación de aminoglucósidos, aunteniendo en cuenta que el efecto antibacteriano persiste 7.2. Indicacionesdurante un tiempo (2-3 horas) después que la concentra-ción del antibiótico en el sitio de la infección es indetec- La mayor utilidad clínica de los aminoglucósidos es eltable (efecto postantibiótico), es necesario considerar: el tratamiento de las infecciones por bacterias aerobiassitio de la infección, la sensibilidad bacteriana, el peso del gramnegativas resistentes a antibióticos de menor to-paciente y su función renal, individualizando la dosis y el xicidad, principalmente las enterobacterias y P. aeru-intervalo a cada situación concreta y monitorizando la ginosa. Es una excepción la estreptomicina, cuya utilidadconcentración plasmática, siempre que sea posible, de clínica se limita al tratamiento de la tuberculosis (v.acuerdo con el criterio expuesto anteriormente. cap. 69), de las infecciones estreptocócicas en asociación Asimismo, es importante tener en cuenta que en de- a penicilina (v. cap. 64) y de la brucelosis en asociación aterminados pacientes con procesos patológicos malignos, tetraciclinas (v. cap. 67). En el tratamiento de las menin-hematológicos o de otros tipos, con frecuencia se requie- gitis por gramnegativos continúan siendo muy útiles, aun-ren dosis de aminoglucósidos superiores a las normales. que en este momento existen b-lactámicos que podríanUn criterio que se podría aceptar, de acuerdo con las va- sustituirlos en algunos casos; sin embargo, es importanteriaciones en la función renal según la edad, es el siguiente: tener en cuenta que con frecuencia hay que recurrir a laa) en recién nacidos a término, durante la primera semana administración intratecal o intraventricular (tabla 65-5).de vida, intervalo de administración: 24 horas; b) niños y No se pueden dar normas generales para la utilizaciónadultos < de 40 años: 8 horas; c) adultos entre 40 y 65 años: preferente de un antibiótico de este grupo sobre otro, al12 horas, y d) mayores de 65 años, 12-24 horas. En los menos en lo que se refiere a gentamicina, tobramicina,prematuros deben ajustarse las dosis de forma indivi- netilmicina y amikacina. La elección debe basarse en losdualizada por la enorme variabilidad en la función renal patrones de sensibilidad y resistencia bacteriana a nivelexistente, teniendo en cuenta que, a menor edad gesta- local, aunque como norma general puede aceptarse quecional, menor filtración glomerular y, en consecuencia, la amikacina es el aminoglucósido más eficaz al ser sus-semivida de eliminación de aminoglucósidos más pro- ceptible a menor número de enzimas bacterianas. Por lolongada. tanto, podría establecerse un primer escalón en el que es-
  10. 10. 1116 Farmacología humanaTabla 65-5. Administración intraventricular de aminoglucó- cefoxitina y penicilina antipseudomonas) en infecciones sidos pélvicas o abdominales en las que es frecuente la infec- Dosisa Intervalo ción múltiple, incluido el Bacteroides, y f) cuando sea pre- (mg) (h) ciso ampliar, de forma empírica, el espectro antibacte- riano.Gentamicina 0,03 24Tobramicina 0,03 24Amikacina 0,1 24 II. ANTIBIÓTICOS GLUCOPÉPTIDOS a La dosis indicada debe administrarse por cada ml de LCR estimado (lactantes,40 ml; niños, 60-100 ml; adultos, 110-160 ml). 1. Vancomicinatarían situadas gentamicina, tobramicina y netilmicina (y 1.1. Origen y estructura químicaprobablemente sisomicina y dibekacina), y un segundoescalón para infecciones por gérmenes sensibles, pero re- Es un antibiótico glucopéptido, obtenido del Strep-sistentes a los restantes aminoglucósidos, o en pacientes tomyces orientalis en 1956. Su importancia en terapéuticade alto riesgo (inmunodeprimidos fundamentalmente), antiinfecciosa está aumentando en los últimos años debidodonde estaría situada la amikacina. En cualquier caso, al incremento en la aparición de S. aureus resistentes a clo-hay que tener presente que el estudio bacteriológico in- xacilina. Además, en la actualidad existe mayor incidenciadividual debe ser, siempre que sea posible, el que mar- de infecciones estafilocócicas, tanto por gérmenes coagu-que la pauta en la utilización de estos antibióticos. lasa-positivos (S. aureus) como por estafilococos coagula- Asimismo, hay que señalar que, aunque los ami- sa-negativos (Staphylococcus epidermidis, S. saprophyticus,noglucósidos son activos in vitro sobre un amplio número S. hominis, etc.), poco sensibles a otros grupos de antibió-de bacilos gramnegativos y algunas bacterias grampositi- ticos. Es importante señalar, sin embargo, que el porcen-vas (tabla 65-2), puede producirse una falta de respuesta taje de S. aureus sensible a cloxacilina en nuestro medio esal tratamiento en infecciones graves (septicemia, neu- todavía superior al 90%, por lo que en la mayoría de las in-monía, meningitis, etc.) si se administran solos. Existen fecciones estafilocócicas continúan siendo de primera elec-múltiples razones que explican esto: a) con frecuencia se ción las penicilinas isoxazólicas o la meticilina (v. cap. 64).administran en dosis insuficientes en un intento de evitar La estructura química de la vancomicina (fig. 65-3) consta de un di-su toxicidad; b) su actividad disminuye en un medio ácido, sacárido (vancosamina y glucosa), dos unidades hidroxiclorotirosina,como el que existe en el pus y el exudado inflamatorio; tres sistemas fenilglicina sustituidos, N-metil-leucina y la amida delc) son menos activos en anaerobiosis y cuando existe un ácido aspártico; todos estos componentes están unidos por una cadenaexceso de calcio o magnesio, y d) por último, es escasa su peptídica de siete miembros. La teicoplanina pertenece también alcapacidad de llegar a algunos tejidos (p. ej., sistema ner- grupo de antibióticos glucopéptidos, con una estructura química, por lo tanto, similar a la vancomicina. El peso molecular de los antibióticosvioso o secreción bronquial) en concentraciones sufi- glucopéptidos (1,45 kD) es mucho mayor que el de los b-lactámicos, loscientes. macrólidos, los aminoglucósidos o la tetraciclina. Se puede mejorar su eficacia aumentando las dosis, ad-ministrando el antibiótico por vía tópica (intratecal o in- 1.2. Mecanismo de acción y resistencia bacterianatraventricular en las infecciones del sistema nervioso) y,cuando está indicado, asociando un b-lactámico para ob- Inhiben la síntesis del peptidoglucano en un paso pre-tener un efecto sinérgico. Además, para asegurar más el vio al de los b-lactámicos. Evitan el proceso de polimeri-resultado, se puede medir la actividad bactericida del zación necesario para que el complejo disacárido-penta-suero, y para evitar los efectos adversos que dependen de péptido se separe del fosfolípido de la membrana (v. cap.la concentración plasmática se deben monitorizar los ni- 64). Como consecuencia se acumula el intermedio lipídicoveles plasmáticos de los aminoglucósidos. Son asociacio- unido a la membrana citoplasmática de la bacteria. Al pa-nes justificadas, como se indica en el capítulo 63: a) las recer, para inhibir la síntesis de la pared bacteriana, la van-de aminoglucósidos y penicilinas antipseudomonas (v. comicina forma complejos con las cadenas de péptidoscap. 64) en las infecciones graves por P. aeruginosa; b) que contienen D-alanil-D-alanina, evitando de esta formapenicilinas antipseudomonas y/o cefalosporinas con ami- la acción enzimática necesaria para que ocurra la poli-noglucósidos en la terapéutica empírica de pacientes merización. Además, la vancomicina altera la permeabi-inmunodeprimidos; c) penicilina G o ampicilina con lidad de la membrana e inhibe la síntesis de ARN.estreptomicina (para cepas sensibles) o con gentamicina Desde su introducción en 1960, aproximadamente,en la endocarditis bacteriana por S. aureus y por Strepto- hasta hace unos 3 años no se habían descrito resistenciascoccus, incluido el E. faecalis ; d) aminoglucósidos y una bacterianas a la vancomicina; sin embargo, su crecientecefalosporina en las infecciones graves por Klebsiella y utilización ha condicionado la aparición de las primerascomo terapéutica empírica en neumonías nosocomiales; bacterias resistentes a este antibiótico, habiéndose de-e) aminoglucósidos más un agente activo contra Bacte- mostrado su existencia en enterococos y estafilococos,roides fragilis (metronidazol, clindamicina, cloranfenicol, fundamentalmente coagulasa-negativos. La resistencia a
  11. 11. 65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos 1117 coplanina, pero sensibles a la vancomicina, mientras que los enteroco- cos con resistencia adquirida a la vancomicina son generalmente resis- H2N CH OH 3 tentes a la teicoplanina. Como conclusión se puede afirmar que la sen- H3C OH sibilidad bacteriana a la teicoplanina no puede deducirse de los O resultados de pruebas de sensibilidad a la vancomicina, sino que paraHO O demostrar que un germen es sensible a dicho antibiótico se deben rea- lizar pruebas de sensibilidad específicas. CH2OH O O 1.3. Actividad antibacteriana O O Se limita a bacterias grampositivas (tabla 65-6). Son H HO OH H3C CH3 sensibles el S. aureus, incluso resistente a meticilina, y el Cl Cl H O H H O S. epidermidis. Su sensibilidad es variable y, aunque en II H N O II O N II NH N general concentraciones inferiores a 5 µg/ml son inhibi- H H I H HN COOH O NH H NHCH3 torias, algunas cepas pueden requerir concentraciones de O hasta 20 µg/ml. Algunos estafilococos coagulasa-negati- CONH2 vos como el S. haemolyticus son relativamente resisten- OH tes a la vancomicina (CMI 8-12 µg/ml y CMB de hasta HO OH 32 µg/ml). Son también sensibles los estreptococos, ex- cepto el enterococo, que habitualmente requiere con- Vancomicina centraciones altas de vancomicina, por lo que con fre- cuencia se asocia a un aminoglucósido por su acción HO NHR sinérgica, los Clostridium (incluido C. difficile), Bacillus HO anthracis, Actinomyces y C. diphtheriae. CH2OH O CI O* CI CH2OH O O 1.4. Características farmacocinéticasHO O O HO H La vancomicina no se absorbe por vía oral en la canti- H3COCNH O H O H O dad exigida para el tratamiento de infecciones sistémicas, II H N II H N II NH O H N H 2 ni siquiera en pacientes con insuficiencia renal grave; aun- H H II H H II H N H HN O O que en ellos se encuentren cantidades apreciables en san- H HOOC gre, éstas normalmente no llegan a alcanzar el intervalo O terapéutico. Sin embargo, se han observado en algunos HO HO pacientes con insuficiencia renal grave o con colitis seu- OH domembranosa niveles plasmáticos variables tras la ad- HO O CH2OH ministración de vancomicina por vía oral, por lo que, en O OH ambas situaciones, se recomienda monitorizar periódica- OH mente los niveles plasmáticos para evitar toxicidad, OH Teicoplanina Tabla 65-6. Actividad antibacteriana de los glucopéptidos CMI (mg/ml) Fig. 65-3. Estructura de la vancomicina y la teicoplanina. Vancomicina Teicoplanina (² 4 mg/l)a (² 8 mg/l)ala vancomicina, bien estudiada en enterococos, se producecomo consecuencia de la síntesis de proteínas de mem- BACTERIAS GRAMPOSITIVAS S. aureus 1,27 0,88brana inducida en las bacterias resistentes, que impedi- S. epidermidis 2,12 2,99rían la unión de la vancomicina al terminal D-alanil-D-ala- S. haemolyticus 3,2 22,3nina del pentapéptido, evitando, por lo tanto, su acción S. saprophyticus 1,21 1,42inhibidora sobre la síntesis de la pared bacteriana. Estas S. pneumoniae 0,56 0,17proteínas al parecer actúan como carboxipeptidasas y, por S. pyogenes 0,47 0,15lo tanto, producen la separación del terminal D-ala del S. agalactiae 0,84 0,19pentapéptido, sitio de fijación de la vancomicina. Enterococcus faecium 2,59 0,90 Enterococcus faecalis 2,47 0,36 Hasta este momento se han identificado dos proteínas (de 39,5 y39 kD) en cepas de Enterococcus faecium y faecalis, cuya síntesis puede BACTERIAS ANAEROBIASser originada genéticamente y transmitida por conjugación. La resis- Clostridium difficile 1,71 0,41tencia entre los glucopéptidos no es siempre cruzada, habiéndose en- acontrado cepas de estafilococos coagulasa-negativos resistentes a la tei- Puntos de corte de sensibilidad.
  12. 12. 1118 Farmacología humanaaunque todavía no esté suficientemente demostrada la re- servadas en la farmacocinética de la vancomicina cuandolación concentración plasmática-toxicidad. La adminis- se administra a niños, especialmente prematuros, o a an-tración IM produce dolor local muy intenso, por lo que cianos y las modificaciones halladas en la insuficiencia re-la única vía de administración válida en infecciones sis- nal obligan a monitorizar las concentraciones plasmáti-témicas es la IV. La vía oral se utiliza en diarreas produ- cas en estas circunstancias para ajustar la dosis con mayorcidas por bacterias sensibles, sobre todo S. aureus y C. dif- precisión. Los niveles plasmáticos de vancomicina debenficile. mantenerse entre 5-10 µg/ml en el mínimo y 25-40 µg/ml La curva del curso temporal de los niveles plasmáticos en el máximo, siendo tóxicas las concentracionesde vancomicina tiene carácter mono, bi o triexponencial > 50 µg/ml (tabla 65-7).en pacientes con función renal normal, pero es biexpo- La vancomicina prácticamente no se elimina por he-nencial en pacientes con insuficiencia renal. Una vez con- modiálisis, por lo que en pacientes anéfricos en pro-cluida la fase distributiva, cuya semivida es de 7 min apro- gramas de hemodiálisis y en tratamiento con vancomicinaximadamente, se inicia una segunda fase de descenso cuya no es necesario administrar ninguna dosis posdiálisis. Sinsemivida es de 0,5-1 hora, que es seguida de una tercera embargo, en pacientes sometidos a diálisis peritoneal in-fase con una semivida de 3-9 horas. En pacientes con in- termitente durante períodos superiores a 24-48 horas, consuficiencia renal, la primera fase no ha sido bien anali- frecuencia es necesaria la administración de una dosiszada, la segunda no se modifica sustancialmente y en la complementaria posdiálisis, puesto que este procedi-tercera la semivida aumenta en forma proporcional al miento puede aumentar de forma significativa el aclara-descenso en el aclaramiento de creatinina; en pacientes miento de vancomicina; en esta situación se recomiendaanéfricos llega a ser de 8-9 días. Tiene un volumen de monitorizar las concentraciones plasmáticas.distribución de 0,39-0,92 l/kg y se une a proteínas en el10-50 %. Alcanza concentraciones terapéuticas en los lí- 1.5. Reacciones adversasquidos ascítico, pericárdico, pleural y sinovial; sin em-bargo, las concentraciones en el humor acuoso y la bilis La vancomicina se considera un antibiótico de toxi-son muy bajas. Alcanza también concentraciones sufi- cidad elevada, aunque se ha pretendido atribuir algunacientes en los diferentes órganos (riñón, hígado, corazón, de sus reacciones adversas a impurezas del preparado, ac-etc.) siendo sus concentraciones en el exudado de absce- tualmente ya superadas. En cualquier caso, el manejo desos similares a las plasmáticas. La penetración en el LCR este antibiótico debe ser cuidadoso, en particular por víaes irregular; aunque en las meningitis puede alcanzar con- IV.centraciones que superan la CMI, se recomienda la ad- La administración IV rápida de vancomicina suele pro-ministración por vía intratecal o intraventricular si no hay ducir una alteración semejante a la causada por la hista-respuesta favorable tras la administración IV. mina, consistente en prurito, enrojecimiento, hormigueo, Se elimina casi exclusivamente por filtración glo- taquicardia y un exantema macular eritematoso quemerular, pudiéndose encontrar en orina en forma inal- afecta fundamentalmente la cara, el cuello, la parte altaterada a las 24 horas de su administración el 80-90 % de del tronco, la espalda y los brazos sin afectar el resto della dosis. El resto se elimina por vía hepática y biliar. Aun- cuerpo (red-neck-syndrome). A veces, el cuadro se acom-que existe gran variabilidad en el aclaramiento de la van- paña de hipotensión y shock. Al parecer, la reacción secomicina dentro de un intervalo concreto de función re- debe a una depresión de la contractilidad cardíaca do-nal, existe una relación directa entre su aclaramiento y el sis-dependiente y mediada por la histamina. Se evitade creatinina; así, por ejemplo, el aclaramiento de van- por la administración del antibiótico en infusión IV lentacomicina cae de 74-150 ml/min (para aclaramientos de (500 mg/h, aproximadamente).creatinina > 80 ml/min) a 4-7 ml/min en pacientes con in- En tratamientos prolongados puede producir neuro-suficiencia renal grave, de ahí que la dosis se calcule te- toxicidad con lesión del nervio acústico y pérdida de au-niendo en cuenta la relación entre el aclaramiento de dición. Aunque es importante tener en cuenta esta posi-vancomicina y creatinina (tabla 65-7). Las variaciones ob- bilidad durante el tratamiento con vancomicina, conviene señalar que su incidencia es baja, aunque en pocos casosTabla 65-7. Características farmacocinéticas de los glucopép- se realizan controles audiométricos previos al comienzo tidos del tratamiento. La lesión del VIII par suele manifestarse clínicamente por acufenos y pérdida de audición para to- Semivida plasmática nos altos, que podrían tomarse como indicadores de oto- (horas) toxicidad, suspendiendo el tratamiento antes que se pro- Concentración Función Insufi- duzca sordera. Ésta no es siempre reversible al suspender máxima en renal ciencia Fármaco Dosis sangre (mg/ml) normal renal grave el tratamiento, pudiendo incluso progresar el deterioro de la audición. Aunque no está definitivamente esta-Vancomicina 1 g IV 20-50 4-8 44-400 blecido, parece que el riesgo de ototoxicidad es mayor siTeicoplanina 3 mg/kg IV 53 40-70 125 se mantienen concentraciones plasmáticas elevadas de 6 mg/kg IV 112 vancomicina (> 80 µg/ml) durante varios días. Por lo

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