40Fármacos antianginososJ. M. BaeyensI.   PRINCIPIOS GENERALES                                      coronaria incompleta, ...
686    Farmacología humana3. Mecanismos fundamentales de la acción                                            mentalmente ...
40.   Fármacos antianginosos       687        Tabla 40-1.      Efectos de los fármacos antianginosos que contribuyen a su ...
688    Farmacología humana                                     R–O–NO2                                     (nitratos )    ...
40.    Fármacos antianginosos       6894.        Características farmacocinéticas                                         ...
690     Farmacología humana5. Reacciones adversas                                                       den necesitar un a...
40.   Fármacos antianginosos   691tando la tableta bajo el labio superior en contacto con la     tiarrítmicos y antihipert...
692       Farmacología humanadocárdico parece debido al aumento del tiempo de per-                               tos fárma...
40.   Fármacos antianginosos   693IV.    ANTAGONISTAS DEL CALCIO                                pensatoria a la vasodilata...
694     Farmacología humanadropiridinas con b-bloqueantes es preciso individua-                           1.3.    Reaccion...
40.   Fármacos antianginosos      695la respuesta del paciente y el resto de enfermedades del                   Abrams J. ...
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Capitulo 40

  1. 1. 40Fármacos antianginososJ. M. BaeyensI. PRINCIPIOS GENERALES coronaria incompleta, aunque también puede deberse a vasospasmo u otras causas. El término inestable indica1. Definición y clasificación que la evolución del paciente es imprevisible, pero no ne- de la angina de pecho cesariamente desfavorable; no obstante, su pronóstico suele ser peor que el de la angina estable y generalmente Una de las causas más frecuentes de muerte en los paí- requiere tratamiento hospitalario.ses desarrollados es la cardiopatía isquémica ocasionadapor un déficit de riego sanguíneo coronario. La principalmanifestación sintomática de esta patología es la angina 2. Mecanismos fundamentales de producciónde pecho, que se caracteriza por un dolor retrosternal in- de la anginatenso y de carácter compresivo, que a menudo irradia al En condiciones basales, el corazón extrae gran parte (65-75 %) delhombro izquierdo y a la superficie flexora del brazo iz- oxígeno contenido en la sangre coronaria que lo irriga. Cuando existe un aumento del trabajo cardíaco, se incrementan los requerimientosquierdo o a otras localizaciones. Otras manifestaciones miocárdicos de oxígeno. Estos mayores requerimientos no pueden sa-clínicas de la cardiopatía isquémica son el infarto agudo tisfacerse exclusivamente por una extracción adicional del oxígeno san-de miocardio, la muerte súbita y la insuficiencia cardíaca. guíneo, por lo que es preciso aumentar el riego coronario. En un indivi- La Sociedad Española de Cardiología, atendiendo a la duo normal, el flujo sanguíneo coronario puede incrementarse de 4 aforma de presentación clínica, ha clasificado a la angina 6 veces si es necesario; por ello, tanto en condiciones basales como cuando hay un aumento de trabajo cardíaco, existe un perfecto equili-de pecho en tres grupos: brio entre la demanda de oxígeno por el miocardio y el aporte de este gas por la circulación coronaria. Sin embargo, en los individuos norma- a) Angina de esfuerzo. El dolor se desencadena por les el riego sanguíneo de las distintas regiones cardíacas es heterogéneoejercicios físicos, emociones u otras circunstancias que au- y comparativamente existe una irrigación menor de la región subendo-mentan la demanda de oxígeno por el miocardio. En ella cárdica que de la subepicárdica. Esto se debe a que durante la sístole todo el músculo cardíaco se contrae hacia el centro del ventrículo, lo quese diferencian cuatro grados progresivamente crecientes genera un gradiente de presión intramiocárdica. Así, la presión en el áreade gravedad, según si el esfuerzo que la desencadena es subendocárdica es mucho mayor que en la región subepicárdica y el flujodesde extenuante (grado I) hasta mínimo (grado IV). La sanguíneo coronario en los vasos transmurales y subendocárdicos es mí-angina de esfuerzo suele deberse a una aterosclerosis co- nimo. Para compensar esta relativa isquemia subendocárdica causadaronaria oclusiva. por la contracción cardíaca, durante la diástole se pone en marcha un mecanismo autorregulador que favorece una vasodilatación coronaria b) Angina de reposo. Ocurre de forma espontánea, subendocárdica y genera mayor aporte sanguíneo a esta zona que a lasin relación con esfuerzos. Aparentemente se debe a un subepicárdica. En cualquier caso, a pesar de este mecanismo compen-vasospasmo coronario que reduce el aporte de oxígeno al sador, los aumentos de la demanda o las disminuciones de la oferta demiocardio. Una forma especial de angina de reposo es la oxígeno al corazón podrán causar alteraciones isquémicas más fácil- mente y en mayor medida en la zona subendocárdica.angina variante o de Prinzmetal, que se caracteriza por En el ataque anginoso se produce una isquemia miocárdica transi-una elevación del segmento ST del ECG durante la crisis. toria como consecuencia de un desequilibrio entre el aporte y la demanda c) Angina mixta. Coexisten la angina de esfuerzo y la de oxígeno cardíacos. Este desequilibrio se debe fundamentalmente ade reposo sin predominio claro de ninguna de ellas. una disminución patológica de la oferta, como consecuencia de altera- ciones graves en la circulación coronaria. La causa más frecuente de dis- minución de riego sanguíneo coronario es la aterosclerosis. Las placas Asimismo, según su forma evolutiva se puede dife- ateromatosas, al obstruir la circulación, impiden que se produzca un au-renciar entre angina estable e inestable. La angina esta- mento de riego coronario suficiente para compensar los mayores re-ble es aquella cuyas características clínicas no han variado querimientos ocasionados por situaciones de esfuerzo. Más raramente,en el último mes; suele tratarse de una angina de esfuerzo el riego sanguíneo miocárdico se ve reducido por vasospasmos corona-de larga evolución. La angina inestable ha aparecido o rios que pueden provocar ataques anginosos en situaciones de reposo. En determinados individuos, la aterosclerosis y el vasospasmo coexis-empeorado en los últimos 30 días. Por lo general se debe ten en la génesis del ataque anginoso. Un factor etiopatogénico adicio-a un empeoramiento agudo de la irrigación cardíaca por nal en los pacientes con angina inestable es la trombosis coronaria querotura parcial de una placa ateromatosa con trombosis disminuye el aporte de sangre y, por lo tanto, de oxígeno al miocardio. 685
  2. 2. 686 Farmacología humana3. Mecanismos fundamentales de la acción mentalmente por el calibre coronario, la viscosidad san- antianginosa de los fármacos guínea, el tiempo de perfusión endocárdica (que depende de la frecuencia cardíaca y, en particular, de la duración Los fármacos antianginosos carecen de actividad an- de la diástole, ya que la compresión de los vasos intra-tiálgica propiamente dicha, pero suprimen el dolor angi- murales y del plexo subendocárdico durante la sístole re-noso ya establecido y previenen la aparición de las crisis duce el flujo transmural coronario) y el gradiente de per-anginosas porque restablecen el equilibrio entre la de- fusión coronario (determinado por la diferencia entre lamanda y la oferta de oxígeno en el miocardio. Ello es po- presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la pre-sible gracias a la capacidad de estos fármacos de modifi- sión diastólica aórtica). Los fármacos antianginosos po-car alguno o varios de los factores que controlan dicho drán aumentar la oferta de oxígeno al miocardio al inhi-equilibrio. La demanda de oxígeno miocárdica es direc- bir el vasospasmo coronario, incrementar la duración detamente proporcional a la frecuencia cardíaca, la con- la diástole (y, por lo tanto, la distribución transmural detractilidad del miocardio y la tensión de la pared ventri- flujo coronario) y/o reducir la presión telediastólica ven-cular durante la sístole (fig. 40-1). A su vez, los valores de tricular, con el consiguiente aumento del gradiente deestas variables dependen de factores neurohumorales perfusión.(principalmente, el tono simpático cardíaco) y de la cuan- Los principales grupos de fármacos antianginosos sontía del retorno venoso y de la presión arterial. Por lo tanto, los nitratos, los b-bloqueantes y los antagonistas del cal-los fármacos que reduzcan los valores de frecuencia y cio; también se emplea la molsidomina. Todos estos fár-contractilidad cardíacas, el retorno venoso y la presión macos son capaces de reducir el consumo miocárdicoarterial podrán disminuir la demanda de oxígeno por el de oxígeno y/o aumentar su aporte, por distintos meca-miocardio y ejercer un efecto antianginoso. nismos (tabla 40-1). Así, el menor consumo de oxíge- Asimismo, la oferta de oxígeno al miocardio depende no puede conseguirse disminuyendo el retorno venosodel contenido arterial de oxígeno, de su capacidad para (nitratos, molsidomina) o reduciendo la frecuencia y ladisociarse de la hemoglobina y del flujo sanguíneo coro- contractilidad cardíacas (bloqueantes b, algunos antago-nario (fig. 40-1). Este último está determinado funda- nistas del calcio). Muchos antianginosos impiden el vasos- Agregación Control Control Compresión Presión Presión Frecuencia Hematócrito plaquetaria neurohormonal metabólico endocárdica telediastólica aórtica cardíaca Viscosidad Calibre Distribución Gradiente Tiempo de la sangre coronario transmural de perfusión de perfusión PO2 Capacidad Temperatura pH arterial transportadora tejidos en tejidos Contenido Flujo sanguíneo Disociación del O2 arterial de O2 coronario de la hemoglobina OFERTA DE O2 = DEMANDA DE O2 Frecuencia Fuerza Velocidad Eficacia Tensión cardíaca de contracción de contracción de la contracción de la pared Efectos Presión Volumen neurohumorales ventricular ventricular Actividad Secreción Presión Retorno neuronal de suprarrenales aórtica venoso Fig. 40-1. Factores que influyen en la oferta y la demanda de oxígeno en el miocardio.
  3. 3. 40. Fármacos antianginosos 687 Tabla 40-1. Efectos de los fármacos antianginosos que contribuyen a su utilidad terapéutica en la angina de pecho Aporte de oxígeno Consumo de oxígeno Flujo coronario Presión Retorno Frecuencia Contrac- Vasospasmo Antianginoso arterial venoso cardíaca tilidad Total Área isquémica coronarioNitratos =↓ ↓↓ =↑ =↑ =↑ ↑↑ ↓b-Bloqueantes =↓ =↑ ↓↓ ↓↓ =↓ ↓=↑ =↑Antagonistas del calcio =↓ =↓ ↓=↑ =↓ ↑ ↑ ↓↓Molsidomina =↓ ↓↓ =↑ = =↑ ↑ ↓pasmo coronario (antagonistas del calcio, nitratos y plácnica y mesentérica. Dosis de nitratos ligeramente ma-molsidomina) y, consecuentemente, aumentan el aporte yores causan un aumento en el diámetro y la conduc-de oxígeno al miocardio (tabla 40-1). tancia arterial, que permite al ventrículo izquierdo una eyección sanguínea más eficiente. La dilatación de las ar- teriolas o los vasos de resistencia requiere dosis todavíaII. NITRATOS Y NITRITOS más elevadas y causa una disminución de la resistencia vascular periférica y coronaria. Dosis de nitratos que no alteran la presión arterial sis-1. Características químicas témica producen a menudo reducción de la resistencia Los nitratos y nitritos orgánicos son ésteres del ácido pulmonar, dilatación arteriolar en la cara y el cuello connítrico (C-O-NO2) y del ácido nitroso (C-O-NO), res- rubor, así como cefalea probablemente debida a dilata-pectivamente (fig. 40-2). Entre los nitratos se encuentran: ción de los vasos arteriales meníngeos. Dosis elevadastrinitrato de glicerilo (nitroglicerina), dinitrato de iso- pueden ocasionar hipotensión arterial con palidez, ma-sorbida, 5-mononitrato de isosorbida y tetranitrato de reos y activación de una respuesta simpática compen-pentaeritritol. El más característico de los nitritos es el ni- satoria. Grandes dosis pueden provocar tal grado detrito de amilo, un líquido muy volátil que rara vez se em- disminución de la presión arterial diastólica que la taqui-plea como antianginoso. cardia y el aumento de contractilidad cardíaca compen- satorias agraven o incluso desencadenen el ataque de an- gina.2. Efectos farmacológicos En la actualidad se considera que los nitratos, los ni- tritos y otras sustancias que contienen óxido de nitrógeno2.1. Efectos vasculares en su molécula (como el vasodilatador nitroprusiato; v. La vasodilatación es el efecto más importante de los caps. 36 y 39) ejercen su efecto relajante de la muscula-nitritos y nitratos; es consecuencia de una acción directa tura lisa vascular mediante la estimulación de una enzima,e inmediata sobre el territorio vascular y es fácilmente la guanililciclasa soluble o citosólica. Tal estimulación fa-evidenciable con las dosis terapéuticas. Los nitratos dila- vorece la formación de GMPc intracelular, el cual activatan venas, arterias y arteriolas de un modo desigual. Do- una proteín-cinasa que fosforila diversas proteínas. Lasis pequeñas causan una marcada venodilatación que ori- identidad de estas proteínas se desconoce, pero es evi-gina una redistribución del volumen circulante desde el dente que el resultado final consiste en una reducción encorazón y los pulmones hacia las piernas y las áreas es- la concentración de calcio citosólico y una vasodilatación H2C HC–O–NO2 O H2C–O–NO2 CH HC–O–NO2 HC H3C O N–N——CH O O CH–CH2–CH2–O–N= O H2C–O–NO2 O2N–O–CH N C = N–C–O–C2H5 H3C O Nitroglicerina CH2 (trinitrato de glicerilo) Dinitrato de isosorbida Nitrito de amilo Molsidomina Fig. 40-2. Estructura química de nitratos, nitritos y molsidomina.
  4. 4. 688 Farmacología humana R–O–NO2 (nitratos ) R–O–NO2 R–SH R–SS–R R–OH Amil–NO2 (nitritos) NO2 GTP (CN)5–FeNO (nitroprusiato) NO GUANILILCICLASA R–N–NO (molsidomina) R–SH GMPc R–SNO R–SNO Proteín-cinasa Proteín-cinasa activa inactiva VASODILATACIÓN Ca2+Fig. 40-3. Mecanismo propuesto para explicar la relajación del músculo liso por diversos fármacos que contienen óxido nítrico ensu molécula. Las sustancias lipófilas atraviesan la membrana celular y liberan óxido nítrico (NO), directamente o a través de pasosintermedios. En el caso de los nitratos orgánicos, estos pasos intermedios requieren grupos sulfhidrilo (R-SH) intracelulares. El NOy/o los nitrosotioles (R-SNO) formados a sus expensas, activan la guanililciclasa soluble, aumentando la concentración de GMP cí-clico intracelular (GMPc). Mediante acciones no bien caracterizadas, el GMPc favorece la relajación de la musculatura lisa vascu- lar y de otras localizaciones.(fig. 40-3). El mecanismo exacto por el que los nitritos y nución de la precarga. Además, la vasodilatación arterialnitratos activan la guanililciclasa tampoco es perfecta- disminuye la tensión sistólica de la pared ventricular y,mente conocido, aunque se ha propuesto que esos pro- como consecuencia, la poscarga.ductos liberarían intracelularmente óxido nítrico (NO) Los nitratos no aumentan el flujo coronario total enque, tras combinarse con compuestos ricos en grupos sulf- los pacientes con angina de esfuerzo, pero al parecer cau-hidrilo (-SH), formaría S-nitrosotioles (R-SNO); tanto el san una redistribución del flujo sanguíneo cardíaco de laóxido nítrico como los nitrosotioles serían los estimulan- zona subepicárdica a la subendocárdica, con el consi-tes directos de la guanililciclasa (fig. 40-3) (v. cap. 20, III). guiente aumento de oxigenación del territorio subendo- cárdico isquémico. Los factores hemodinámicos respon- sables de estos hechos no son totalmente conocidos,2.2. Otros efectos aunque se ha demostrado la participación de la dilatación Los nitritos y nitratos son capaces de actuar sobre casi de los vasos epicárdicos e intramurales, el aumento deltodas las fibras musculares lisas no vasculares del orga- gradiente de presión para la perfusión a través de la pa-nismo. Así, provocan relajación de la musculatura bron- red ventricular (ocasionado por la disminución de lasquial, del aparato gastrointestinal, del tracto biliar, los presiones telediastólica y sistólica ventriculares) y la re-uréteres y el útero. La intensidad de estos efectos es difí- cuperación del mecanismo de autorregulación anterior-cil de prever y su aplicabilidad terapéutica, escasa. No mente expuesto (v. I, 2).obstante, en ocasiones se han empleado para tratar casos En la angina causada por vasospasmo coronario, la ac-de espasmos esofágicos o del esfínter de Oddi. tividad vasodilatadora directa de los nitratos proba- blemente representa el mecanismo más importante de su acción antianginosa, pues permite normalizar el aporte3. Mecanismo de la acción antianginosa de oxígeno disminuido. No obstante, la disminución de la La actividad antianginosa de los nitratos en la angina demanda de oxígeno por el miocardio también desem-típica o de esfuerzo depende en gran medida de su capa- peña un papel relevante en este caso.cidad para reducir la demanda de oxígeno por el miocar- Independientemente del tipo de angina, las conse-dio, mediante los efectos sobre la circulación sistémi- cuencias finales de la acción de los nitratos consisten enca que disminuyen la precarga y la poscarga. La intensa una disminución o la abolición del dolor anginoso ya ins-venodilatación que originan los nitratos produce una re- taurado y en un aumento del tiempo de ejercicio o gradoducción del retorno venoso y de la presión y del volumen de estrés soportado sin que aparezcan dolor o signos ECGtelediastólicos ventriculares, con la consiguiente dismi- de isquemia miocárdica.
  5. 5. 40. Fármacos antianginosos 6894. Características farmacocinéticas mas de administración pueden ocasionar una acusada to- lerancia al efecto del fármaco (v. 6).4.1. Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina) Este producto se absorbe fácilmente por la mucosa 4.2. Dinitrato de isosorbidasublingual, el tubo gastrointestinal y la piel, pero es some-tido a un aclaramiento muy rápido, por lo que su semi- Este producto también se absorbe fácilmente trasvida de eliminación es de 2-3 min. El rápido aclaramiento administración sublingual, oral y cutánea, pero su bio-se debe a un intenso metabolismo hepático por la gluta- disponibilidad por estas vías no es total, pues sufre unatión-nitrato-reductasa y a una elevada acumulación del gran metabolización hepática y vascular. Tanto sus nive-fármaco en el tejido vascular, donde también se meta- les plasmáticos como la duración de sus efectos muestranboliza. Los metabolitos resultantes, 1,2-glicerildinitrato y una notable variabilidad interindividual (tabla 40-2). La1,3-glicerildinitrato, son mucho menos activos que el pro- semivida de eliminación plasmática es más prolongadaducto original. Estos metabolitos posteriormente se con- que la de la nitroglicerina y parece aumentar tras la ad-vierten en mononitratos que se eliminan como glucuro- ministración repetida, aunque en este caso la intensidadnoconjugados por vía renal. de los efectos puede disminuir por desarrollarse toleran- Existe gran variabilidad interindividual en los niveles cia. Como consecuencia de su metabolización se generanplasmáticos y en el tiempo necesario para el comienzo dos metabolitos activos, 2 y 5-mononitrato de isosorbida,de la acción y la duración de ésta, utilizando las mismas los cuales se eliminan más lentamente y, al parecer, sondosis, vía de administración y forma farmacéutica (ta- responsables en parte de la actividad del producto ori-bla 40-2), por lo que es muy importante individualizar el ginal.tratamiento. Para ello no es útil la determinación de losniveles plasmáticos del fármaco puesto que no existe una 4.3. 5-Mononitrato de isosorbidarelación estrecha entre concentración plasmática y res-puesta. A diferencia de los restantes nitratos presenta una bio- Cuando se requiere un efecto inmediato es de gran disponibilidad oral cercana al 100 % y la variabilidad in-utilidad la administración sublingual, pero la duración de terindividual de sus parámetros farmacocinéticos es pe-la acción por esta vía es corta. En cambio, si se precisa queña. Se metaboliza en el hígado mediante reaccionesuna acción prolongada, habrá que recurrir a los prepara- de desnitración y glucuronoconjugación, siendo los me-dos de liberación sostenida por vía oral, las formas de ad- tabolitos resultantes totalmente inactivos. El 95 % de laministración cutánea o la infusión IV continua en ciertas dosis se excreta por vía renal en forma de metabolitos. Lacircunstancias (angina inestable, infarto de miocardio e semivida de eliminación plasmática es de 4-5 horas (ta-insuficiencia cardíaca congestiva). No obstante, estas for- bla 40-2). Tabla 40-2. Principales características de la acción antianginosa de los nitratos Biodispo- Comienzo Acción Dosis nibilidad de acción máxima Duración recomendada (%) t1/2 (min) (min) de acción habitualNitroglicerinaIntravenosa 100 2-3 min <1 20-100 µg/minSublingual 30-40 2-5 4-8 10-30 min 0,2-0,8 mgOral 1-20 20-45 45-120 2-6 h 0,5-13 mg/8-12 haUngüento (2 %) 15-60 30-120 3-8 h 1,2-5 cm/4-8 hDisco o parche 75-90 30-60 60-180 12-24 h 2,5-15 mg/24 h transdérmicoDinitrato de isosorbidaSublingual 30-60 30-50 min 5-20 15-60 45-120 min 2,5-10 mgOral 20-25 Hasta 10 hb 15-45 45-120 2-8 h 10-60 mg/8-12 ha5-Mononitrato de isosorbidaOral 90-100 4-5 h 15-45 60-120 4-10 h 20-40 mg/8-12 hOral retard 90-100 60-90 180-240 10-14 h 40-120 mg/24 hTetranitrato de pentaeritritolOral 20-60 60-120 3-6 h 40-80 mg/12 ha a Las dosis y los intervalos se refieren a los preparados de liberación sostenida. b Los valores más elevados se obtienen tras administración crónica.
  6. 6. 690 Farmacología humana5. Reacciones adversas den necesitar un antianginoso adicional (bloqueante b-adrenérgico o antagonista del calcio) para evitar un rebote de la isquemia miocár- La mayoría de los efectos indeseables causados por los dica.nitratos se deben a su capacidad vasodilatadora. La ce-falea es el más común de estos efectos, sobre todo al co- Además, está claramente demostrado que algunosmienzo del tratamiento. Usualmente disminuye tras unos trabajadores de fábricas de nitroglicerina, que perma-días de terapia continuada, aunque a veces puede obligar necen expuestos a concentraciones elevadas del pro-a disminuir la dosis o administrar analgésicos menores. ducto durante períodos prolongados, desarrollan de-También es común la hipotensión ortostática, que puede pendencia a los nitratos. Se manifiesta por una reacciónocasionar debilidad, mareos, taquicardia compensadora de abstinencia con ataques anginosos e incluso infartoy reacciones sincopales de intensidad variable. En gene- agudo de miocardio al suspender la exposición conti-ral, estas reacciones se controlan colocando al paciente nuada al fármaco.en posición supina y levantándole las piernas para au-mentar el retorno venoso. La dependencia a los nitratos no es común durante el empleo Más rara vez se ha descrito la aparición de náuseas clínico habitual, pero al retirar bruscamente la medicación a pacien- tes tratados a largo plazo con dosis elevadas, se ha observado va-y vómitos, rubor facial y, en algunos pacientes, bradi- soconstricción de rebote en los vasos coronarios y digitales. Para evi-cardia. Todos los nitratos producen a veces erupciones tar la aparición de estas respuestas de rebote es importante reducircutáneas, cuya incidencia parece mayor con las formas progresivamente la dosis de fármaco, si se ha de suprimir la medica-de administración transdérmica. En este último caso, ción.para reducir su incidencia es útil ir cambiando periódi-camente el lugar de aplicación. Cuando se produce una 7. Aplicaciones terapéuticasintoxicación grave o en pacientes con déficit de NADH-metahemoglobín-reductasa puede aparecer metahemo- La nitroglicerina es un producto volátil que debe con-globinemia por la acción oxidante del nitrito sobre la he- servarse en frascos de vidrio herméticamente cerrados ymoglobina. protegidos de la luz y el calor. A pesar de ello, las table- tas convencionales de nitroglicerina pierden progresiva- mente eficacia y es necesario renovarlas cada 6-12 meses.6. Tolerancia y dependencia El dinitrato y el mononitrato de isosorbida no tienen pro- La administración continuada de nitratos determina el blemas de conservación. Los datos referentes a las dosisdesarrollo de tolerancia a los efectos hemodinámicos, con y la duración de los efectos de los nitratos más utilizadosla consiguiente pérdida de eficacia. La tolerancia es cru- se indican en la tabla 40-2.zada entre los distintos nitratos, se desarrolla con rapidez(24-48 horas) y se reduce o desaparece tras un corto pe- 7.1. Angina de esfuerzoríodo (8-12 horas) libre de tratamiento. En general es raray poco manifiesta con los preparados sublinguales de a) En el ataque anginoso agudo ya instaurado el fár-corta duración de acción, pero puede ser importante con maco de elección es la nitroglicerina por vía sublingualel empleo a intervalos frecuentes de las preparaciones en forma de aerosol o de tableta (si se emplean grageas,orales de liberación sostenida y, en particular, con las deberán romperse con los dientes antes de situarlas bajoformas de administración transdérmica que liberan pro- la lengua). La dosis que deben emplearse es variable se-ducto durante las 24 horas del día. gún el individuo y oscila entre 0,2 y 0,8 mg. Si los sínto- mas no mejoran con la primera dosis, se puede repetir la La tolerancia no tiene una causa farmacocinética puesto que el ni- administración de ésta o de dosis más elevadas, con in-vel plasmático de nitrato no sólo no disminuye sino que puede estar au- tervalos de 5 min. Si el ataque no es yugulado con esta es-mentado. El mecanismo concreto por el que se desarrolla la tolerancia trategia terapéutica en un período de 15 min, el enfermono es bien conocido, aunque se han propuesto varios: a) depleción de debe acudir urgentemente a un hospital, pues puede tra-gupos sulfhidrilo; b) menor activación de la guanililciclasa a nivel vas-cular; c) activación de mecanismos neurohumorales, con aumento del tarse de un infarto de miocardio, en cuyo caso requeriránivel plasmático de noradrenalina, renina y arginina-vasopresina, y d) otro tratamiento. El dinitrato de isosorbida por vía sub-expansión del volumen plasmático. Es probable que la contribución re- lingual tarda más tiempo en comenzar a actuar, por lo quelativa de cada uno de estos mecanismos al desarrollo de la tolerancia se lo considera de segunda elección en estas circunstan-sea diferente en los distintos lechos vasculares. cias. El grado de tolerancia desarrollado por los distintos pacientes a unmismo régimen terapéutico es muy variable e imposible de predecir al b) En la prevención del ataque anginoso se puedencomienzo del tratamiento. Con objeto de minimizar su incidencia y re- diferenciar dos formas de empleo. En la profilaxis a cortopercusiones terapéuticas se ha sugerido que es deseable la existencia plazo, inmediatamente antes de un esfuerzo físico o ten-de un intervalo (6-10 horas) libre de tratamiento a lo largo del día. Para sión emocional que se prevé que puede desencadenar unello se retirará el parche durante dicho intervalo o se utilizará un ré-gimen terapéutico oral asimétrico (p. ej., administrando el fármaco a ataque de angina, suele emplearse nitroglicerina por víalas 8 y a las 15 horas cuando se empleen productos con 12 horas de du- sublingual. No obstante, en este caso la mayor duraciónración). Durante el período libre de nitratos, algunos pacientes pue- de acción de las tabletas bucales de nitroglicerina (inser-
  7. 7. 40. Fármacos antianginosos 691tando la tableta bajo el labio superior en contacto con la tiarrítmicos y antihipertensores en los capítulos 38 y 39,encía) o del dinitrato de isosorbida sublingual pueden ha- respectivamente. En este capítulo sólo se analiza su acti-cerlos preferibles en algunas circunstancias. En la profi- vidad antianginosa.laxis a largo plazo se emplean nitratos por vía oral o al-guno de los preparados para uso tópico de nitroglicerina. 1. Efectos antianginososLas dosis y los preparados de elección son muy variablessegún el tipo y el número de crisis, y la respuesta parti- En pacientes con angina de esfuerzo, los b-bloquean-cular de cada paciente. tes aumentan la tolerancia al ejercicio, reducen la fre- cuencia de los ataques y sus manifestaciones ECG, y disminuyen el consumo diario de nitroglicerina y la in-7.2. Angina de reposo cidencia de arritmias. La eficacia antianginosa de los di- La nitroglicerina sublingual es también el tratamiento ferentes b-bloqueantes es similar, independientementede elección si el ataque agudo ya se ha instaurado. Para de las diferencias en cuanto a liposolubilidad, capacidadla profilaxis a largo plazo se pueden emplear nitratos de estabilizante de membrana, cardioselectividad y activi-acción prolongada, pero muchos autores consideran pre- dad simpaticomimética intrínseca que presentan estosferibles los antagonistas del calcio (v. IV). fármacos (v. cap. 16). No obstante, algunos trabajos han sugerido que los productos con actividad simpatico- mimética intrínseca pueden tener menor eficacia en7.3. Angina inestable pacientes con angina de esfuerzo grave. Los agentes Los nitratos representan una de las terapias de primera cardioselectivos pueden presentar alguna ventaja en pa-línea en los pacientes con angina inestable. Es usual la ad- cientes con broncospasmo, aunque muchos autoresministración de nitroglicerina mediante infusión intrave- consideran preferible en estos pacientes el empleo denosa continua en los pacientes de alto riesgo; en el resto antagonistas del calcio.de pacientes, la elección del fármaco, la dosis y la vía de Los b-bloqueantes no son útiles en la angina de reposo,administración idónea dependerán de la gravedad del ni en pacientes en los que el componente vasospásticocuadro y otras circunstancias del paciente. desempeña un papel etiológico importante en la angina. De hecho, pueden ocasionar un agravamiento del cuadro anginoso en estos enfermos.7.4. Insuficiencia cardíaca congestiva La utilización de los nitratos en el tratamiento de esta 2. Mecanismo de la acción antianginosaenfermedad se expone en el capítulo 36. El efecto beneficioso de los b-bloqueantes en la angina de esfuerzo deriva fundamentalmente de su ca-7.5. Infarto agudo de miocardio pacidad para reducir la demanda de oxígeno por el mio- La administración IV de nitroglicerina en pacientes con cardio, al disminuir la estimulación simpática carac-infarto de miocardio mejora los signos de congestión pul- terística de las situaciones desencadenantes del ataque.monar, disminuye los signos ECG indicativos de isquemia Concretamente, la reducción del trabajo y del consumomiocárdica y parece que limita el tamaño del área in- de oxígeno cardíacos que ejercen estos fármacos se debefartada. Además, una valoración conjunta de los resulta- a su capacidad de disminuir la frecuencia cardíaca, la con-dos de 7 estudios aleatorios ha mostrado que la nitrogli- tractilidad miocárdica y la presión arterial. Pero no to-cerina IV reduce significativamente la mortalidad si se das las acciones de los b-bloqueantes son beneficiosasadministra en las primeras horas tras el infarto. No obs- puesto que, sobre todo a dosis altas, sus efectos crono-tante, algunos autores consideran necesaria la realización trópico e inotrópico negativos aumentan el volumen ven-de un ensayo clínico que incluya varios miles de pacientes tricular telediastólico y prolongan el tiempo de eyeccióny demuestre taxativamente la eficacia de la nitroglicerina sistólica. Estos efectos incrementan los requerimientosIV para disminuir la mortalidad postinfarto antes de acep- de oxígeno y contrarrestan parcialmente su acción an-tar su empleo de rutina en esta enfermedad. Otros fár- tianginosa.macos, como los fibrinolíticos (v. cap. 46), los inhibidores Los b-bloqueantes también pueden reducir el flujode la enzima convertidora de angiotensina (v. cap. 36) o coronario total y aumentar la resistencia vascular coro-los bloqueantes b-adrenérgicos (v. III, 5) han demostrado naria, lo que explicaría su ineficacia en la angina de re-claramente su eficacia en este tipo de estudios. poso. En los pacientes con angina de esfuerzo, aunque estos fármacos disminuyen el flujo coronario total (lo que teóricamente podría ser perjudicial), causan una re-III. BLOQUEANTES b-ADRENÉRGICOS distribución de este flujo desde la zona subepicárdica hacia la subendocárdica, por lo que favorecen la irriga- Sus características farmacológicas fundamentales se ción de las zonas peor perfundidas y con mayor riesgodescriben en el capítulo 16, y su utilización como an- de isquemia. El incremento del flujo sanguíneo suben-
  8. 8. 692 Farmacología humanadocárdico parece debido al aumento del tiempo de per- tos fármacos no genera tolerancia a su efecto antiangi-fusión diastólica (por la bradicardia) y a la disminución noso. La asociación de b-bloqueantes y nitratos ejerce unde la compresión sistólica endocárdica, causada por la efecto antianginoso sinérgico y se emplea con frecuenciareducción de la contractilidad cardíaca y la presión ar- en pacientes con angina de esfuerzo de grados III y IV.terial. Esta asociación es muy útil, pues los b-bloqueantes con- trarrestan la taquicardia y el aumento de la contractili- dad cardíaca que a veces producen los nitratos, mientras3. Peculiaridades farmacocinéticas que éstos antagonizan el aumento del volumen ventricu- Las características farmacocinéticas de los b-blo- lar telediastólico, del tiempo sistólico de eyección y de laqueantes se expusieron con detalle en el capítulo 16. Es resistencia vascular coronaria ocasionada por los b-blo-interesante destacar que los niveles plasmáticos de estos queantes.fármacos no están estrechamente relacionados con el Los bloqueantes b-adrenérgicos están contraindicadosefecto antianginoso y que su determinación no es útil en la angina de reposo y en la angina mixta deben em-como guía de la terapia. plearse siempre asociados a nitratos y/o antagonistas del calcio. En ausencia de contraindicaciones, los bloquean- tes b-adrenérgicos se emplean como una terapia de pri-4. Aplicación terapéutica en la angina mera línea en el tratamiento de la angina inestable. Cual- Son eficaces en el tratamiento preventivo a largo plazo quier fármaco por vía oral es útil en pacientes con riesgode la angina de esfuerzo y muchos autores los consideran bajo o medio; en los pacientes de alto riesgo pueden em-los agentes de elección para esta indicación, especial- plearse propranolol, metoprolol o atenolol por vía intra-mente si el paciente ha sufrido un infarto de miocardio venosa.con anterioridad o si presenta una angina de esfuerzo Las reacciones adversas y toxicidad fueron detalla-grave (grados III o IV). Las dosis deben individualizarse damente comentadas en el capítulo 16. No obstante,y varían según el preparado y las características de cada es importante señalar la necesidad de no suspenderpaciente (tabla 40-3). La administración repetida de es- bruscamente la administración de estos fármacos en pacientes con insuficiencia coronaria grave, pues se puede desencadenar una respuesta de abstinencia conTabla 40-3. Dosificación de bloqueantes b-adrenérgicos y an- dolor anginoso, infarto de miocardio o, incluso, muerte tagonistas del calcio en la angina de pecho súbita. Fármaco Dosisb-Bloqueantes 5. Eficacia postinfartoAcebutolol 200-300 mg/12 hAtenolol 50-200 mg/24 h En el empleo de los b-bloqueantes en esta circuns-Bisoprolol 5-20 mg/24 h tancia hay que diferenciar dos estrategias: el uso a cortoCarteolol 5-15 mg/12 h plazo inmediatamente después del infarto y el uso a largoCeliprolol 200-400 mg/24 h plazo en pacientes que han sobrevivido a él. Con la ad-Metoprolol 50-100 mg/8-12 h ministración inmediata postinfarto se consigue reducir laNadolol 40-80 mg/24 h mortalidad (fundamentalmente al prevenir la rotura car-Oxprenolol 40-160 mg/8 h díaca y la fibrilación ventricular), el tamaño del infarto yOxprenolol retard 160 mg/24 h la aparición de reinfartos y paros cardíacos no fatales.Penbutolol 40 mg/24 h Para conseguir estos efectos es esencial comenzar el tra-Pindolol 2,5-5 mg/8 h tamiento lo más rápidamente posible y siempre antes dePropranolol 40-60 mg/6-8 hPropranolol retard 160 mg/24 h transcurridas 12 horas desde el infarto.Timolol 10-30 mg/12 h En el estudio de administración inmediata postinfarto más amplio a realizado hasta el momento (16.027 pacientes), la pauta empleada fueAntagonistas del calcio una inyección IV lenta (5 min) de 5 mg de atenolol, que se repitió a con-Amlodipino 5-10 mg/24 h tinuación si la frecuencia cardíaca era de 60 lat./min o superior. A losDiltiazem 60-120 mg/8 h 10 min de la inyección y si las condiciones hemodinámicas lo permitían,Diltiazem retard 120 mg/12 h se administraban 50 mg de atenolol por vía oral y se continuaba conFelodipino 5-10 mg/24 h 50 mg cada 12 horas durante 6 días.Nicardipino 20-40 mg/8 hNifedipino 10-20 mg/6-8 h El uso mantenido a largo plazo de b-bloqueantes enNifedipino retard 20-60 mg/12 h pacientes que han sobrevivido a un infarto de miocardioNisoldipino 10 mg/12 h reduce el riesgo de muerte y de reinfarto no fatal. ParaVerapamilo 40-120 mg/6-8 hVerapamilo retard 120-240 mg/12 h conseguir un máximo efecto protector, el tratamiento de- bería instaurarse entre 1 y 4 semanas después del infarto a En la angina variante son necesarias las dosis máximas del rango propuesto. y mantenerse durante 1-3 años (v. cap. 36).
  9. 9. 40. Fármacos antianginosos 693IV. ANTAGONISTAS DEL CALCIO pensatoria a la vasodilatación no es capaz de revertir to- talmente los efectos cronotrópico e inotrópico negativos En el capítulo 37 se expusieron sus características far- de estos fármacos. Estas diferencias explican que la elec-macológicas generales y en los capítulos 38 y 39 su em- ción del antagonista del calcio idóneo dependa de la si-pleo como antiarrítmicos y antihipertensores. En éste tuación clínica del enfermo, su patología adicional a lasólo se comentarán sus acciones antianginosas. Este angina y otros posibles tratamientos farmacológicos quegrupo de fármacos está compuesto por un elevado nú- reciba.mero de productos (v. cap. 37) pero sólo algunos de ellosse emplean como antianginosos. Entre éstos se encuen- 2. Aplicación en la anginatran diversas dihidropiridinas (nifedipino, nicardipino,nisoldipino, amlodipino y felodipino), el verapamilo y el Los antagonistas del calcio son los fármacos de elec-diltiazem. ción en la profilaxis a largo plazo de la angina de reposo, en particular en la angina variante. En estos enfermos1. Mecanismo de la acción antianginosa son capaces de reducir la frecuencia de los ataques an- ginosos, disminuir los requerimientos de nitroglicerina e La acción antianginosa está directamente relacionada impedir los espasmos coronarios inducidos por frío o er-con su capacidad para bloquear la entrada de calcio (a gonovina. En general es preciso utilizar las dosis máxi-través de los canales de calcio dependientes del voltaje) mas tolerables (tabla 40-3) y, en algunos pacientes, puedea las células cardíacas y las de la musculatura lisa vascu- ser necesario asociar un nitrato. A diferencia de los ni-lar coronaria y sistémica. Ejercen una acción vasodilata- tratos, la administración repetida de antagonistas del cal-dora que afecta en mayor medida las arterias que las ve- cio no produce tolerancia a su efecto antianginoso. Tam-nas, por lo que no aumentan la capacitancia venosa ni bién son eficaces en el tratamiento preventivo a largoreducen el retorno cardíaco. En cambio, producen una plazo de la angina de esfuerzo. Por lo general se empleanvasodilatación arterial coronaria, en particular si existe en enfermos que no toleran nitratos ni b-bloqueantes oun vasospasmo espontáneo o desencadenado por diver- en los que no se consigue un control adecuado de las cri-sos factores, y favorecen la redistribución del flujo hacia sis con ellos. En estos últimos pacientes, los antagonis-las zonas isquémicas. Todos estos efectos permiten un tas del calcio pueden asociarse a nitratos y b-bloquean-mayor aporte de oxígeno al miocardio. Asimismo, los an- tes. Los antagonistas del calcio usualmente son unatagonistas del calcio producen, en mayor o menor grado, alternativa de segunda elección en los pacientes con an-dependiendo del fármaco considerado, una vasodilata- gina inestable, aunque pueden ser útiles asociados a blo-ción de arterias y arteriolas periféricas (lo que reduce la queantes b-adrenérgicos o si existe un fuerte compo-poscarga) y una reducción de la frecuencia y, en menor nente vasospástico.medida, de la contractilidad cardíacas (lo que disminu- Puesto que los nitratos reducen fundamentalmente laye el trabajo cardíaco y aumenta el tiempo de perfusión precarga y los antagonistas del calcio la poscarga, su aso-coronaria). La reducción de la poscarga y del trabajo ciación permite una mayor reducción de la demanda mio-cardíaco disminuye la demanda de oxígeno por el mio- cárdica de oxígeno que con cada uno de ellos por se-cardio. parado. La utilización conjunta de dihidropiridinas y ni- No todos los antagonistas del calcio afectan por igual tratos es útil en pacientes anginosos con insuficienciala función cardíaca y vascular. Así, las dihidropiridinas cardíaca, bloqueo AV o enfermedad del seno, pues enproducen una marcada vasodilatación, pero ejercen poco ellos el empleo de verapamilo, diltiazem o b-bloquean-o ningún efecto depresor sobre los nodos SA y AV. La tes está contraindicado. No obstante, con dicha asocia-vasodilatación que provocan desencadena una respuesta ción puede aparecer una excesiva hipotensión que essimpática compensatoria con taquicardia y aumento de contraproducente y debe ser evitada. La asociación dela contractilidad cardíaca, lo que incrementa el consumo dihidropiridinas y bloqueantes b-adrenérgicos producede oxígeno miocárdico y contrarresta parcialmente la ac- un efecto antianginoso sinérgico. Los b-bloqueantes su-ción antianginosa. La respuesta simpática compensatoria primen la taquicardia y el aumento de contractilidad car-es particularmente manifiesta con los preparados de li- díaca provocados por vía refleja por las dihidropiridinasberación normal de las dihidropiridinas de corta duración y éstas reducen el posible vasospasmo coronario provo-(p. ej., nifedipino) y mucho menos evidente con los pre- cado por los b-bloqueantes. El diltiazem también incre-parados retard o las dihidropiridinas de larga duración (p. menta el efecto antianginoso de los b-bloqueantes,ej., amlodipino), por lo que estos últimos parecen prefe- aunque con esta asociación existe cierto riesgo de car-ribles. El verapamilo y el diltiazem tienen un mayor efecto diodepresión excesiva, particularmente en pacientes condepresor sobre los nodos cardíacos que las dihidropiridi- alteraciones del sistema de conducción o con insuficien-nas. En general, la vasodilatación que producen se acom- cia cardíaca. El verapamilo probablemente no deberíapaña de una pequeña bradicardia y la contractilidad car- asociarse a b-bloqueantes, pues existe un riesgo eleva-díaca no se modifica o está ligeramente reducida. Ello do de depresión excesiva del cronotropismo y del ino-es debido al hecho de que la respuesta simpática com- tropismo cardíacos. Cuando se asocien diltiazem o dihi-
  10. 10. 694 Farmacología humanadropiridinas con b-bloqueantes es preciso individua- 1.3. Reacciones adversaslizar el tratamiento y controlar adecuadamente al pa- Las más frecuentes son las cefaleas, que suelen remitir de forma es-ciente. pontánea al continuar el tratamiento. Más raramente aparecen hipo- En el infarto agudo de miocardio, las dihidropiridinas tensión ortostática, que puede desencadenar una taquicardia compen-de corta duración están contraindicadas, pues algunos sadora con agravamiento de la angina, y trastornos gastrointestinalesdatos sugieren que incluso pueden aumentar la inci- con anorexia, náuseas y vómitos.dencia de muerte y reinfarto. En cuanto al resto de an-tagonistas del calcio, el verapamilo aumenta la supervi- 1.4. Aplicaciones terapéuticasvencia en algunos estudios y el diltiazem reduce la Se utiliza en la profilaxis a largo plazo en pacientes con angina deincidencia de reinfarto en algunos subgrupos de pa- esfuerzo y de reposo a dosis de 2 mg cada 8-12 horas. Al parecer no secientes. No obstante, el número de estudios realizados produce tolerancia a su acción antianginosa tras administración repe-es pequeño y los datos obtenidos con ellos no son tan tida. Existen algunos datos positivos sobre la utilidad de su asociaciónconcluyentes como con los b-bloqueantes, por lo que de a b-bloqueantes en pacientes con angina de esfuerzo.momento no parece indicado su uso rutinario para estaindicación (v. cap. 36). Las reacciones adversas y contraindicaciones de los an- VI. TERAPÉUTICA DE LA ANGINAtagonistas del calcio se expusieron en el capítulo 37. Sin DE PECHOembargo, es importante destacar la necesidad de reducirpaulatinamente la dosis en pacientes con angina de pe- 1. Normas generalescho grave, pues la supresión brusca del tratamiento puededesencadenar una respuesta de rebote, con aumento del Son de gran utilidad ciertas estrategias de prevenciónnúmero de crisis anginosas. primaria que tienen como objetivo diagnosticar y tratar debidamente diversos factores de riesgo, como hiperten- sión arterial, tabaquismo, hiperlipemias, obesidad, dia-V. OTROS ANTIANGINOSOS betes e inactividad física. También es importante identi- ficar y tratar posibles enfermedades coadyuvantes de la angina de pecho, como arritmias, insuficiencia cardíaca,1. Molsidomina hipertiroidismo, anemia o poliglobulia. En todos los ca- sos será necesario detectar los factores que desencade-1.1. Mecanismo de acción y acciones nan la crisis de angina (esfuerzo, estrés, frío, etc.) y si es farmacológicas posible, evitarlos. La molsidomina es un profármaco que, tras sufrir diversos procesosmetabólicos, genera dos metabolitos activos (SIN-1 y SIN-1A) que con- 2. Tratamiento farmacológicotienen un radical R-NNO que accede al interior celular y, bien como talo al liberar NO, activa la guanililciclasa soluble (fig. 40-3). Esta activa- La administración de fármacos antianginosos es muyción aumenta la concentración intracelular de GMPc y produce vaso- eficaz en el tratamiento de la crisis anginosa ya instau-dilatación. Por lo tanto, el mecanismo de actuación es muy similar al deotros nitrovasodilatadores y no debe extrañar que sus acciones farma- rada y en la profilaxis del ataque de angina a corto y lar-cológicas también lo sean. La molsidomina ejerce un efecto vasodila- go plazo. Siempre que no existan contraindicaciones,tador que afecta fundamentalmente los vasos venosos, lo que le per- es recomendable el uso de ácido acetilsalicílico (100-mite disminuir el retorno venoso y el volumen telediastólico ventricular 200 mg/día) en la prevención secundaria de la angina de(precarga); en menor medida produce una disminución de la presión pecho estable.arterial y de la poscarga. Todo ello favorece una reducción del consumomiocárdico de oxígeno. Además, la acción vasodilatadora sobre las ar- Para el tratamiento de la crisis, la primera medida debeterias coronarias impide el vasospasmo característico de algunas for- ser el cese de la actividad física o de la causa desen-mas de angina y aumenta el aporte de oxígeno al miocardio. La molsi- cadenante y la administración de nitroglicerina por víadomina también produce un efecto antiagregante plaquetario, cuyo sublingual.mecanismo no es totalmente conocido, pero parece relacionado con unainhibición de la fosfolipasa C y de la entrada de calcio al interior pla- En la angina de esfuerzo hay que considerar si el tra-quetario. tamiento será a corto o largo plazo, la gravedad de la an- gina y el resto de enfermedades que sufre el paciente:1.2. Características farmacocinéticas a) En la profilaxis a corto plazo, para evitar que apa- Se absorbe correctamente por vía oral, con un tmáx de 0,5-1,5 hora, rezca el dolor ante un estímulo que se sabe de antemanopero su biodisponibilidad es del 44 ± 15 % por un fenómeno de primer que lo desencadena, son de gran utilidad los nitratos porpaso hepático. El Vd es de unos 100 l y el aclaramiento plasmático to- vía sublingual.tal de 1 l/min, siendo su semivida plasmática de eliminación de 1-2 ho- b) En la profilaxis a largo plazo de los pacientes conras. El metabolismo hepático de la molsidomina genera el metabo-lito activo 3-morfolino-sidnonimina (SIN-1), el cual, por reacciones angina de grados I o II son útiles cualquiera de los gru-espontáneas no enzimáticas, genera otro metabolito activo (SIN-1A) y pos de fármacos estudiados. La elección del fármaco y dediversos productos inactivos. la dosis concreta dependerá de la experiencia del médico,
  11. 11. 40. Fármacos antianginosos 695la respuesta del paciente y el resto de enfermedades del Abrams J. The role of nitrates in coronary heart disease. Arch Internindividuo. Med 1995; 155: 357-364. Ahlner J, Andersson RGG, Torfgard K, Axelsson KL. Organic nitrates c) En los casos con angina de grados III y IV se con- esters: clinical use and mechanisms of action. Pharmacol Rev 1991;sigue un mayor beneficio con bloqueantes b-adrenérgi- 43: 351-423.cos (solos o asociados a un antagonista del calcio) que con Andersson KE, Hoglund P. Combination of nitrates with other an-nitratos o antagonistas del calcio aisladamente. En aque- tianginal drugs. Drugs 1987; 33(supl 4): 43-48. Berrazueta JR, López-Jaramillo P, Moncada S. El óxido nítrico: de va-llos casos no controlados con un solo fármaco es de elec- sodilatador endógeno a mediador biológico. Rev Esp Cardiol 1990;ción la asociación de b-bloqueantes y dihidropiridinas (o 43: 421-431.nitratos si no se toleran éstas). También es útil la asocia- Bogaert MG. Clinical pharmacokinetics of glyceryl trinitrate followingción de nitratos y antagonistas del calcio. the use of systemic and topical preparations. Clin Pharmacokinet d) En los casos refractarios a la asociación de dos fár- 1987; 12: 1-11. Brunelli C, Spallarosa P, Rossettin P, Caponnetto S. Recognition andmacos debería considerarse el tratamiento quirúrgico; treatment of unstable angina. Drugs 1996; 52: 196-208.hasta que éste se aplique o si está contraindicado, puede Campbell-Cowan J. Avoiding nitrate tolerance. Br J Clin Pharmacolser útil la asociación de nitratos, b-bloqueantes y anta- 1992; 34: 96-101.gonistas del calcio. Editorial: Intravenous b-blockade during acute myocardial infarction. Lancet 1986; 2: 79-80. Flaherty JT. Nitrate tolerance. A review of the evidence. Drugs 1989; En la angina de reposo, los fármacos de elección son 37: 523-550.los antagonistas del calcio solos o asociados a nitratos. Fung HL, Chung SJ, Bauer JA, Chong S, Kovaluk EA. BiochemicalLas formas de presentación con horario previsible (p. ej., mechanism of organic nitrate action. Am J Cardiol 1992; 70: 4B-10B.la angina nocturna) pueden beneficiarse de la nitroglice- Guyton AC. Circulación coronaria y cardiopatía isquémica. En: Tra- tado de fisiología médica, 7.a ed. Madrid: Interamericana-McGrawrina en aplicación tópica. Hill, 1988. En la angina mixta se debe comenzar el tratamiento Kloner RA. Nifedipine in ischemic heart disease. Circulation 1995; 92:con la asociación de nitratos y b-bloqueantes o nitratos y 1074-1078.antagonistas del calcio. En los casos refractarios se pue- Martín Luengo C et al. Tratamiento médico de la angina de pecho. Rev Esp Cardiol 1995; 48: 447-459.den asociar los tres grupos de fármacos. McMurray J, Rankin A. Cardiology-I: Treatment of myocardial in- Las formas de angina inestable deben considerarse una farction, unstable angina, and angina pectoris. BMJ 1994; 309: 1343-urgencia médica y requieren ingreso hospitalario (prefe- 1350.riblemente en la unidad coronaria), donde se procederá North of England stable angina guideline development group. North ofa tratamiento farmacológico y a un estudio de su anato- England evidence based guidelines development project: summary version of evidence based guideline for the primary care manage-mía coronaria por si fuera preciso recurrir a la cirugía. La ment of stable angina. BMJ 1996; 312: 827-832.asociación de ácido acetilsalicílico y heparina reduce la Packer M. Combined beta-adrenergic and calcium entry blockade inincidencia de infarto de miocardio y el número de muer- angina pectoris. NEngl JMed 1989; 320: 709-717.tes en estos pacientes, por lo que se utilizarán junto a ni- Rosenkranz B, Winkelmann BR, Parnham MJ. Clinical pharmacoki- netics of molsidomine. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 372-384.tratos y/o b-bloqueantes (v. caps. 36 y 46). Sociedad Española de Cardiología. Clasificación y tratamiento de la an- gina de pecho. Rev Esp Cardiol 1988; 41: 327-335.3. Tratamiento quirúrgico Soward AL, Vanhaleweyk GLJ, Serruys PW. The haemodynamic ef- fects of nifedipine, verapamil and diltiazem in patients with coro- La angioplastia y la cirugía de derivación coronaria nary artery disease. A review. Drugs 1986; 32: 66-101. Strauss WE, Parisi AF. Combined use of calcium channel and beta-representan alternativas terapéuticas de eficacia de- adrenergic blockers for the treatment of chronic stable angina. Ra-mostrada en pacientes refractarios al tratamiento medi- tionale, efficacy and adverse effects. Ann Intern Med 1988; 109:camentoso. Para decidir sobre la indicación del trata- 570-581.miento quirúrgico se valorarán la gravedad del cuadro Thadani U, Whitsett T. Relationship of pharmacokinetic and phar-clínico, los hallazgos anatómicos de la angiografía y la ex- macodynamic properties of the organic nitrates. Clin Pharmacokinet 1988; 15: 32-43.periencia del equipo medicoquirúrgico responsable. Yusuf S, Collins R, MacMahon S, Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: An overview of rando- mized trials. Lancet 1988; 1: 1088-1092.BIBLIOGRAFÍA Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Vera-Abrams J. Glyceryl trinitrates (nitroglycerin) and the organic nitrates. pamil Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Choosing the method of administration. Drugs 1987; 34: 391-403. Cardiol 1991; 67: 1295-1297.

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