Capitulo 50

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Capitulo 50

  1. 1. 50Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenosy anticonceptivos hormonalesJ. A. Amado y J. FlórezI. CONCEPTOS FUNDAMENTALES de su etapa indiferenciada hasta los 3 meses. Las primeras células es- pecíficas del varón que se diferencian son las células de Sertoli, que ro- dean las células germinales. Estas células obligatoriamente han de te-1. Diferenciación gonadal y sexual ner la dotación cromosómica Y. La siguiente diferenciación de las células de Leydig (hacia los 60 días) parece que está bajo el control de La existencia de hormonas gonadales en un individuo las células de Sertoli. Estas células germinales no dirigen la diferencia-y su concentración en un momento determinado de su ción gonadal; sólo toman la forma de la gónada en la que se encuentran (oocitos en el ovario normal y espermatogonias en el testículo normal).vida constituyen un marco de referencia que, en condi- Los genes WT1, codificador de la proteína del tumor de Wilms, yciones fisiológicas, se halla establecido por los mecanis- SF1, codificador del factor esteroidogénico 1, son esenciales para el de-mos de diferenciación sexual. La determinación del sexo sarrollo de la gónada indiferenciada.y la diferenciación sexual son procesos secuenciales que Posteriormente, en la diferenciación hacia testículo desempeña unimplican, de manera sucesiva, el establecimiento del sexo papel esencial el gen SRY (sex determining region of Y) del cromosoma Y. La proteína SRY tiene una secuencia central de 80 aminoácidos ho-genético o cromosómico del cigoto en el momento de la móloga a las proteínas HMG (high mobility group), que se fija al ADNconcepción, la determinación del sexo gonadal o prima- y actúa como un factor de transcripción. También resulta esencial parario en respuesta al sexo genético y la regulación por parte la diferenciación hacia testículo un gen del cromosoma 17, el SOX9, quedel sexo gonadal de la diferenciación del aparato genital también codifica una proteína HMG, la cual es potenciadora de los efec- tos de la proteína SRY. Además, en la diferenciación hacia ovario esque define al sexo fenotípico. El desarrollo de los carac- necesaria la actuación de un gen del cromosoma X, el DAX1, que per-teres sexuales secundarios, específicos de cada sexo, en tenece a la superfamilia de los receptores nucleares de hormonas.la época de la pubertad refuerza la expresión fenotípica Conseguida la diferenciación testicular, las células de Sertoli se-del dimorfismo sexual. gregan, entre otros elementos, la sustancia inhibidora del conducto de Müller, una glucoproteína que funciona como secreción paracrina, que La determinación del sexo está íntimamente relacionada con el con- avanza por difusión y disuelve el conducto. Esta proteína pertenece atrol del desarrollo del sexo gonadal o primario, es decir, de los ovarios la familia del factor de crecimiento transformante b, es similar a la in-o los testículos, y la diferenciación sexual depende de los sucesos que hibina y su gen se ha localizado en el cromosoma 19. Las células de Ley-ocurran después de la organogénesis gonadal. Estos procesos están re- dig comienzan a sintetizar testosterona a las 9 semanas, al tiempo quegulados por no menos de 30 genes localizados en los cromosomas se- aparecen en ellas receptores para las gonadotropinas hCG y LH (v.xuales o autosomas, los cuales actúan mediante diversos mecanismos, cap. 49).como los factores de organización, las hormonas esteroideas gonada- Aunque la involución mülleriana no depende de la testosterona, lales, ciertas secreciones peptídicas y receptores tisulares específicos. estimulación de los conductos de Wolff para que se diferencien en epi-Tanto el embrión masculino como el femenino poseen órganos prima- dídimo, conducto deferente y vesículas seminales depende de la exis-rios comunes e indiferenciados que siguen una tendencia inherente ha- tencia de testosterona y de receptores androgénicos. Curiosamente, elcia la feminización, a menos que en su desarrollo sean interferidos por gen responsable de la síntesis de receptores androgénicos está locali-factores masculinizantes de diversa naturaleza, es decir, un ovario se di- zado en el cromosoma X. En cambio, la diferenciación de los genitalesferencia como tal a menos que la gónada embrionaria indiferente sea externos masculinos y del seno urogenital se debe a la dihidrotestoste-desviada por un factor organizador del testículo, el cual es regulado por rona, derivado activo producido por la enzima 5a-reductasa. La prós-el cromosoma Y. Más aún, la diferenciación femenina de las estructu- tata y las glándulas bulbouretrales provienen del seno urogenital y suras somáticas sexuales (el tracto genital interno y externo) es indepen- diferenciación está mediada también por la dihidrotestosterona. Lasdiente de la existencia de las hormonas gonadales y aparecerá siempre máximas concentraciones de testosterona fetal (200-600 ng/dl) se al-que no existan testículos, aun cuando no existan ovarios. Por consi- canzan a las 16 semanas de gestación, y son comparables a las del adulto.guiente, el dimorfismo sexual del fenotipo, derivado de la diferencia- Entre las semanas 16.ª y la 20.ª cae la testosterona a 100 ng/dl, y tras lación sexual, está mediado por el testículo fetal y sus secreciones hor- 24.ª semana, la concentración es mínima y similar a la de la fase prepu-monales, no por el ovario. La diferenciación masculina si existen beral. Durante la diferenciación sexual masculina, la hCG segregada entestículos surge a pesar de que el feto se encuentra en un ambiente rico el sincitiotrofoblasto estimula la secreción de testosterona. Pasado elen estrógenos y gestágenos de origen placentario. período crítico de diferenciación sexual, las gonadotropinas hipofisa- La principal función del cromosoma Y es dirigir la gónada embrio- rias mantendrán el crecimiento y la función del testículo fetal. La LHnaria bipotencial e indiferenciada hacia la diferenciación como tes- hipofisaria actúa concertadamente con la hCG para promover el creci-tículo y asegurar la espermatogénesis. La organización testicular se ori- miento normal del pene y del escroto ya diferenciados, y el descenso degina hacia los 45 días de la gestación, a diferencia del ovario que no sale los testículos. 867
  2. 2. 868 Farmacología humana En ausencia de cromosoma Y, el primordio gonadal tiene una ten- otros órganos, como ovario, corteza suprarrenal y pla-dencia inherente a desarrollarse como ovario, siempre que existan cé- centa, en la forma de precursores que posteriormente selulas germinales y pervivan. Este estado indiferente persiste en el fetofemenino hasta varias semanas después que el masculino haya iniciado convierten en andrógenos activos en los tejidos perifé-la organogénesis testicular. Hacia la 12.ª semana de gestación, las célu- ricos: hígado, piel y tejido adiposo. En la corteza supra-las intersticiales del primordio ovárico muestran signos de esteroido- rrenal, los proandrógenos son la deshidroepiandroste-génesis, si bien el feto aún se encuentra bañado en estrógenos de ori- rona y la androstenodiona.gen placentario. El ovario, a diferencia del testículo, no influye en ladiferenciación sexual del tracto genital femenino, que sigue su curso El testículo produce diariamente 2,5-10 mg de testos-para que se desarrollen las trompas de Falopio y el útero a partir de los terona en el hombre adulto, originando unos niveles plas-conductos de Müller e involucionen los conductos de Wolff. Posterior- máticos de 350-1.000 ng/dl, que fluctúan de forma circa-mente, se desarrollan los genitales externos femeninos, sin que sea pre- diana. En el adulto castrado, los niveles son de 45 ng/dl,cisa la mediación estrogénica fetal. en los varones impúberes, 6-7 ng/dl; en mujeres, los an- La unidad gonadotrópica hipotálamo-hipofisaria, descrita en el ca-pítulo anterior y responsable de la secreción pulsátil y variable de la drógenos producidos por el ovario y las suprarrenales al-GnRH hipotalámica y de la FSH y LH hipofisarias, madura ya en la canzan 0,25 mg, siendo los niveles plasmáticos de 15-vida fetal, sufre un aletargamiento en la infancia y la niñez, y se reac- 65 ng/dl.tiva al comienzo de la pubertad. El patrón de la secreción de FSH y LH En los tejidos andrógeno-dependientes, la testoste-varía según el sexo. El varón segrega FSH y LH de forma pulsátil, perorelativamente constante (secreción tónica), mientras que en la mujer la rona es reducida por la 5a-reductasa a dihidroxitestos-secreción continúa siendo pulsátil, pero además cíclica, con aumentos terona (DHT) en el retículo endoplásmico y el núcleo.preovulatorios que ocasionan la ovulación. De nuevo, la tendencia na- La DHT es 1,5-2,5 veces más potente que la testostero-tural es desarrollar un patrón hipotalámico femenino de secreción que na, pero su concentración plasmática es muy baja: 35-origine variaciones cíclicas de gonadotropinas. En ciertas especies, la 75 ng/dl.existencia de andrógenos en los días próximos al nacimiento convierteel patrón femenino en masculino, perdiéndose ya su potencial para de-sarrollar un ritmo cíclico. Sin embargo, en la especie humana no ocu- 2.2. Síntesis de estrógenosrre así, ya que fetos femeninos expuestos a dosis altas de andrógenoscontinuarán mostrando después el patrón femenino de secreción go- En las células de la granulosa del ovario, durante lanadotrópica. fase folicular, la pregnenolona formada a partir del coles- terol sigue también la vía D5 para formarse 17a-hidro-2. Biosíntesis y secreción de las hormonas xipregnenolona, deshidroepiandrosterona, androsteno- gonadales diona y testosterona, la cual sufre el proceso de aromati- zación del anillo A del esteroide con pérdida de C19, para Las hormonas gonadales, cuando se sintetizan, pre- convertirse en el estrógeno 17b-estradiol; en el ovario,sentan aspectos comunes que posteriormente se diversi- una pequeña parte de éste se convierte en estrona, perofican según el tejido y los mecanismos en que se llevan a en hígado, piel, tejido graso, músculo, endometrio e hi-cabo para producir los tres tipos de esteroides: andróge- potálamo, la conversión en estrona es muy abundante.nos, estrógenos o gestágenos. El precursor de todos ellos En la fase folicular, la FSH es el estímulo de la secreciónes el colesterol, el cual es formado intracelularmente a 17b-estradiol tras la interacción con sus receptores de lapartir de radicales acetato o es incorporado por las célu- granulosa. En la fase lútea persiste la secreción de 17b-es-las y utilizado en las mitocondrias. En este caso, el coles- tradiol a partir de la producción de androstenodiona yterol sufre la rotura de la cadena lateral y se transforma testosterona en las células tecales estimuladas por la LH;en pregnenolona (fig. 50-1), que es la reacción limitante los andrógenos difunden a las células de la granulosa,de la velocidad de síntesis. Esta reacción es AMPc- donde sufren la aromatización correspondiente.dependiente; el AMPc es inducido por la interacción Las mujeres premenopáusicas producen 17b-estradiolde la LH o de la hCG con sus receptores específicos (v. de forma variable a lo largo del ciclo: de 100 a 600 mg/día,cap. 49, II, A, 2.3.). lo que origina unos niveles plasmáticos que oscilan desde A partir de la pregnenolona, la síntesis puede seguir un mínimo de 50 pg/ml a un máximo preovulatorio dedos vías, la D4 o la D5, de acuerdo con la posición en que 250-300 ng/ml.se va a mantener la instauración de la molécula esteroi- También se segregan estrógenos en el testículo, en pe-dea (fig. 50-1). queñas cantidades por aromatización de una pequeña fracción de testosterona, y en la placenta. La síntesis en2.1. Síntesis de andrógenos la placenta es abundante, a partir principalmente del sul- fato de deshidroisoandrosterona que se forma en la bien En las células de Leydig del testículo, la síntesis sigue desarrollada corteza suprarrenal del feto.la vía D5: la pregnenolona se convierte en 17a-hidroxi-pregnenolona, deshidroepiandrosterona, androstenodiol 2.3. Síntesis de progesteronay testosterona. El estímulo proviene de la LH segregadapor la hipófisis; la testosterona circulante, a su vez, ejerce Durante la fase folicular del ciclo se sintetiza la proges-una acción negativa sobre la GnRH hipotalámica y la LH terona en muy pequeña cantidad en las células folicula-hipofisaria. Los andrógenos son sintetizados también en res; después de la ovulación, el cuerpo lúteo la produce y
  3. 3. 50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 869 22 21 23 20 26 18 17 25 11 12 13 16 24 27 ACETATO 19 1 9 14 15 2 10 8 HO 3 7 5 4 6 COLESTEROL 20-Hidroxilasa 22-Hidroxilasa 20, 22-Desmolasa CH3 I C=O FASE FOLICULAR FASE LÚTEA 5 4 Vía Vía 17a-Hidroxilasa 3b-ol-Deshidrogenasa 4-5 -Isomerasa HO CH3 Pregnenolona CH3 I I C=O C=O OHHO O 17a-Hidroxipregnenolona PROGESTERONA CH3 Desmolasa 17a-Hidroxilasa I O C=O OH 3b-ol-Deshidrogenasa 4-5 -Isomerasa DesmolasaHO O Deshidroepiandrosterona 17a-Hidroxiprogesterona OEn eltestículo OH O Aromatasa O AndrostenodionaHO HO Androstenodiol Estrona 17b-ol- Deshidrogenasa 17b-ol- Deshidrogenasa OH OH OH 5a-Reductasa Aromatasa O O HO DIHIDROTESTOSTERONA TESTOSTERONA 17b-ESTRADIOL Fig. 50-1. Biosíntesis de las hormonas gonadales.
  4. 4. 870 Farmacología humanasegrega en grandes cantidades. Para ello, la pregnenolona ciones muy diferentes en sus respectivas células, des-sigue la vía D4, por lo que se convierte en progesterona y de el 0,1 % para receptores progesterónicos hasta el17a-hidroxiprogesterona, bajo la acción estimulante de 0,001 % para receptores aldosterónicos, pero presentanla LH. Durante las primeras semanas del embarazo, la algunos rasgos comunes que permiten sugerir que seprogesterona se forma principalmente en el cuerpo lúteo, trata de una clase especial de proteínas reguladoras: a)bajo la acción estimulante de la hCG, pero después lo poseen un sitio determinado para la fijación de la hor-hace en la placenta cuyas células trofoblásticas captan con mona y otro sitio diferente con alta afinidad por el ADN;enorme avidez las lipoproteínas LDL (v. cap. 55), las in- b) tienden a agregarse en un medio de baja fuerza ió-ternan, hidrolizan los lípidos y utilizan el colesterol resul- nica para formar dímeros o tetrámeros de subunidades,tante para convertirlo en pregnenolona y progesterona. y c) la unión a la hormona incrementa la afinidad por elÉsta se forma también en la corteza suprarrenal. núcleo. La producción de progesterona es de 2-3 mg/día antes Los receptores esteroideos pueden constar de diversasde la ovulación y de 20-30 mg/día durante la fase lútea. subunidades y mostrar grados distintos de asociación se-Los niveles sanguíneos de progesterona son de 1 ng/ml gún si el esteroide está unido o no y según si progresa ha-en mujeres impúberes, mujeres en fase folicular y en va- cia el núcleo o permanece en el citoplasma. Una manerarones, y ascienden a 5-20 ng/ml en la fase lútea; en el mo- de detectar estos cambios en la asociación de subunida-mento del parto llegan hasta 100-200 ng/ml. des es la ultracentrifugación en gradiente de sacarosa, en condiciones de alta (0,3 M ClK) o baja (no ClK) fuerza iónica. En el primer caso, las constantes de sedimenta-3. Receptor esteroideo: conceptos generales ción suelen ser de 3,5 S a 4 S; en el segundo de 6 S a 10 S. Las hormonas esteroideas penetran en las células por Un coeficiente alto de sedimentación en ambiente dedifusión (fig. 50-2); en sus células diana, es decir, las que fuerza iónica baja indica que se ha formado un complejoson sensibles a la hormona, el esteroide se une a macro- que contiene, por lo menos, una subunidad fijadora demoléculas receptoras de manera específica y con gran afi- hormona.nidad, las cuales se encuentran tanto en el citoplasma comoen el núcleo de la célula. Son los receptores de tipo este-roide que se explican en el capítulo 3 (VI, fig. 3-22). La fi- II. ESTRÓGENOSjación del complejo receptor-esteroide a los sitios acepto-res del núcleo modifica la expresión génica. Entre los 1. Características químicasefectos resultantes de las interacciones esteroide-receptorse encuentran la transcripción del ARNm precursor, su 1.1. Con estructura esteroideaprocesamiento y translación a proteínas específicas quemodifican la función, el crecimiento y la diferenciación de El principal producto es la hormona natural 17b-es-las células. Una vez que el complejo receptor-esteroide ha tradiol, cuyos metabolitos son la estrona y el estriolinteractuado con los sitios aceptores del núcleo, sufre (fig. 50-3). Poseen 18 C y es característica específica lareacciones que terminan por desocupar el receptor, que es existencia de un anillo aromático o fenólico en A, y la ca-reciclado, y eliminar el esteroide de la célula. rencia del grupo metilo en el C19. Otros esteroides natu- Los receptores de cada hormona esteroidea son rales son los obtenidos de la orina de caballo y yegua:estructuralmente distintos y se encuentran a concentra- equilina y equilenina. Existen también ésteres de estra- diol (valerato y succinato) para administración oral, y otros ésteres en suspensión acuosa u oleosa para admi- nistración intramuscular depot: cipionato, propionato,Molécula Sitio valerato y fosfato.esteroidea aceptor Una forma moderna de administración de estradiol son ADN los parches transdérmicos de estradiol, de superficies y + ARNm contenidos diversos, que liberan lentamente la hormona Transcrip- Traslación y consiguen mantener niveles estables en plasma. ción y pro- + cesamiento Los estrógenos sintéticos con estructura esteroidea re- Proteínas sisten más que el estradiol la metabolización hepática, por lo que se administran por vía oral. Los más importantes poseen un grupo etinilo en C17: etinilestradiol, mestra- nol, que en el organismo se desmetila y se convierte en Esteroide metabolizado etinilestradiol, y quinestrol. Los estrógenos conjugados son una combinación de las sales sódicas de los ésteres sulfato de la estrona y equi-Fig. 50-2. Modelo general de la interacción entre una molé- lina, similares a los eliminados en la orina de yegua em- cula esteroidea con su receptor y sus consecuencias. barazada, que se pueden administrar por vía oral.
  5. 5. 50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 871 A. ESTRÓGENOS ESTEROIDES Y NO ESTEROIDES OH O O CH3 C = CH OH HO HO RO HO CH3 Estradiol Estrona R = H: Etinilestradiol Dietilestilbestrol R = CH3: Mestranol B. ANTAGONISTAS C. INHIBIDOR DE LA AROMATASA C2H5 CH3 O – CH2 – CH2 –N O – CH2 – CH2 –N C2H5 CH3 N N C=N Cl C2H5 Clomifeno Tamoxifeno Fadrozol Fig. 50-3. Estructura química de estrógenos naturales y sintéticos, antiestrógenos e inhibidor de la aromatasa. La tibolona carece de estructura estrogénica, pero po- para iniciar la transcripción génica. El dominio AF-2 re-see actividad estrogénica (v. V, 1 y 3, y fig. 50-4). side en la porción carboxiterminal donde se fijan los es- trógenos (v. fig. 3-22). El complejo receptor-estrógeno cambia las características del receptor y, una vez intro-1.2. Con estructura no esteroidea ducido en el núcleo, permite la unión de una larga serie Ciertos derivados estilbénicos poseen intensa activi- de factores de transcripción intermedios (proteínas co-dad estrogénica; en su configuración trans muestran una activadoras) que inician la transcripción génica. Recien-relación estructural con el estrógeno que explica su capa- temente se ha descrito la existencia de un segundo re-cidad para interactuar con el receptor estrogénico. Los ceptor estrogénico, lo que añade más complejidad alprincipales son el dietilestilbestrol y el clorotrianiseno; a mecanismo de acción de los estrógenos.partir de este último surgieron los fármacos con capaci-dad para actuar como antagonistas sobre el receptor es- 3. Acciones fisiofarmacológicas de los estróge-trogénico (v. III): tamoxifeno, clomifeno (fig. 50-3) y ta- nosloxifeno. 3.1. Sobre el sistema reproductor2. Receptor estrogénico Como consecuencia de la activación de los receptores En ausencia de estrógenos, los receptores se encuen- específicos situados en los correspondientes órganos, lostran predominantemente, pero no de forma exclusiva, en estrógenos estimulan el desarrollo de las característicasel citoplasma con un valor de 8 S en gradientes hipotóni- sexuales secundarias en la mujer y controlan su ciclo re-cos (PM: 360.000) y de 4 S en gradientes hipertónicos productivo. En la pubertad promueven el crecimiento y(PM: 80.000). El número de receptores es de unos 10.000 el desarrollo de útero, vagina, vulva y trompas de Falo-por célula, mostrando el 17b-estradiol una alta afinidad pio y favorecen el desarrollo mamario al provocar el cre-(0,1 nM); en cambio, la estrona y el estriol presentan me- cimiento de los conductos, de la estroma y la deposiciónnor afinidad, lo que facilita su disociación del receptor y de grasa. Favorecen el crecimiento óseo y la especial con-ello explica su menor actividad. En el receptor estrogé- figuración y moldeado del cuerpo femenino, si bien faci-nico se han identificado dos dominios de activación de la litan el cierre de las epífisis.transcripción. El dominio AF-1 reside en la parte ami- A lo largo del ciclo fértil femenino, las variaciones cí-noterminal de la molécula y no necesita fijar estrógeno clicas de estrógenos ocasionan los cambios característi-
  6. 6. 872 Farmacología humanacos en los órganos genitales: la proliferación de la mucosa tan las proteínas plasmáticas que fijan los esteroides (tes-uterina y vaginal, el aumento de la secreción del cuello y tosterona, estrógenos y cortisol), la tiroxina, el hierro y ella turgencia de las mamas; la caída en la concentración de cobre. Incrementan también la fracción no fijada de cor-estrógenos provoca la atrofia y la necrosis de la mucosa tisol. Reducen la capacidad secretora del hígado parauterina, que se desprende. Todos estos efectos serán com- ciertos iones orgánicos y pueden incrementar la síntesispletados por los propios de la progesterona. de enzimas y favorecer la retención de bilirrubina. Se mo- Los estrógenos actúan sobre el SNC, donde se ha de- difica la composición de la bilis, lo que puede originar co-mostrado la existencia de receptores estrogénicos que se lelitiasis. Incrementan la síntesis de renina y angiotensina,distribuyen por núcleos especiales. La región basal me- y favorecen la secreción de aldosterona. Favorecen tam-dial hipotalámica es un sitio particularmente rico en re- bién la síntesis de varios factores de la coagulación (II,ceptores estrogénicos, donde los estrógenos actúan modi- VII, IX y X) y el plasminógeno, y disminuyen la activi-ficando la frecuencia pulsátil de la GnRH en los términos dad de la antitrombina III (v. cap. 46).indicados en el capítulo 49 (v. II, 3). La disminución de A dosis estrictamente sustitutivas, como las que se usanestrógenos, por ejemplo por ovariectomía, incrementa la en el tratamiento del hipogonadismo o en la menopausia,secreción pulsátil de GnRH y de FSH y LH, pero el au- los estrógenos tienen un efecto beneficioso sobre el apa-mento de estrógenos produce acciones más complejas rato cardiovascular. Este efecto se debe a múltiples me-ya que éstos influyen también directamente sobre las cé- canismos. Los estrógenos elevan el HDL-colesterol y loslulas gonadotrofas de la hipófisis, que también poseen triglicéridos, pero bajan el LDL-colesterol y la lipopro-receptores estrogénicos. El estradiol inhibe, por una teína a. La adición de progestágenos bloquea la elevaciónparte, la secreción de FSH, al igual que lo hace la proteí- del HDL-colesterol. De todas maneras, la mejoría del per-na inhibina, de origen ovárico y testicular; también inhibe fil lipídico sólo explica el 30 % de los efectos beneficiososla secreción de LH (feed-back negativo), pero, por otra que los estrógenos ocasionan sobre el aparato cardiovas-parte, el aumento progresivo de estradiol durante la fase cular en estas condiciones. Los estrógenos a estas dosisfolicular termina facilitando la secreción de GnRH aumentan la producción de prostaciclina y óxido nítricohipotalámica, necesaria para provocar la secreción de en el endotelio vascular, mientras que reducen la produc-LH, o es posible que se limite a sensibilizar las células hi- ción de tromboxano A2 en las plaquetas y de endotelina.pofisarias para que respondan mejor a la GnRH y segre- Los gestágenos interfieren en los efectos sobre el óxidoguen abundante LH (feed-back positivo). Esta acción, sin nítrico. Los estrógenos en mujeres posmenopáusicas me-embargo, sólo se aprecia con concentraciones fisiológi- joran la sensibilidad a la insulina y previenen la elevacióncas; dosis elevadas y mantenidas de estrógenos consiguen del fibrinógeno y del factor inhibidor de la activación deinhibir no sólo la secreción de FSH sino también la de la plasmina, pero también bajan la antitrombina III y ele-LH, impidiendo la ovulación. van los factores VII y X, lo que los hace neutros desde el Los estrógenos, además, estimulan la síntesis de re- punto de vista de la coagulación (v. cap. 46). Además, tie-ceptores de progesterona en el hipotálamo, al que prepa- nen un efecto bloqueante de los canales del calcio y, enran para la acción siguiente de la progesterona. cambio, abren los canales del potasio, tienen efecto an- La acción de los estrógenos en el SNC no se limita a tioxidante y facilitan la formación de colaterales. Por todoregular la secreción de GnRH. En especies inferiores, al ello mejoran el riesgo cardiovascular.menos, la implantación de estrógenos en el hipotálamode animales castrados restaura la conducta sexual nor- 4. Características farmacocinéticasmal, aun cuando no se modifiquen los cambios atróficoscausados por la castración. Los estrógenos se absorben bien por cualquier vía, in- cluidas la piel y la vagina, pero los estrógenos naturales por vía oral sufren rápida inactivación intestinal y hepá-3.2. Efectos metabólicos y cardiovasculares tica por la acción de la 17b-hidroxiesteroide-deshidroge- Los estrógenos presentan cierta actividad anabólica nasa, produciendo un elevado índice estrona/estradiol;que se traduce en retención de nitrógeno, sal y agua, con por ello, su biodisponibilidad oral es muy baja y no re-tendencia a la formación de edemas. En la etapa preme- sulta eficaz esta vía. En cambio, por vía transcutánea onopáusica, el estrógeno bloquea la actividad de las cito- vaginal alcanzan niveles de estradiol en el intervalo de lacinas implicadas en la resorción ósea, lo cual explica la fase folicular normal, con menor elevación de la estrona.pérdida de masa ósea que se produce a partir de la me- Los estrógenos sintéticos, tanto esteroides como no este-nopausia (v. cap. 59). roides, se metabolizan lentamente y por ello se emplean A dosis suprafisiológicas, como las que se usan en los por vía oral. Determinados ésteres arilo y alquilo retra-preparados anticonceptivos, reducen la tolerancia a la san extraordinariamente la absorción parenteral; su ac-glucosa, sobre todo si el páncreas tiene menor capaci- ción se inicia lentamente, pero llega a durar varias sema-dad de segregar insulina. Aumentan los triglicéridos del nas (valerato y cipionato de estradiol).plasma, en especial de las VLDL, si bien pueden reducir Los estrógenos naturales se fijan en el plasma a la al-los niveles de colesterol en las LDL (v. cap. 55). Aumen- búmina y a la globulina fijadora de hormonas sexuales.
  7. 7. 50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 873En el hígado, el estradiol se oxida en estrona y estriol; to- se estudian más adelante en este capítulo (v. IX).dos ellos sufren conjugaciones para convertirse en glucu-rónidos (C3 y C16) y en sulfatos (C3), reduciendo así su 6. Aplicaciones terapéuticasactividad y facilitando su eliminación biliar y urinaria; enel intestino, el glucurónido se puede hidrolizar y el es- a) Insuficiencia ovárica que cursa con deficiencia estro-trógeno se reabsorbe. génica. Puede deberse a trastornos hipotálamo-hipofisarios El etinilestradiol y los estilbenos se metabolizan lenta- u ováricos. Puede ocurrir desde antes del desarrollo de losmente en el hígado por mecanismos parecidos. Pero los caracteres sexuales secundarios, durante el período fértil deestilbenos pueden sufrir procesos de oxidación con for- la mujer o, fisiológicamente, cuando se alcanza el períodomación de reactivos intermedios de tipo semiquinona y climatérico. La terapia hormonal ovárica sustitutiva es di-quinona, que pueden ser responsables de su acción tera- ferente si la mujer tiene útero o no. Si no tiene útero, pue-tógena y carcinógena. den administrarse estrógenos solos, pero si la mujer tiene La metabolización de los estrógenos es estimulada por útero, la administración prolongada de estrógenos producediversos inductores, entre los que destacan los barbitúri- hiperplasia endometrial y aumenta el riesgo de cáncer decos y la rifampicina. endometrio, por lo que es obligatorio asociar gestágenos para impedir este fenómeno. Todas las mujeres hipogona-5. Reacciones adversas dales deben recibir terapia sustitutiva al menos hasta la edad teórica de la menopausia. En el período posmenopáusico Su aparición y su intensidad dependen de varios facto- deben recibir tratamiento las que presentan síntomas me-res: a) dosis fisiológicas o sustitutivas y dosis suprafisio- nopáusicos u osteoporosis, si no tienen contraindicaciones.lógicas; b) duración del tratamiento, que puede ser por Otras posibles indicaciones son la hipercolesterolemia y elperíodos cortos o prolongados; c) administración exclu- hiperparatiroidismo primario asintomático.siva de estrógenos o administración conjunta o seguida Para desarrollar los caracteres sexuales secundarios ende gestágenos, y d) sexo de la persona que recibe la medi- las jóvenes el tratamiento se inicia a los 13-14 años (de-cación. pendiendo de los datos clínicos y hormonales), primero En la terapéutica sustitutiva, las reacciones más fre- con dosis pequeñas de estrógenos, que luego aumentancuentes son las náuseas (6-10 %), los vómitos, que no qui- hasta dosis plenas, para finalmente asociar gestágenos.tan el apetito y ceden tras 1-2 semanas de tratamiento; Cuando al hipogonadismo se asocia insuficiencia supra-se pueden evitar iniciando el tratamiento con dosis pe- rrenal, puede ser necesario añadir pequeñas dosis de an-queñas. La hiperplasia endometrial aparece en el 12 %, drógenos para que se desarrolle el vello pubiano.con sangrado uterino anormal, si el estrógeno se admi- En una mujer adulta, la dosis media recomendada denistra de forma continuada y no asociado a un gestágeno; estrógenos es de 0,625 mg/día de estrógenos conjugadospor ello es recomendable administrar los estrógenos de o sus equivalentes (0,02 mg/día de etinilestradiol, 1 mg/díamodo cíclico (21-25 días/mes), adicionando gestágenos en de 17b-estradiol micronizado o un parche de 50 mg de 17b-los días 16-25. Esta hiperplasia es un factor de riesgo para estradiol cada 3 días y medio). A estas dosis, los estróge-el desarrollo de un adenocarcinoma de endometrio. Su nos ejercen efectos beneficiosos en la prevención de lautilización en pacientes con endometriosis o miomas ute- osteoporosis y de la cardiopatía isquémica, aunque pue-rinos puede acelerar su evolución. En el 12 % de las pa- den aumentar algo el riesgo de cáncer de mama, por locientes aparecen tensión e hipersensibilidad en las ma- que es obligatoria una revisión periódica de la mama. Paramas. Pueden acelerar la evolución de los melanomas y las mujeres con útero, los estrógenos deben asociarseaumentar el riesgo de litiasis biliar. Su uso está contrain- siempre a gestágenos, prefiriéndose aquéllos con menordicado en pacientes con cáncer de mama sensible a estró- efecto sobre los lípidos plasmáticos, aunque es probablegenos o con cáncer de endometrio. que los gestágenos de última generación, carentes de efec- Dosis altas, como las que se emplean en el tratamien- tos androgénicos, también sean adecuados (v. V). Exis-to de algunos cánceres de mama, producen náuseas de ten diversas pautas. La pauta más tradicional asocia losmodo constante; si hay metástasis óseas, pueden provo- estrógenos administrados los días 1 al 25 de cada mes concar hipercalcemia. En el tratamiento del cáncer de prós- progestágenos (5-10 mg/día de medroxiprogesterona otata causan náuseas, ginecomastia y episodios de sofoco. 200 mg/día de progesterona micronizada) administrados El dietilestilbestrol administrado a mujeres durante el los días 12 o 14 al 25. Al suspender la medicación se pro-primer trimestre del embarazo provoca modificaciones duce una hemorragia uterina, aunque también puedenen el aparato genital de los fetos, que aparecerán varios aparecer síntomas menopáusicos, por lo que otra pautaaños después del tratamiento: en las hijas, adenocarci- combina estrógenos diariamente con progestágenos losnoma de vagina, adenosis vaginal y erosiones del cuello días 1 al 12 o 14 de cada mes. En mujeres posmenopáu-uterino; en los hijos pueden aparecer quistes de epidí- sicas, la utilización de gestágenos 14 días cada 3 meses hadimo, criptorquidia y testículos hipoplásicos. demostrado que previene la hiperplasia endometrial cau- En la terapéutica relacionada con la acción anticon- sada por estrógenos de administración diaria. Tambiénceptiva, las reacciones adversas pueden ser más intensas;
  8. 8. 874 Farmacología humanaha demostrado su eficacia en este sentido una pauta que que bloquearía la actividad de los estrógenos naturales.combina estrógenos diarios con medroxiprogesterona El efecto agonista de los antiestrógenos al parecer se debe en algu-(2,5 mg/día) de forma continua. La asociación de gestá- nos casos a activación del dominio AF-1 del receptor. Recientementegenos no impide los efectos beneficiosos de los estróge- se ha demostrado que el raloxifeno, un fármaco que contrarresta la ac-nos sobre el hueso, pero puede atenuar algo sus efectos ción de los estrógenos en la mama y el útero, pero que tiene efectos es-sobre el aparato cardiovascular (v. 3.2). Para la utiliza- trogénicos en el hueso, se fija a un complejo de proteínas diferente delción de tibolona en mujeres posmenopáusicas, véase V. receptor de los estrógenos, que al unirse a los denominados elementos de respuesta del raloxifeno del ADN, es capaz de activar la respuestaLa vaginitis atrófica de la mujer posmenopáusica puede de determinados genes estrógeno-dependientes (p. ej., el TGF-b3 deser tratada con estrógenos en aplicación tópica, aunque los osteoblastos). Este mismo efecto lo tiene un metabolito normal deltambién se pueden absorber por esta vía. estradiol, el 17-epiestriol. Si no se pueden administrar estrógenos por la existen-cia de tumores estrógeno-sensibles, los síntomas vaso- En consecuencia, antagonizan la acción de los estró-motores de la menopausia pueden mejorar con gestáge- genos endógenos, lo que tiene clara utilización como me-nos y la osteoporosis con otras medidas (v. cap. 57). canismo favorecedor de la ovulación y como medio de b) Hemorragia funcional uterina. Es preciso deter- bloquear el crecimiento de tumores estrógeno-depen-minar en primer lugar si se debe a una preponderancia dientes.estrogénica o gestágena; en el primer caso, se requerirángestágenos y, en el segundo, estrógenos, para restaurar elbuen funcionamiento del endometrio, aunque lo más 3. Clomifenopráctico es combinar el estrógeno con el gestágeno, tal ycomo se encuentran en las fórmulas anticonceptivas. 3.1. Acciones farmacológicas c) Dismenorrea. Si no se alivia sintomáticamente conanalgésicos, puede ser preciso controlar la ovulación, lo Puesto que el clomifeno bloquea la señal estrogénicaque se consigue con estrógenos, y mejor si se asocian ges- inhibidora en el eje hipotálamo-hipofisario, incrementatágenos (v. fórmulas anticonceptivas). la secreción de FSH, la cual estimula la secreción de es- d) Cáncer de próstata andrógeno-dependiente. A do- trógenos; éstos, a favor del mecanismo feed-back posi-sis elevadas, los estrógenos inhiben la secreción de LH y, tivo, provocan la descarga de LH y la ovulación. Asípor lo tanto, la secreción de testosterona. Si el tumor con- pues, para que el clomifeno sea activo, es necesario quetiene células ricas en receptores a la 5a-DHT, los estró- exista un adecuado potencial de secreción hipofisaria ygenos consiguen reducir el tamaño, pero una buena al- ovárica.ternativa puede ser la administración de análogos de La eficacia del clomifeno se aprecia en la paciente queGnRH, o de antagonistas de testosterona (v. caps. 49, II, no ovula como consecuencia de disfunción hipotalámica,B, 6 y 62, V y el apartado VIII del presente capítulo). ovarios poliquísticos, producción excesiva de andrógenos e) Cáncer de mama. Véase el capítulo 62, V. en la suprarrenal o amenorreas tras utilización de anti- conceptivos.III. ANTIESTRÓGENOS 3.2. Características farmacocinéticas1. Características químicas Se absorbe muy bien por vía oral. En gran parte se eli- mina por la bilis, de forma que el 50 % se expulsa por las Los antiestrógenos más conocidos son el clomifeno y heces; la semivida es de unos 2 días.el tamoxifeno. Ambos son derivados del trifeniletileno,análogos del clorotrianiseno que, a su vez, deriva del die-tilestilbestrol (fig. 50-3). En fase de ensayo clínico se en- 3.3. Reacciones adversascuentra el raloxifeno. Las más frecuentes son los sofocos debidos a su acción antiestrogénica, como los que aparecen en la menopau-2. Mecanismo de acción y acciones sia. Pueden provocar visión borrosa, erupciones cutáneas, farmacológicas pérdida de cabello, cefaleas, sangrado uterino, fatiga y Son agonistas parciales de los estrógenos. Muestran mareo, pero la reacción más seria es la hiperestimulaciónesta actividad en algunos modelos experimentales; en la ovárica con agrandamiento de los folículos, que debe con-especie humana muestran la actividad agonista parcial en trolarse midiendo los niveles plasmáticos de estrógeno;algunos tejidos, mientras que en otros predomina su acti- esta reacción es mayor si existe previamente una enfer-vidad antagonista. Los antiestrógenos se unen al receptor medad ovárica quística. Administrado al comienzo dely compiten con el estradiol por los puntos de unión. La embarazo, podría ser teratógeno.formación del complejo receptor-antiestrógeno impediríala fijación de las proteínas coactivadoras al complejo, lo 3.4. Aplicaciones terapéuticas
  9. 9. 50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 875 Se emplea en el tratamiento de la infertilidad, de eficacia (v. cap. 62). La eficacia es mayor en enfermasacuerdo con las normas descritas en el capítulo 49, II, D, posmenopáusicas que en premenopáusicas, debido a su1 y 2. Aunque se presente la ovulación en el 70-80 % de menor concentración de estrógenos endógenos.las pacientes tratadas, el embarazo aparece en el 40 %.Se producen embarazos múltiples en el 6-10 % de loscasos. IV. INHIBIDORES DE LA AROMATASA La aromatasa es un complejo sistema enzimático que4. Tamoxifeno transforma los andrógenos testosterona y androsteno- diona en estradiol y estrona, respectivamente (v. figu-4.1. Acciones farmacológicas ra 50-1). La enzima está presente en ovario, testículo, pla- Su acción antiestrógena se aprecia en la inhibición del centa y otros tejidos extragonadales (mama y tejido adi-crecimiento de tumores mamarios que muestran una con- poso) y en el hipotálamo. El sistema está formado por elcentración elevada de receptores estrogénicos y proges- complejo NADPH-citocromo-c-reductasa y el citocromoterónicos. En el 70-80 % de las pacientes con cáncer de P-450 (v. cap. 5). Cuando se desea suprimir totalmente lamama, las células contienen abundantes receptores es- existencia de estrógenos en el organismo, como es el casotrogénicos y la mitad de estos tumores presentan recep- de cánceres estrógeno-dependientes, es preciso bloqueartores gestagénicos; la existencia de estos últimos indica la también esta vía de síntesis estrogénica.integridad funcional de la vía del receptor estrogénico, Los inhibidores de la aromatasa pueden actuar de dospor lo que son los que mejor responden a la acción inhi- maneras: específica, por fijarse al sitio de la enzima, e ines-bidora del tamoxifeno. La respuesta inhibidora dura unos pecífica, por fijarse al citocromo P-450. La aminogluteti-7-18 meses, pero a veces persiste varios años. mida es una inhibidora inespecífica de la aromatasa que El tamoxifeno puede actuar también a nivel hipotá- inhibe también la colesterol-desmolasa y la 11b-hidroxi-lamo-hipofisario, aumentando la secreción de gonado- lasa, por lo que, además de reducir los niveles de estró-tropinas. Además, tiene efectos agonistas estrogénicos genos, reduce la síntesis de glucocorticoides (v. cap. 52,sobre el hueso (acción antirresortiva), útero (prolifera- III, 3). A dosis bajas (250 mg), sin embargo, su actividadción endometrial), hígado (reducción de los niveles de es más selectiva sobre la aromatasa y llega a reducir losLDL) y área urogenital (mejora la vaginitis atrófica). niveles de estrógenos sin afectar los de los glucocorticoi- des. Su derivado piridoglutetimida parece aún más se- lectivo.4.2. Características farmacocinéticas Numerosos derivados androgénicos se comportan Se absorbe muy bien por vía oral. Se metaboliza en el como inhibidores específicos de la aromatasa. Destacan,hígado por hidroxilación de un anillo; el derivado mono- entre ellos, la testolactona y la 4-hidroxiandrostenedionahidroxilado tiene mayor potencia antiestrogénica y el dihi- (4-HAD), capaces de inhibir la aromatasa tanto in vivodroxilado, menor. Es eliminado principalmente por la bi- como in vitro, sin afectar otras enzimas esteroidogénicas;lis y muestra una cinética de eliminación bifásica, siendo la inhibición de la 4-HAD es irreversible. Tanto la glute-su semivida inicial de 7-14 horas y la terminal de 7 días. timida como la testolactona se han utilizado en el trata- miento del cáncer de mama estrógeno-dependiente (v. cap. 62, V, 2). La 4-HAD está siendo ampliamente ensa-4.3. Reacciones adversas yada para esta indicación por vía IM y por vía oral; deja En general es bien tolerado porque las reacciones son de suprimir la síntesis de estradiol cuando sus nivelesescasas y moderadas. Puede producir sofocos, náuseas, plasmáticos descienden por debajo de 2-3 ng/ml. La tes-vómitos, sangrado vaginal y alteraciones menstruales. En tolactona ha mostrado también su eficacia en el trata-los primeros días puede producir un pequeño aumento miento de la pubertad precoz asociada al síndrome dedel tumor y dolor óseo, debido a la acción estrogénica ini- Albright, que es independiente de la actividad gonado-cial, pero después se resuelven. En pacientes con metás- tropínica.tasis ósea puede provocar hipercalcemia. Rara vez apa- Se están ensayando otros inhibidores de la aromatasa,rece leucopenia o trombopenia, si bien puede aumentar entre los que se encuentra en fase avanzada el fadrazolla actividad anticoagulante de la warfarina. A altas dosis (CGS16949A) (fig. 50-3), que inhibe la síntesis de estra-puede causar molestias oculares. diol (Ki = 5,3 ng/ml) y estrona (Ki = 3,0 ng/ml). Se absorbe bien por vía oral con un tmáx de 1-2 horas y una semivida de eliminación de 10,5 horas. Las dosis que se adminis-4.4. Aplicación terapéutica tran en el cáncer de mama oscilan entre 0,3 y 2 mg, 2 ve- La dosis en el cáncer de mama es de 10 mg, 2 veces al ces al día.día; si la respuesta es inadecuada, se puede aumentarhasta 20-40 mg, 2 veces al día. Es necesario esperar va-rias semanas de tratamiento antes de decidir sobre su
  10. 10. 876 Farmacología humana A. PROGESTERONA Y DERIVADOS CH3 CH3 CH3 I I I C=O C=O C=O O–Ac O–Ac O O HO CH3 CH3 Progesterona Acetato de medroxiprogesterona Acetato de megestrol B. DERIVADOS DE 19-NORTESTOSTERONA CH3 CH3 OH OH OH CH2 C CH CH3 C CH CH2 C CH H O O CH3 O Gestodeno Tibolona Norgestrel C. ANTAGONISTAS CH3 I OR2 H3C–N C CH OH C CH3 R1O O R1 y R2: H = Etinodiol R1 y R2: CO–CH3 = Diacetato de etinodiol Mifepristona Fig. 50-4. Estructura química de gestágenos naturales y sintéticos, y de antigestágenos.V. GESTÁGENOS a) Derivados de la progesterona y 17a-hidroxipro- gesterona: por vía oral, acetatos de clormadinona, me- gestrol y medroxiprogesterona; por vía parenteral,1. Características químicas acetato de medroxiprogesterona, acetofénido de dihi- La hormona natural es la progesterona que, al ser rá- droxiprogesterona (algestona), caproato de hidroxipro-pidamente metabolizada en el hígado, no es útil por vía gesterona y acetofenona.oral (fig. 50-4). Existen múltiples derivados sintéticos con b) Derivados de la testosterona: la adición de gruposestructura esteroidea, obtenidos con el objeto de que pue- alquilo en C17 confiere actividad gestágena y eficacia pordan ser útiles por vía oral o de que actúen en forma de- vía oral: etisterona y dimetisterona.pot durante varios meses. Puesto que muestran una gran c) Derivados de la 19-nortestosterona: son productosrelación estructural con los andrógenos (y en menor que carecen del grupo metilo de la testosterona en posi-grado con los estrógenos), los derivados sintéticos pue- ción C19. Aunque la 19-nortestosterona es inactiva, laden poseer, con diversa intensidad, actividad gestágena, adición de un grupo etinilo en posición C17 origina sus-androgénica y estrogénica, o incluso actividad antago- tancias con menor metabolismo hepático, activas por víanista sobre alguno de estos receptores. Sus acciones, pues, oral: la noretindrona o noretisterona, el noretinodrel y elson polivalentes y no se ajustan a un patrón fijo. acetato de etinodiol. La tibolona es un derivado del no- Se pueden clasificar del siguiente modo: retinodrel. Otros derivados se caracterizan por la pre- sencia de un grupo etilo en posición C13 (13-etil-go-
  11. 11. 50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 877nanos), entre los que se encuentran el levonorgestrel EST(derivado del noretinodrel), el desogestrel, el gestodeno RcE (–)y el norgestimato. El desogestrel y el norgestimato sonprofármacos cuyos metabolitos activos son el 3-ceto-desogestrel y el levonorgestrel, respectivamente. Final-mente existe un derivado 13-metil-gonano con un grupo EST RcEcianometilo en posición C17, el dienogest. La supresión PRO RnPdel grupo oxi en C3 origina el grupo de los estrenoles: ali-lestrenol y linestrenol, que también poseen sustitución enC17. d) Derivados de la 19-norprogesterona: nomegestrol. (–) EST RnE e) Antagonistas de la progesterona: la mifepristona PRO RnPque también es un derivado 19-noresteroideo.2. Receptor de la progesterona RcP PRO2.1. Características y actividad Fig. 50-5. Interacción entre estrógeno y gestágeno en los res- Abunda en las células hormonodependientes, del or- pectivos receptores. Rc: receptor en citoplasma; Rn: receptor enden de 50.000-100.000 moléculas por célula y, como an- núcleo; E y EST: estrógeno; P y PRO: progesterona.tes se ha indicado, su síntesis es promovida por los estró-genos; esto explica que determinados tejidos necesiten laacción favorecedora previa del estrógeno para que des- que se explica en los mecanismos de receptores (fig. 50-5).pués pueda actuar la progesterona. La afinidad por la pro- La progesterona, en efecto, reduce la concentración degesterona es específica y elevada, con una KD de 0,5 a receptores estrogénicos en el citoplasma celular, así como1 nM. Durante la activación del receptor, su conforma- el número de complejos estrógeno-receptor en el núcleo;ción varía pasando su valor de centrifugación de 7 S a 5,5 de este modo, la progesterona, secretada fisiológica-S; en el proceso de activación al parecer están implicados mente después del estrógeno, evita la estimulación y elprocesos de fosforilación. desarrollo excesivos promovidos por el estrógeno, que El receptor citoplásmico consta de dos subunidades, podrían causar hiperplasia e, incluso, neoplasia.las proteínas A y B de peso molecular de 79.000 y 108.000, Al disminuir la actividad estrogénica y puesto que éstarespectivamente. La unión a la progesterona favorece el es favorecedora de la síntesis de receptores gestagénicos,transporte al núcleo, donde cada subunidad se unirá a si- la progesterona inhibe la producción de sus propios re-tios distintos: la proteína A se une a una región especí- ceptores.fica del ADN compuesta por 150 pares de bases, mien-tras que la B se une a proteínas cromosómicas no histonas.Es esencial que ambos sitios sean ocupados para que se 3. Acciones de los gestágenosexprese la acción de la hormona, en forma de un incre-mento de ARN-polimerasa en determinados sitios del ge- 3.1. Progesteronanoma, lo que produce aumento de la síntesis de determi-nadas proteínas; no estimula, sin embargo, el crecimiento En el útero previamente influido por el estradiol, lacelular, como lo hacen los estrógenos, quizá porque la progesterona estimula el desarrollo y la actividad del en-existencia del complejo progesterona-receptor en el nú- dometrio secretor, pero si el endometrio no estuviera pre-cleo es más breve (4-6 horas) que la del estrógeno. viamente estrogenizado, provocaría atrofia glandular. En el primer caso, el endometrio será receptivo al blastocisto, mientras que en el segundo lo rechazará. Al descender la2.2. Control de receptores estrogénicos concentración de progesterona, la mucosa se desprende; y progesterónicos el descenso de progesterona o de gestágenos sintéticos Tanto el estrógeno natural como los sintéticos incre- constituye el medio más eficaz de provocar la menstrua-mentan la cantidad de receptores de progesterona y pro- ción. En el útero gestante, la progesterona deprime su ex-vocan un cambio en su coeficiente de sedimentación que citabilidad y, de este modo, reduce la contractilidad.pasa de 4 S a la forma 7-8 S; por consiguiente, la acción En las glándulas endocervicales, la secreción acuosadel estrógeno no sólo es cuantitativa sino cualitativa, pro- producida por estrógenos se transforma en secreción vis-moviendo así la fijación de la progesterona a su receptor. cosa. En el epitelio vaginal impide la cornificación celu- Además, con frecuencia se aprecia en la progesterona lar que provocan los estrógenos. En la trompa reduce launa acción antiestrogénica, que más bien habría que ca- secreción de células caliciformes y aumenta la actividadlificar como modificadora de la acción del estrógeno y de las células ciliares, facilitando así el paso del óvulo.
  12. 12. 878 Farmacología humana En el tejido mamario, la progesterona, sinérgicamente lares a los de la progesterona natural). El dienogest y elcon el estrógeno, facilita el desarrollo de los ácinos glan- nomegestrol tienen actividad gestágena y antiandrogé-dulares; al término del embarazo, la lactación sobreviene nica, a diferencia de los otros gestágenos derivados de labajo la acción de la prolactina, después que descienden 19-nortestosterona. La noretindrona muestra gran acti-los niveles de estrógenos y gestágenos (v. cap. 49, II, vidad gestágena y antiestrogénica, pero tiene actividadC, 3). androgénica. El norgestrel presenta buena actividad ges- La progesterona puede ocupar receptores aldosteró- tágena y poderosa acción antiestrogénica y androgénica.nicos con escasa capacidad activante, por lo que se com- El norgestimato y el desogestrel tienen muy poca activi-porta como antagonista de la aldosterona, pudiendo pro- dad androgénica.vocar hipersecreción compensadora de aldosterona. Enel eje hipotálamo-hipofisario, la progesterona inhibe la 4. Características farmacocinéticasliberación de GnRH y su acción facilitadora sobre la se-creción de LH en la hipófisis; este efecto es mayor cuando La progesterona por vía oral se metaboliza con tal ra-la progesterona está asociada a los estrógenos. pidez en el hígado que resulta ineficaz, de ahí que se deba En el SNC, ciertos núcleos encefálicos poseen recep- administrar en soluciones oleosas por vía parenteral; detores gestagénicos. La progesterona modifica la termo- este modo, aunque su aclaramiento plasmático sea rá-rregulación, provocando un aumento de la temperatura pido, la acción en los tejidos se prolonga durante todo elcorporal de alrededor de 0,5 °C en la segunda parte del día. El principal metabolito es el pregnanodiol, que se en-ciclo femenino. Estimula también la respiración, obser- cuentra en forma libre y en forma conjugada como glu-vándose un descenso de la PCO2 arterial. curonato o como sulfato; en su mayor parte se elimina por la orina.3.2. Gestágenos sintéticos Los numerosos productos sintéticos tienen la ventaja de ser activos por vía oral; algunos de ellos, conveniente- La falta de eficacia de la progesterona por vía oral pro- mente preparados en solución, como es el caso del ace-movió la síntesis de nuevos compuestos, como ya se ha tato de medroxiprogesterona, o debido a su lento meta-señalado. Sin embargo, la actividad biológica de estos bolismo, como ocurre en el enantato de noretisterona,productos difiere notablemente ya que cambian su acti- prolongan su acción durante 2 o 3 meses.vidad gestágena, su actividad antiestrogénica y su ac-tividad androgénica, como se aprecia en la tabla 50-1.Además, ciertas modificaciones moleculares consiguen 5. Reacciones adversascambiar la velocidad de absorción hasta períodos muy Las principales reacciones adversas se relacionan conprolongados, con niveles bajos pero suficientes para con- su acción androgénica, apareciendo acné, hirsutismo y au-seguir determinados efectos. mento de peso. Cuando se emplean para regular las al- El acetato de medroxiprogesterona y de megestrol tie- teraciones menstruales, pueden producir retrasos de lanen una afinidad por el receptor gestágeno similar a la de menstruación, menor flujo menstrual, disminución de lala progesterona, pero provocan mayor actividad proges- libido, tendencia al sueño, atrofia de la mucosa vaginal yterónica; ambos tienen actividad antiestrogénica, pero no candidiasis. Si se administra un preparado con actividadtienen actividad andrógena. La tibolona combina efectos androgénica en las primeras etapas del embarazo, puedeestrogénicos, androgénicos y gestágenos. El gestodeno se producir una acción perturbadora en el desarrollo del em-considera el gestágeno más potente, con muy poca acti- brión femenino. Ya se han comentado los nuevos gestá-vidad androgénica, sin actividad estrogénica y con una genos sin actividad androgénica e incluso con actividadpequeña actividad antialdosterónica (efectos muy simi- antiandrogénica. Los derivados 17-alquilo de la testoste- Tabla 50-1. Características de los principales gestágenos Transformación Actividad Actividad Actividad Actividad Actividad Actividad endometrial estrogénica antiestrogénica androgénica antiandrogénica glucocorticoidea mineralocorticoideaClormadinona + – + – + + –Dienogest + – + – + – –Gestodeno + – + +a – – –Levonorgestrel + – + + – – –Linestrenol + + – + – – –Nomegestrol + – + – + – –Noretisterona + – + + – – –Norgestrel + – + + – – –Progesterona + – + – + a Mínima a dosis anticonceptivas.
  13. 13. 50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 879rona pueden originar alteraciones hepáticas. del gestágeno se prolonga y actúa sobre el embrión. h) Anticoncepción. Véase IX de este capítulo.6. Aplicaciones terapéuticas i) Prueba funcional. La administración de acetato de medroxiprogesterona (10 mg una o dos veces al día por a) En diversas situaciones en las que es preciso utili- vía oral durante 5 días) sirve para valorar si existe secre-zar estrógenos, es necesario completar la terapéutica con ción estrogénica adecuada en mujeres amenorreicas. Siun gestágeno. La tibolona sola a dosis de 2,5 mg/día se ha al retirar el gestágeno se produce una menstruación en 7-utilizado en el tratamiento de los síntomas derivados de 10 días, quiere decir que el útero estaba sometido a unla menopausia. Mediante sus efectos estrogénicos alivia adecuado efecto estrogénico. En caso contrario, hay unalos síntomas vasomotores y previene la osteoporosis. Sin deficiencia estrogénica.embargo, ya que tiene propiedades gestágenas y andro-génicas estimula poco la proliferación endometrial, conlo que no se produce sangrado uterino. Se desconocen sus VI. ANTAGONISTASefectos a largo plazo sobre el aparato cardiovascular. DE LA PROGESTERONA b) Hemorragia funcional uterina. Aunque apareceen cualquier fase de la vida, es más frecuente en jóvenes La mifepristona es un derivado 19-noresteroide rela-que aún no han regularizado su ciclo o en fases próximas cionado con la noretisterona, que se une al receptor dea la menopausia. Con frecuencia se debe a un desequili- la progesterona, por el que presenta una afinidad 5 ve-brio en la secreción secuencial de estrógenos y gestáge- ces mayor que la hormona; se comporta como antago-nos que produce hipertrofia endometrial; para detener la nista competitivo. En la primera fase del embarazo, lahemorragia se puede administrar noretindrona oral, 5- mifepristona actúa principalmente sobre el endometrio10 mg cada 4-6 horas el primer día, y después 5 mg, 2 ve- provocando la acción antigestágena con necrosis tempo-ces al día durante 1-2 semanas, apareciendo menstrua- ral y facilitando la acción de las prostaglandinas. Ención al cesar el tratamiento. Para impedir que reaparezca fases más tardías del embarazo predomina la acción an-la hemorragia se puede instaurar un tratamiento cíclico, tagonista sobre el miometrio, facilitando así las contrac-a base de 5-10 mg de noretindrona o de acetato de me- ciones del útero y la expulsión de su contenido. En la fasedroxiprogesterona por vía oral, de los días 5.º a 20.º de lútea inicial, la mifepristona también puede impedir la for-cada ciclo. En lugar de gestágenos solos, se puede em- mación del cuerpo lúteo. La acción de la mifepristona es,plear una asociación de estrógeno y gestágeno. pues, eminentemente abortiva. Para facilitar y asegurar c) Dismenorrea. En asociación con estrógenos (v. II, esta acción, se recomienda que la aplicación de una dosis6) para inhibir la ovulación, aunque se ha de intentar pri- oral de 500 mg vaya seguida, 1-2 días después, de un deri-mero el tratamiento sintomático con analgésicos antiin- vado prostaglandínico: 1 mg de gemeprost (supositorio)flamatorios (v. cap. 22). o 0,375-0,5 mg de sulprostona (IM) (v. cap. 51, II, C). d) Endometriosis. Se emplea acetato de noretin- Se absorbe bien por vía oral, se fija a proteínas en eldrona 5 mg/día durante 2 semanas por vía oral, aumen- 98 % y su semivida oscila entre 12 y 72 horas.tando a razón de 2,5 mg cada 2 semanas hasta que se llega Entre sus aplicaciones destacan la inducción de laa los 15 mg/día, y se prosigue durante 6-9 meses. Puede menstruación, la anticoncepción poscoito (insegura),emplearse también la medroxiprogesterona. Pero en la la inducción del aborto (400-800 mg en una sola dosis), laactualidad se ha extendido el uso de danazol, un andró- evacuación del útero del feto muerto y la inducción delgeno débil (v. VII, 7), que inhibe la ovulación y produce parto, aunque en este caso se desconoce todavía la reper-atrofia del endometrio, tanto en el útero como en los si- cusión que pueda tener en el feto.tios ectópicos, y los análogos de la GnRH (v. cap. 49). e) Cáncer de endometrio (v. cap. 62, V, 2). El 80 %de los carcinomas endometriales con existencia de re- VII. ANDRÓGENOSceptores de progesterona responden a la toma de ungestágeno; como acetato de megestrol oral en dosis de80-640 mg/día durante 2 meses para valorar la eficacia, o 1. Estructura químicaacetato de medroxiprogesterona IM a la dosis de 400 mg El principal producto es la testosterona, que contienea la semana; si la respuesta es buena, se puede incre- 19 C con dos grupos metilo en posiciones 18 y 19, y do-mentar la dosis de medroxiprogesterona a 1 g 2 veces por ble enlace en 4-5 (fig. 50-6). En muchos tejidos la testos-semana. terona se convierte en dihidrotestosterona (estanolona), f) Cáncer de mama con metástasis y existencia de re- por reducción en posición 5a, comportándose como me-ceptores estrogénicos y progestágenos (v. cap. 62, V, 2), tabolito activo (v. más adelante). Existen otros andróge-si han fallado otras medidas (cirugía y antiestrógenos). nos naturales con actividad débil; los principales son los g) Abortos espontáneos. Los gestágenos son útiles en precursores androstenodiona y el andrógeno de origenlos casos en que el aborto se debe a una insuficiencia lú- suprarrenal deshidroepiandrosterona.tea, pero pueden resultar peligrosos si la administración Se han producido derivados esterificados en el grupo
  14. 14. 880 Farmacología humana A. ANDRÓGENOS NATURALES OH OH O O O HO H H Testosterona 5a-Dihidrotestosterona Androsterona B. DERIVADOS ANDROGÉNICOS OH OH OH CH3 HO CH3 C CH F N O O O Metiltestosterona Fluoximesterona Danazol C. ANABOLIZANTES ORALES OH OH OH CH3 CH3 CH3 HOHC HN O N O O H H Estanozolol Oximetolona Oxandrolona D. ANTAGONISTAS E. INHIBIDORES DE LA 5a-REDUCTASA H3C CH3 CH3 I CH CH3 C=O I C=O O=C–NH–C CH3 HO O–Ac CH3 I NH CH2 O O CF3 O N C Cl NO2 H Acetato de ciproterona Flutamida Finasterida Fig. 50-6. Estructura química de andrógenos naturales y sintéticos, antiandrógenos e inhibidor de la 5a-reductasa.17-hidroxilo de la testosterona, con el fin de prolongar o manteniendo la actividad anabolizante; entre ellos se en-retrasar su absorción a partir del depósito intramuscular: cuentran: la nandrolona (fenpropionato y decanoato), lapropionato, buciclato, enantato y cipionato de testoste- oximetolona, la oxandrolona, el etilestrenol, el estano-rona. zolol, la testolactona y la dromostanolona. Andrógenos sintéticos son la mesterolona y los deri- Mención aparte merece el danazol, derivado sintéticovados 17a-alquilados, entre los que destacan la metiltes- de la 17a-etiniltestosterona o etisterona, que muestra dé-tosterona y fluoximesterona; todos ellos son eficaces por bil actividad androgénica y carece de actividad estrogé-vía oral porque resisten mejor la metabolización hepática. nica y gestágena. Existen derivados en los que diversas modificaciones Derivado con propiedades de antagonistas es el este-de la molécula han reducido la actividad androgénica, roide ciproterona.
  15. 15. 50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 8812. Receptor de los andrógenos tiempo, favorece la aparición de los caracteres sexuales secundarios, como la disposición del vello y de pelo en el El receptor de los andrógenos tiene la misma estruc- cuerpo y la modificación de la voz. Estimula el creci-tura básica de los receptores esteroides (v. fig. 3-22), pero miento óseo y el desarrollo muscular, así como el cre-su concentración celular es más baja que la de otros re- cimiento y la secreción de las glándulas sebáceas en lasceptores esteroides, incluso en los tejidos andrógeno-de- que se pueden formar tapones que favorecen la infecciónpendientes. Su gen se localiza en el cromosoma X y su y la aparición de acné.mecanismo de acción es similar al de todos los recepto- La testosterona actúa en otros órganos no relaciona-res esteroideos. El receptor responde a la testostero- dos con la actividad reproductora, como el riñón, el hí-na, pero tiene más afinidad por la dihidrotestosterona gado y el músculo, previa interacción con receptores an-(DHT), un derivado de la testosterona que se produce en drogénicos. Además de su acción trófica, la testosteronadiversas células mediante el efecto de la 5a-reductasa modifica el patrón de síntesis de enzimas metabolizantes(fig. 50-1). El receptor no sólo tiene más afinidad por la en el hígado y estimula la síntesis de eritropoyetina en elDHT sino que además el complejo DHT-receptor es más riñón (v. cap. 58).estable que el complejo testosterona-receptor. Hay dos Acción anabolizante. En el músculo, la acción de la tes-enzimas 5a-reductasa, con el 50 % de homología en su tosterona sobre sus receptores se expresa en forma de unsecuencia de aminoácidos. El gen de la enzima de tipo 1 incremento del desarrollo muscular, lo que explica la di-se encuentra en el cromosoma 5 y la enzima se expresa ferencia característica entre los sexos. Los andrógenospreferentemente en la piel del área no genital (p. ej., en provocan retención de nitrógeno y otros iones (sodio, po-el cuero cabelludo), hígado y cerebro, mientras que el gen tasio, cloro, fósforo y azufre), si bien el efecto es pasajero.de la enzima de tipo 2 se encuentra en el cromosoma 2 y Esta acción anabolizante puede ser diferenciada de la ac-la enzima se expresa en los tejidos genitales del varón ción virilizante; cuanto mayor sea el índice que relaciona(piel escrotal, epidídimo, vesículas seminales y próstata) ambas actividades, mayor será la capacidad de un an-e hígado. Esta última enzima se encuentra asociada a la drógeno para promover la acción anabolizante sin que semembrana nuclear y es inhibida por el antagonista finas- aprecien signos de virilización. Pero no hay ningún an-terida (v. más adelante). drógeno que carezca por completo de cierta actividad vi- rilizante (v. anabolizantes en 6, f).3. Acciones de los andrógenos La testosterona actúa por sí misma o mediante trans- 4. Características farmacocinéticasformación previa en metabolitos activos. Ya se ha se- La testosterona se absorbe bien por vía oral, pero señalado la importancia que tiene la conversión de la metaboliza con gran rapidez en el hígado y resulta inac-testosterona en 5a-DHT. Además, la testosterona se tiva. En el plasma está unida a la albúmina y a la globu-convierte en estradiol por aromatización del anillo (v. lina fijadora de hormonas gonadales (testosterona y es-fig. 50-1) en algunos tejidos; curiosamente, en algunas trógenos); la concentración de esta globulina en el plasmaespecies animales esta «feminización» local de la tes- condiciona la concentración de testosterona libre cuya se-tosterona es la responsable del desarrollo de algunos nú- mivida plasmática es de sólo 10-20 min. La testosteronacleos cerebrales en sentido masculino. En el varón es ne- reduce la síntesis hepática de la globulina fijadora, mien-cesaria la aromatización de la testosterona a nivel tras que los estrógenos la aumentan.hipotálamo-hipofisario para un normal funcionamiento En algunos países se dispone de un decanoato de tes-del mecanismo de retroalimentación. Asimismo, la aro- tosterona solo o asociado a ciclodextrina, que es activomatización de la testosterona también es esencial en el por vía oral ya que pasa directamente a los vasos linfáti-hueso; los andrógenos producen proliferación de los cos en forma de quilomicrones, lo que evita su inactiva-condrocitos en los cartílagos de crecimiento pero, para ción hepática. Esta pauta produce grandes oscilacionesque se produzca el cierre de las epífisis y una adecuada de los niveles de testosterona en plasma, que varía de ni-masa ósea, es necesaria la aromatización de la testoste- veles suprafisiológicos a otros claramente bajos, y suelerona. provocar trastornos digestivos. Al inicio de este capítulo, ya se ha indicado la impor-tancia de la existencia de andrógenos en la diferenciación Se dispone de dos sistemas de administración transdérmica de tes-sexual masculina. Durante la niñez y la edad prepuberal, tosterona: a) parche que contiene 10-15 mg de testosterona, que se co-la secreción y la acción androgénicas son mínimas. En la loca por la mañana sobre la piel del escroto previamente afeitada y sepubertad, la secreción de testosterona aumenta de nuevo cambia diariamente, con lo que se absorben 4-6 mg de testosterona/día. La testosterona en sangre alcanza un pico a las 3-8 horas de la aplica-y provoca el desarrollo completo de los órganos genita- ción y luego desciende a lo largo del día, de forma similar al ritmo cir-les masculinos, estimulando su función: favorece la es- cadiano normal de esta hormona. Los niveles de DHT se elevan a ci-permatogénesis en conjunción con la FSH, estimula el fras tres veces superiores a lo normal, debido al efecto de la 5a-reductasadesarrollo y la secreción de la próstata y las vesículas de la piel escrotal. Se desconoce si esto tiene algún significado patoló- gico. En algunos pacientes hipogonadales, el escroto no tiene tamañoseminales, estimula la libido y la erección. Al mismo suficiente para ser aplicado. b) Parche que contiene 12,2 mg de testos-

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