29Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivosJ. A. ArmijoI.   PRINCIPIOS FUNDAMENTALES                                    d...
490                                                      Farmacología humanaen el inicio y la propagación de la descarga p...
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492      Farmacología humana                                                      Tabla 29-2.       Espectro de los antiep...
29.   Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos   493en los capítulos 3 y 24. El receptor NMDA suele estar          como ...
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Tabla 29-3.      Características farmacocinéticas de los antiepilépticos                                                  ...
496        Farmacología humanaumbilical y en la leche (60 %) y aún más en LCR y saliva                               la he...
29.    Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos   497                         Tabla 29-5.      Selección de antiepilépti...
498    Farmacología humanaproato es de amplio espectro tanto frente a modelos de                                          ...
29.    Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos   499valproato es que no tiene los efectos inductores de la carbamazepin...
500     Farmacología humanatiempo en alcanzarse el nivel estable y tarda más tiempo                     3.5.   Aplicacione...
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Capitulo 29

  1. 1. 29Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivosJ. A. ArmijoI. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES dromes epilépticos se caracterizan por un conjunto de sig- nos y síntomas que incluyen el tipo de crisis, la etiología, la localización anatómica, los factores desencadenantes,1. Epilepsias la edad de comienzo, la gravedad, la cronicidad, su ca- La epilepsia es una enfermedad crónica que se caracte- rácter diurno o nocturno, y algunas veces su pronóstico,riza por episodios críticos recurrentes denominados crisis pero que no tienen necesariamente una etiología común.epilépticas. La crisis epiléptica es una descarga paroxística, El tipo de crisis y la relevancia de los elementos quehipersincrónica, excesiva e incontrolada de gran número intervienen en su génesis y propagación es también di-de neuronas. La descarga se inicia en las epilepsias parcia- versa. Cada tipo de crisis se caracteriza por unas mani-les en un foco o grupo de neuronas de características anó- festaciones clínicas sobre el estado de la conciencia, la ac-malas y en las generalizadas de forma dispersa. Esta des- tividad motórica o la actividad sensorial y un patrón EEG.carga se propaga después a estructuras normales vecinas En la tabla 29-1 se resumen la clasificación de las epilep-cuyo reclutamiento sincronizado produce las manifesta- sias y de las crisis epilépticas de la Liga Internacional con-ciones EEG intercríticas. Las manifestaciones EEG críti- tra la Epilepsia.cas y las manifestaciones clínicas requieren la propaga-ción de la descarga a áreas intracerebrales más lejanas. 2. Bases fisiopatológicas de la epilepsia El sustrato biológico de la epilepsia puede ser locali-zado o generalizado y afectar las neuronas o su entorno La descarga paroxística de un foco epiléptico es con-(vasos y glia). Se han descrito alteraciones electrofisioló- secuencia de un fracaso en el equilibrio entre mecanis-gicas (cambios paroxísticos de despolarización), morfo- mos de carácter excitador e inhibidor. Aunque las baseslógicas (anatómicas, histológicas o ultraestructurales), fisiopatológicas de la epilepsia humana no son todavía co-neuroquímicas (neurotransmisores y receptores), iónicas nocidas y la mayor parte de los datos se han obtenido en(alteraciones de la concentración de sodio y potasio, de modelos experimentales de crisis parciales, parece quela actividad de la bomba sodio/potasio o de la concen-tración de amonio), metabólicas y endocrinológicas. Tabla 29-1. Clasificación de las epilepsias y de las crisis epi- Se considera que un paciente es epiléptico cuando ha lépticaspresentado dos o más crisis epilépticas separadas entre símás de 24 horas y con epilepsia activa cuando ha presen- Por síndrome epiléptico Por tipo de crisis epilépticatado una o más crisis en los últimos 5 años. Las epilepsiasson un conjunto de entidades nosológicas heterogéneas, 1. Relacionados con la loca- 1. Parciales lización: focales, locales o Simplessecundarias en su mayor parte a alteraciones cere- parciales Complejasbrovasculares (11 %), traumatismos craneoencefálicos Idiopáticas Secundariamente gene-(4 %), alteraciones del desarrollo (5 %), tumores (4 %), Secundarias ralizadasinfecciones y enfermedades degenerativas del SNC(3 %) y otras causas, incluyendo las genéticas (5 %), des- 2. De carácter generalizado 2. Generalizadasconociéndose la causa en el 68 %. En el 30 % de los pa- Idiopáticas Ausencias típicas y atípi-cientes, la epilepsia se autolimita; otro 30 % responde Secundarias casbien al tratamiento en monoterapia y puede suprimirse Mioclónicaséste tras 2 a 5 años sin crisis; otro 20 % responde al tra- 3. De carácter indetermi- Clónicastamiento, pero puede precisar politerapia y tiene ten- nado en cuanto a focales Tónicas o generalizadas Tonicoclónicasdencia a recidivar cuando se suspende la medicación; en Atónicasel 20 % restante no es posible suprimir las crisis o se con- 4. Síndromes especiales Espasmos infantilessigue a costa de efectos secundarios inaceptables. Los sín- 489
  2. 2. 490 Farmacología humanaen el inicio y la propagación de la descarga paroxística in- a) Inicio de la actividad epiléptica. Las crisis suelen originarse atervienen: a) la capacidad de un grupo de neuronas para partir de los cambios paroxísticos de despolarización (PDS) que se ob- servan en el foco epiléptico (fig. 29-1). Estos cambios se inician con unagenerar la descarga; b) la capacidad del sistema excitador despolarización de la neurona que responde con una salva de poten-glutamatérgico, en especial de los receptores para N-me- ciales de acción de alta frecuencia, acompañados de una despolariza-til-D-aspartato (NMDA), para amplificar la señal, gene- ción mantenida y seguidos por una hiperpolarización de la neurona. Elrándola y propagándola, y c) la capacidad del sistema in- inicio de la descarga se atribuye a la activación de receptores glutama- térgicos para el ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxiazol-propiónicohibidor GABAérgico para regular la activación de los (AMPA), que permite una rápida entrada de sodio; la prolongación dereceptores NMDA, impedir la génesis de la descarga y la descarga y la despolarización mantenida se atribuyen a la estimula-controlar su propagación intracerebral. ción de receptores glutamatérgicos NMDA que provocan, además de una entrada rápida de sodio, una lenta entrada de calcio; la hiperpola- rización que le sigue al parecer se debe a una salida activa de potasio, que se atribuye a una reacción inhibidora GABAérgica que, en condi- ciones normales, limita la extensión de la descarga.A En la epilepsia focal, estos PDS se originan por una alteración de las neuronas o de su entorno que consigue que un grupo de neuronas pre- senten cambios paroxísticos sincronizados. Las características del PDS dependen de la proximidad al foco: cerca predomina la despolarización mantenida y lejos la hiperpolarización (fig. 29-1). Habitualmente, la es-B timulación de una neurona produce una respuesta inicial que se amor- tigua hasta desaparecer, pero hay algunas neuronas, como las células piramidales de CA3 del hipocampo o de las capas IV y V del neocór- tex que tienen capacidad de responder con una descarga de frecuencia rápida más allá de lo que dura el estímulo (fig. 29-2). En la epilepsia ge-C neralizada, es probable que las células piramidales de las capas IV y V del neocórtex y de CA3 del hipocampo actúen como marcapasos y ge- neren PDS si existen anomalías que hagan predominar el sistema exci- tador glutamatérgico sobre el inhibidor GABAérgico. Asimismo, la re-D petición de un estímulo subumbral en algunas estructuras, como la amígdala, puede originar una activación propagada o kindling que se considera un modelo de epilepsia parcial compleja. También se ha des- crito la formación de focos secundarios y de focos en espejo a partir de un foco primario, que pueden persistir aunque se estirpe el foco pri- DISTANCIA LATERAL AL CENTRO DEL FOCO (en milímetros) mario. b) Sincronización de la descarga. La descarga paroxística de un PROFUNDIDAD DESDE LA SUPERFICIE (en milímetros) 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 foco epiléptico es frecuente que se autolimite y no llegue a propagarse. Para que se propague, debe haber una sincronización de la descarga, es decir, un reclutamiento de neuronas normales vecinas que descarguen 0,5 simultáneamente. Esta sincronización, que origina las manifestaciones EEG intercríticas, requiere una excitación y/o una desinhibición anó- 1,0 malas dentro del neocórtex o del hipocampo. En el neocórtex, la descarga puede iniciarse en las células piramida- les de las capas IV y V por su mayor riqueza en receptores NMDA y su menor inhibición GABAérgica. Esta señal se amplifica por excitación de otras células piramidales, de interneuronas glutamatérgicas excita- 2,0 doras y de interneuronas GABAérgicas que al inhibir a otras neuronas inhibidoras GABAérgicas provocan excitación por desinhibición. Ha- bitualmente, la descarga de las capas IV y V se propaga a la capa II donde suele frenarse por la fuerte acción inhibidora de las numerosas interneuronas GABAérgicas de esta capa. En circunstancias patológi- 3,0 cas, el aumento en la activación de receptores NMDA y la disminución del número de interneuronas o de terminaciones GABAérgicas que se observan en las epilepsias focales, o una disminución general del tono GABAérgico, permiten una amplificación excesiva de la descarga que rebasará el freno de la capa II.Fig. 29-1. Tipos de actividad intracelular observados durante En el hipocampo, la descarga suele iniciarse en las capas IV y V deuna punta del EEG intercrítica a un número creciente de milí- la corteza entorrinal por su riqueza en receptores NMDA y su pobremetros, lateralmente y en profundidad, de un foco provocado inhibición GABAérgica. Esta descarga se proyecta a la capa II, en lapor penicilina. A) Círculos negros; B) cuadrados negros; C) que la mayor inhibición GABAérgica suele frenar la propagación detriángulos blancos, y D) círculos blancos. El trazado superior es la descarga. Las descargas que pasan este filtro llegan a través del tractoel corticograma y el inferior, el registro intracelular. La marca perforante a las células granulares del giro dentado cuya pobreza en re- ceptores NMDA y riqueza en inhibición GABAérgica actúa como se-de tiempo en B son 10 mseg y la de voltaje 50 mV. En A, B y C gundo freno. En circunstancias patológicas, el predominio de la trans-se observan las descargas de frecuencia rápida, en A, B y C, de misión NMDA sobre la no-NMDA en las capas IV y V, y la disminuciónmayor a menor, la despolarización mantenida, y en B, C y D, de la inhibición GABAérgica de la capa II y del giro dentado producende menor a mayor, la hiperpolarización postetánica. A mayor una amplificación anómala de la descarga que superará el freno del girodistancia del foco, menor componente despolarizante y mayor dentado, propagándose a CA3 por proyecciones directas o por proyec- componente hiperpolarizante. ción de las células granulares a través de las fibras musgosas. La des-
  3. 3. 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 491HIPOCAMPO En la propagación intracerebral de la descarga intervienen circuitos Células granulares Células piramidales Interneurona en CA3 excitadores y desinhibidores que refuerzan el estímulo inicial. La des- en CA3 carga procedente del neocórtex se proyecta al cuerpo estriado y al tá- lamo a través de vías glutamatérgicas que activan receptores NMDA y no-NMDA; la riqueza de inhibición GABAérgica en ambas estructu- ras frena, habitualmente, este estímulo cortical. Sin embargo, en cir- cunstancias patológicas en las que haya una disminución del tono GABAérgico o un predominio de la transmisión NMDA sobre la no- NMDA, se produce un refuerzo del estímulo inicial a través de una vía estriatocortical y una vía talamocortical (igualmente glutamatérgicas) que activan receptores no-NMDA en la corteza. En cuanto a los cir- cuitos desinhibidores, el cuerpo estriado activa al tálamo mediante unaNEOCÓRTEX doble inhibición GABAérgica; la sustancia negra facilita la generaliza- Células piramidales Células piramidales Interneurona ción de las descargas paroxísticas de cualquier origen por inhibición de en IV y V la vía que partiendo del colículo superior inhibe el neocórtex. Las afe- rencias GABAérgicas que llegan a la sustancia negra inhiben esta in- fluencia activadora, por lo que la lesión o la inhibición de la sustancia negra con fármacos GABAérgicos, impide esta generalización de las descargas. 20 mV 3. Mecanismos generales de acción 50 mseg de los antiepilépticosFig. 29-2. Diferencias en los potenciales de acción provocados Los antiepilépticos producen gran variedad de efectospor una corriente supraumbral en neuronas del hipocampo y directos, indirectos y compensatorios que hace difícil sa-del neocórtex. En la mayor parte de las neuronas se producen ber con seguridad cuál es el responsable de su acción an-potenciales de baja frecuencia que se enlentecen hasta desapa-recer; algunas neuronas, como las células piramidales de CS3 y tiepiléptica. El hecho de que haya pruebas de deficienciaCA2 del hipocampo y de las capas IV y V del neocórtex, res- GABAérgica y de exceso glutamatérgico como sustratosponden con una descarga de frecuencia rápida que dura más de algunas epilepsias sugiere la posibilidad de corregir deque el estímulo; las interneuronas inhibidoras GABAérgicas forma específica la anomalía que causa la epilepsia. Sinresponden con potenciales de frecuencia rápida, sin adaptación, embargo, la acción de los antiepilépticos es en general mientras dura el estímulo. más inespecífica: su efecto estabilizador de la membrana y modificador del tono neurotransmisor ejerce un efecto protector independientemente de la causa específica, ycarga puede originarse también por actividad marcapasos de las célu-las piramidales de CA3 debida a un aumento de la excitabilidad, como muchas veces desconocida, que provoca las crisis. De he-la descrita tras la muerte neuronal en CA3 provocada por el ácido cho, la mayor parte de los fármacos antiepilépticos tie-kaínico o las propias crisis. En ambos casos, la propagación de la des- nen poco efecto sobre el foco epiléptico; más bien impi-carga a CA2 y CA1 del hipocampo puede iniciar la descarga epiléptica. den la propagación de la descarga a estructuras normalesLa diferencia es que, las descargas iniciadas en IV y V responden bien vecinas. Aunque no se tiene la seguridad de que sean losa los antiepilépticos clásicos, mientras que las iniciadas en CA3 son re-sistentes. únicos ni los más importantes, los efectos de los antiepi- Asimismo, el tono inhibidor depende de numerosas influencias mo- lépticos que se observan a concentraciones terapéuticasduladoras presinápticas y postsinápticas. Presinápticamente, el GABA que al parecer tienen mayor influencia sobre la génesis y(autorreceptores), la adenosina, el neuropéptido Y, la dinorfina A y la la propagación de las crisis son: la inhibición de los cana-adrenalina, cuando actúa sobre las proteínas G, disminuyen la permea- les de sodio, la facilitación de la inhibición GABAérgica,bilidad al calcio y reducen la liberación de neurotransmisores. Postsi-nápticamente, el GABA (receptores de tipo B), la noradrenalina (re- la inhibición de la excitación glutamatérgica y la inhibi-ceptores a2) y los péptidos opioides (receptores m) aumentan la per- ción de los canales T de calcio talámicos (tabla 29-2).meabilidad al potasio hiperpolarizando la membrana. c) Propagación de la descarga. El tercer requisito para la aparición a) Inhibición de los canales de sodio. Los fármacosde una crisis es la propagación de la descarga a otras estructuras delSNC cuya activación provoca las manifestaciones EEG críticas y las ma- como la fenitoína o la carbamazepina que actúan por estenifestaciones clínicas. En las crisis focales, el impulso iniciado en el mecanismo se fijan a la forma inactiva del canal de sodioneocórtex se propaga a otras áreas corticales de éste y del otro hemis- dependiente de voltaje (v. cap. 3), lo que requiere que seferio, a los núcleos subcorticales (tálamo y ganglios basales), al bulbo y active previamente el canal; cuantos más canales se abran,a la médula. En las crisis hipocámpicas, la descarga se propaga a sub- mayor será la posibilidad de que el antiepiléptico se fije atálamo, tálamo y ganglios basales. El inicio y propagación de las crisisgeneralizadas primarias es menos conocido: en la hipótesis centroen- su sitio de acción y lo bloquee; por lo tanto, se unen máscefálica se generan en el tronco de encéfalo y en la hipótesis cortico- al canal cuando la neurona está despolarizada que cuandorreticular, en la corteza, pero en ambos casos parece que el tálamo de- está hiperpolarizada. Este bloqueo dependiente de vol-sempeña un importante papel. Las ausencias generalizadas pueden taje es también dependiente del uso (ya que los potencia-entenderse como una epilepsia corticorreticular en la que se produceuna alternancia de excitación talamocortical y de inhibición por acti- les de acción que siguen al primero disminuyen en inten-vación de interneuronas GABAérgicas que genera la característica sidad hasta desaparecer) y dependiente del tiempo, ya quepunta-onda y provoca la pérdida de conciencia. tras la primera descarga hay un tiempo prolongado en el
  4. 4. 492 Farmacología humana Tabla 29-2. Espectro de los antiepilépticos Clásicos Nuevos BZD CBZ ESM PB PHT VPA FBM GBP LTG VGB1. Tipo de crisis Generalizadas Ausencias ± • + • • + ± • + • Atónicas ± • • • • ± + • + • Mioclónicas ± • ± ± • + + • + ± Espasmos infantiles ± • • • • + • • • + Tónico-clónicas ± + • + + + +? +? +? +? Parciales ± + • + + + + + + +2. Tipo de epilepsia Generalizada Idiopática Ausencias ± • + • • + • • +? • Mioclónica ± • ± • • + • • +? • Tónico-clónica ± + • + + + • • +? • Secundaria Síndrome de Lennox ± • • • • + + • +? • Síndrome de West ± • • • • + • • • + Mioclonía progresiva • • • • • • • • • • Parcial Simple y compleja ± + • + + + + + + + Secundaria generalizada ± + • + + + + + + +3. Mecanismo de acción Inhibición de los canales de sodio ± + • ± + + ± +? + • Facilitación GABAérgica + • • + • + ± ? • + Inhibición glutamatérgica • • • • • • + • + • Inhibición de los canales T de calcio • • + • • + ? • • • BZD: benzodiazepinas; CBZ: carbamazepina; ESM: etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; PHT: fenitoína; VGB: vi-gabatrina; VPA: valproato sódico; +: eficacia demostrada; ±: eficacia dudosa; +?: eficacia no demostrada o variable dependiendo del tipo de epilepsia. Las benzodiaze-pinas pueden tener una eficacia inicial mayor, pero suele desarrollarse tolerancia.que nuevos estímulos provocan potenciales de menor fre- otra forma de aumentar la síntesis es administrar piri-cuencia. Por ello, afectan poco las neuronas del neocór- doxina o estimular la glutamildescarboxilasa (p. ej., contex o del hipocampo que no tienen descargas de frecuen- valproato). Las benzodiazepinas facilitan la unión delcia rápida en respuesta a la despolarización (fig. 29-2). De GABA al receptor GABAA y aumentan la frecuencia conesta forma se consigue un efecto selectivo, ya que impi- que se abre el canal de cloro (v. cap. 26), mientras que elden la propagación de una descarga epiléptica sin afectar fenobarbital actúa directamente sobre el canal de clorola función normal de las neuronas. La fijación de la feni- prolongando el tiempo que permanece abierto. El estiri-toína y la carbamazepina al canal de sodio se produce a pentol y la tiagabina inhiben la recaptación de GABAconcentraciones terapéuticas y en el mismo lugar que la por la terminación nerviosa y la glia. La vigabatrina in-batracotoxina (sitio BTX-B). El fenobarbital, la primi- hibe la GABA-transaminasa que cataboliza el GABA adona y el clonazepam actúan sobre el mismo sitio, pero a succinilsemialdehído en la terminación nerviosa y en laconcentraciones más altas, compatibles con las que se pue- glia. En algunos casos, el aumento del tono GABAérgicoden alcanzar en el tratamiento del estado de mal epilép- puede producir efectos proconvulsivos por predominiotico. El ácido valproico bloquea las descargas de frecuen- de la acción desinhibidora sobre la inhibidora.cia rápida a concentraciones terapéuticas, pero no parece c) Inhibición de la excitación glutamatérgica. Puedeque se fije al mismo lugar que los anteriores. conseguirse reduciendo la liberación de ácido glutámico b) Potenciación de la inhibición GABAérgica. Puede y antagonizando su efecto sobre el receptor NMDA. Lasconseguirse aumentando la síntesis, facilitando la libera- benzodiazepinas, la lamotrigina y la fenitoína reducen lación y la acción sobre el receptor, e inhibiendo la recap- liberación de ácido glutámico, pero no está claro en quétación y la degradación. Puesto que el GABA no atra- cantidad contribuye este efecto a su acción anticonvul-viesa la BHE, se han buscado fármacos como la progabida siva. El ácido glutámico actúa sobre diversos tipos de re-que atraviesen la BHE y pasen a GABA dentro del SNC; ceptores cuya naturaleza y funciones han sido descritas
  5. 5. 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 493en los capítulos 3 y 24. El receptor NMDA suele estar como fenitoína y carbamazepina. El amplio espectro deinactivado por iones de magnesio y sólo se activa si existe algunos fármacos GABAérgicos (como valproato y ben-despolarización de la membrana que desplace al magne- zodiazepinas) y antiglutamatérgicos (como lamotrigina ysio, permitiendo la entrada no sólo de sodio sino también felbamato) puede explicarse porque actúan por múltiplesde calcio; por ello se lo considera un receptor «amplifi- mecanismos (tabla 29-2).cador» que reexcita neuronas que ya habían sido des-polarizadas y su antagonismo suele producir efectosanticonvulsivos; los fármacos más potentes son los anta- II. ANTIEPILÉPTICOS CLÁSICOSgonistas competitivos, como el CGP-39551 y el CGP-37849, y los que actúan directamente sobre el canal, como Los antiepilépticos pueden clasificarse en:el ADCI o la remacemida; además, el receptor NMDAtiene varios sitios que modulan la acción del ácido glutá- a) Antiepilépticos clásicos de primera generación:mico, como el sitio fenciclidina que es inhibido por la di- fenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona.zocilpina y el sitio glicina (equivalente al sitio benzodia- b) Antiepilépticos clásicos de segunda generación:zepínico GABAérgico) que es inhibido por el felbamato. carbamazepina, valproato y benzodiazepinas. d) Inhibición de los canales de calcio. La entrada de c) Nuevos antiepilépticos: felbamato, gabapentina,calcio en la terminación facilita la liberación de neuro- lamotrigina y vigabatrina.transmisores y da lugar a la despolarización mantenida d) Otros antiepilépticos: acetazolamida, ACTH yque se observa en los cambios paroxísticos de despolari- corticoides, estiripentol, eterobarbo, fosfenitoína, oxcar-zación de las células que actúan como marcapasos. Como bazepina, tiagabina, topiramato, remacemida y zonisa-se describe en el capítulo 37, no hay menos de 5 canales mida.de calcio que se diferencian en sus características bio-eléctricas. La inhibición de los canales L y N a nivel pre-sináptico con concentraciones supraterapéuticas de fe- Los antiepilépticos de segunda generación, como lanobarbital, fenitoína y carbamazepina reduce la entrada carbamazepina y el valproato, han ido sustituyendo a losde calcio y la liberación de neurotransmisores; por un me- de primera ya que tienen una eficacia similar, mejor to-canismo similar actúan los antagonistas del calcio, como lerabilidad y mejor perfil farmacocinético. En cuanto ala flunarizina. Los canales T intervienen en la actividad las benzodiazepinas, su uso crónico está limitado por susmarcapasos de las neuronas talámicas relacionadas con efectos secundarios y por el desarrollo de tolerancia. Loslos ritmos de 3 ciclos por segundo que se observan en el antiepilépticos nuevos o de tercera generación se carac-EEG de los pacientes con ausencias; estos canales son in- terizan por una buena tolerabilidad (aunque algunos danhibidos por el valproato y la etosuximida, lo que puede lugar a reacciones idiosincrásicas indeseables) y porqueexplicar su efecto antiausencias. tienen menos interacciones entre sí y con otros fármacos e) Relación mecanismo-actividad. La mayor parte de que los de primera generación, y algunos de ellos son efi-los antiepilépticos clásicos, como fenitoína, carbamaze- caces frente a epilepsias resistentes a los clásicos. Se uti-pina, etosuximida o valproato, se descubrieron de forma lizan principalmente como fármacos coadyuvantes en ca-empírica por su eficacia frente a modelos experimentales sos resistentes, pero su papel como primera opción dede convulsiones: los fármacos que protegen frente a las tratamiento no se ha establecido todavía.convulsiones provocadas por un electroshock de intensi-dad máxima eran eficaces frente a convulsiones tónico- 1. Carbamazepinaclónicas generalizadas y frente a crisis parciales, mientrasque los que protegían frente a las convulsiones provoca- Es un iminoestilbeno relacionado químicamente condas por pentilentetrazol eran eficaces frente a ausencias los antidepresivos tricíclicos del tipo de la imipraminay mioclonías. La búsqueda de nuevos antiepilépticos se (fig. 29-3).ha centrado en aumentar el tono GABAérgico y reducirel tono glutamatérgico. El problema es que no siempre 1.1. Acciones farmacológicashay una correspondencia entre los efectos sobre los mo- y mecanismo de accióndelos experimentales de convulsiones y la eficacia clínica.En la epilepsia humana, la inhibición del canal de sodio La carbamazepina se utiliza como antiepiléptico, comose corresponde con una buena eficacia frente a convul- analgésico y como antimaníaco. Es eficaz frente a las con-siones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, vulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales,y la inhibición del canal T de calcio con la eficacia fren- pero no frente a ausencias típicas, mioclonías y convul-te a ausencias. La correspondencia entre facilitación siones febriles. En algunos pacientes puede empeorar lasGABAérgica o inhibición glutamatérgica y eficacia es ausencias y las mioclonías. Tanto la carbamazepina comomenos clara; de hecho, el espectro de algunos fármacos su metabolito activo, la 10,11-epoxi-carbamazepina inhi-GABAérgicos, como vigabatrina y tiagabina, es parecido ben la entrada de sodio bloqueando selectivamente lasal de los fármacos inhibidores de los canales de sodio, descargas de alta frecuencia. Es más eficaz frente a las
  6. 6. 494 Farmacología humana H O O N II H II O O II II H2C C N C C C C2H5 CH3 C NH C NH+ C NH C2H5 C N C C II I II II O O=C–NH2 O O Carbamazepina Etosuximida Fenitoína Fenobarbital CI CI H3N+ CO2 CH3 –CH2 –CH2 CH2OCONH2 N I N+ CH–COOH C—H I CH3 –CH2 –CH2 H2N N NH2 CH2OCONH2 Ácido valproico Felbamato Gabapentina Lamotrigina CH2 –O—CH3 OH O CH3 N H CH O C CH3 O O C C H C N CH3 O O NH2 OH CH2 –O—CH3 Vigabatrina Eterobarbo Estiripentol O H 3C O C C H—N O N HN NCH2OPO3 =Na2 C II NH2. HCI O NH2 O Oxcarbazepina Fosfenitoína Remacemida O CH2OSO2NH2 O O H3C CH3 S CH3 O O CH3 H3C H N CO2H Topiramato S •HCI O N CH3 CH2SO2NH2 Tiagabina Zonisamida Fig. 29-3. Fórmulas químicas de los principales antiepilépticos.convulsiones que se inician en el sistema límbico que en 1.2. Características farmacocinéticasla corteza. Afecta más las neuronas normales que propa-gan la descarga que las del foco epiléptico y, a su vez, in- Su absorción oral es lenta e incompleta (tabla 29-3),hibe las descargas paroxísticas más que la transmisión especialmente a dosis altas, por lo que debe aumentarsefisiológica, por lo que no interfiere con las funciones cog- el número de tomas o utilizar preparados de liberaciónnitivas ni tiene acción sedante. A dosis altas es posible sostenida para reducir la fluctuación de los niveles séri-que su acción presináptica reduzca la entrada de calcio e cos. Se une el 75 % a la albúmina; su concentración ce-inhiba la liberación de neurotransmisores. rebral es similar a la plasmática, más baja en el cordón
  7. 7. Tabla 29-3. Características farmacocinéticas de los antiepilépticos CBZ CZP ESM PB PHT PRM VPA FBM GBP LTG VGB 1. Absorción f (%) 80 85 100 90 > 95 85 > 95 > 90 35-60 98 60-80 tmáx (horas) 2-8 1-3 1-4 1-6 3-12 2-6 1-4 1-4 2-3 1-3 1-2 2. Distribución Vd (l/kg) 0,8-1,4 1,5-4,4 0,7 0,6-1 0,8-1 0,6-1 0,1-0,3 0,8 0,7-1 1,1 0,8 Unión a proteínas (%) 75 80-90 <5 50 90 < 20 85-95 22-25 0 55 0 3. Eliminación Semivida (horas) 10-40 20-40 30-60 50-120 15-120 9-22 6-18 15-23 5-7 15-60 5-8 % renal (inalterado) <1 <5 20 20-50 <5 50 <4 45 100 10 > 80 % metabolizado (P-450) 65 • 65 30 90 50 10 17 0 0 ? % metabolizado (UDPGT) 15 • <1 <1 0 0 40 10 0 65 ? % metabolizado (otras) <1 • <1 20 <1 0 35 25 0 <1 ? Metabolitos activos Sí No No No No Sí Sí No No No No Tiempo nivel estable (días) 3-7 7-12 7-12 10-21 5-21 3-6 2-4 5 1-2 5-10 2-3 4. Tipo de cinética TD L L L DDC L DDD L DDD ¿TD? L 5. Interacciones farmacocinéticas Influye Sí – No Sí Sí Sí Sí Sí No No No Es influida Sí – Sí Sí Sí Sí Sí Sí No Sí No 6. Dosis (mg/kg) Inicial – 0,02-0,04 – 15-20 15-20 – 15-20 – – – – De mantenimiento Adultos 8-16 0,15-0,2 15-30 2-3 4-6 8-12 20-30 50 ¿13-17? 1-6 30-60 Niños 15-30 0,15-0,2 20-40 3-6 5-10 10-20 30-60 ¿45? ? ¿1-10? ¿40-80? Número de tomas 2(3) 2(3) 2 1(2) 2(1) 2(3) 2(3) 3 3 2 2 7. Intervalo óptimo de niveles séricos IOp (mg/l) Habitual (2)4-8 0,01-0,1 (20)40-80 (10)15-25 5-15 5-10 50-100 ¿> 50? ¿> 2? ¿2-4? ¿5-10? Resistentes 8-12 0,1-0,15 80-150 25-40 15-25 10-15 100-150 – – ¿4-10? ¿10-15? CMT (mg/l) >8 > 0,1 > 100 > 30 > 20 > 12 ¿> 100? – – ¿> 10? ¿> 10? TE (días) > 15 > 15 > 15 > 30 > 30 > 30 > 30 – – – – Extracción de las muestras Impor- Impor- Impor- Poco im- Poco im- Impor- Muy impor- – – Muy im- Muy im- tante tante tante portante portante tante tante portante portante CZP: clonazepam; UDPGT: uridín-difosfoglucuronil-transferasa. Tipo de cinética: L: lineal; TD: tiempo-dependiente por autoinducción; DDC: dosis-dependiente creciente por saturación del metabolismo; DDD: dosis- dependiente decreciente por saturación de la unión a proteínas (VPA) y de la absorción (GBP); f: fracción de absorción; IOp: intervalo óptimo de niveles séricos; CMT: umbral tóxico; TE: tiempo al que habitualmente se monitorizan los niveles séricos. El resto de abreviaturas de la tabla se explican al pie de la tabla 29-2. La obtención de las muestras antes de la primera dosis de la mañana es tanto más importante cuanto mayores sean las fluctuaciones de la concentración sérica.495
  8. 8. 496 Farmacología humanaumbilical y en la leche (60 %) y aún más en LCR y saliva la hemodiálisis no elimina la carbamazepina, pero acelera la elimina-(20-30 %). Se elimina casi exclusivamente por metaboli- ción del epóxido; las convulsiones pueden tratarse con diazepam.zación microsómica hepática (> 95 %) y provoca autoin-ducción enzimática que reduce su semivida de elimina- 1.4. Interaccionesción de 30 horas tras una dosis a 15 horas a las 2 semanasde tratamiento (tabla 29-3). Se metaboliza a 10,11-epoxi- La carbamazepina induce el metabolismo de otros fármacos y vice-carbamazepina, que tiene efectos terapéuticos y tóxicos versa, su metabolismo puede ser inducido por otros fármacos. Dismi- nuye los niveles séricos de felbamato, lamotrigina, tiagabina, topira-similares a los de la carbamazepina; la concentración sé- mato y ácido valproico, y puede aumentar o reducir los de fenitoína. Arica de este metabolito es el 30 % de la de la carbamaze- su vez, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona pueden reducir a lapina, pero puede llegar al 80 % cuando se asocia a otros mitad los niveles de carbamazepina y aumentar los de 10,11-epoxi-car-antiepilépticos inductores, como la fenitoína. Se elimina bamazepina con riesgo de efectos tóxicos. El felbamato reduce los ni- veles de carbamazepina, pero aumenta los de su epóxido, y la valpro-pobremente por hemodiálisis. mida, el valproato y la lamotrigina aumentan los del epóxido sin alterar los de la carbamazepina (tabla 29-4). En cuanto a las interacciones con otros fármacos, hay fármacos, como los antagonistas del calcio, la ci-1.3. Reacciones adversas metidina, la isoniazida y los macrólidos que aumentan el nivel de car- En general es bien tolerada. Al comienzo del trata- bamazepina, mientras que la carbamazepina reduce los niveles de fár- macos como los anticonceptivos orales, la ciclosporina, los corticoidesmiento puede producir algunas molestias (náuseas, cefa- y los psicofármacos, lo que puede producir ineficacia. La supresión deleas, mareo, somnolencia, diplopía e incoordinación), que la carbamazepina en un paciente con anticoagulantes puede provocarson menos frecuentes cuando se instaura el tratamiento hemorragia.gradualmente y que suelen desaparecer con el tiempo.Las reacciones adversas que suelen observarse con nive- 1.5. Aplicaciones terapéuticasles altos son vértigo, ataxia, diplopía, somnolencia, náu-seas, vómitos, astenia, secreción inadecuada de ADH e La carbamazepina es igual de eficaz que el fenobar-hiponatremia. bital, la fenitoína y el valproato frente a convulsiones tó- nico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales (ta- En el 5-15 % de los pacientes pueden observarse exantemas que en bla 29-2). Se considera de elección en el tratamiento de lala mitad de los casos responden a los corticoides y no requieren sus- epilepsia parcial y puede ser útil en el síndrome de Len-pender la carbamazepina; en el 10 % de los pacientes puede observarseleucopenia asintomática y en un porcentaje más alto de pacientes, al- nox-Gastaut con convulsiones tónico-clónicas generaliza-teraciones de las transaminasas hepáticas que no requieren la supresión das y crisis parciales (tabla 29-5). Cuando se utiliza en mo-de la medicación. Ocasionalmente se ha observado anemia aplásica noterapia en el adulto, puede comenzarse con 200 mg/día,(1:200.000), hepatitis (que suele tener un componente colestásico y que aumentando gradualmente la dosis hasta conseguir unacon frecuencia está asociada a un cuadro alérgico) y reacciones cutá-neas graves, como dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-John- buena eficacia, alcanzar niveles terapéuticos o hasta queson (1:10.000), que requieren la supresión de la medicación. En caso de aparezca toxicidad (habitualmente de 400 a 800 mg/díaintoxicación no suele haber riesgo de muerte, pero pueden observarse en dos tomas); en casos resistentes y en politerapia conrubor facial, temblor, ataxia, hipotonía, midriasis, coma y convulsiones inductores pueden requerirse hasta 1.200 mg/día en trescon niveles por encima de 20-30 mg/l; el carbón activo oral y en hemo- tomas. En el niño puede empezarse con una dosis deperfusión acelera la eliminación de la carbamazepina y de su epóxido; 50-100 mg/día, aumentando gradualmente la dosis hasta 20 mg/kg/día en dos tomas al día o en tres tomas si se ob- servan efectos secundarios tras la toma.Tabla 29-4. Interacciones farmacocinéticas entre antiepilép- Los niveles séricos óptimos son de 4 a 8 mg/l en mues- ticos tras extraídas antes de la primera dosis de la mañana, pero cuando la carbamazepina se utiliza como primera opciónAntiepi- Efecto sobre el nivel estable del antiepiléptico que tomaléptico de tratamiento pueden bastar niveles de 2 mg/l, mientrasañadido CBZ ESM PB PHT VPA FBM GBP LTG VGB que hay pacientes resistentes que pueden requerir nive- CBZ – ↓↓ ↑ ↑↑ , ↓↓ ↓↓ ↓↓ • ↓↓ • les de 8 a 12 mg/l en monoterapia (en politerapia es difí- ESM • – • • • ? • • • cil alcanzar y no suelen tolerarse niveles por encima de PB ↓↓ ↓↓ – ↑, ↓↓ ↓↓ ↓↓ • ↓↓ • 8 mg/l). PHT ↓↓ ↓↓ ↑↑ – ↓↓ ↓↓ • ↓↓ • Mejora las alteraciones de la conducta y los cambios a b VPA • ↑, ↓ ↑↑ • – • • ↑↑ • de humor de los pacientes con crisis psicomotoras o cri- sis parciales complejas, con mejoría de la actividad y sen- FBM ↓a ? ↑↑ ↑↑ ↑↑ – ? ↓ • sación de menos cansancio. Este efecto es más acusado GBP • • • • • ↑ – ? • cuando la carbamazepina sustituye a otros antiepilépti- a LTG • ? – • • • ? ? – ? cos, como fenobarbital y fenitoína, que pueden producir VGB • • ↓? ↓↓ • • • ? – depresión. Las abreviaturas de la tabla se explican al pie de la tabla 29-2. Una flecha in- La carbamazepina se utiliza también en el tratamientodica cambios ligeros y dos flechas cambios importantes que requieren ajuste dela dosis y monitorización de niveles séricos. a: aumenta la 10,11-epoxi-CBZ; b: au- agudo de la manía y en la prevención de las fases depre-menta la PHT libre. sivas de la afectación bipolar. Suelen manejarse dosis y
  9. 9. 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 497 Tabla 29-5. Selección de antiepiléptico por tipo de epilepsia en función de su eficacia y toxicidad Primera elección Segunda elección Tercera elección1. Epilepsias generalizadas Idiopáticas Epilepsia (ausencias) Valproato Etosuximida Valproato + etosuximida Valproato + lamotriginab Epilepsia mioclónica Valproato Valproato + clonazepam Valproato + clobazam Valproato + etosuximida Valproato + fenobarbital Valproato + lamotriginab Epilepsia-clónica Valproato Fenobarbital o primidona Valproato + fenobarbital o car- generalizada bamazepinaa o lamotriginab Secundarias Síndrome de West Vigabatrina Valproato ACTH o benzodiazepinas Síndrome de Lennox Valproato Valproato + clonazepam Valproato + lamotrigina (niños) Valproato + primidona Valproato + felbamatoc Valproato + carbamazepinaa Valproato + lamotrigina (adultos) Valproato + topiramatod2. Epilepsias parciales Idiopáticas y secundarias Carbamezapina o val- Valproato o carbamazepina o la- Carbamazepina + valproato proato motrigina (adultos) o fenitoína Carbamazepina o valproato + vi- gabatrina o gabapentina o lamotriginab o fenitoína o fe- nobarbital o tiagabinad o topi- ramatod o felbamatoc3. Situaciones especiales Convulsiones neonatales Fenobarbital o benzo- Fenitoína Lidocaína o valproato diazepinas Convulsiones febriles Benzodiazepinas Valproato Fenobarbital (intermitentes) Epilepsia alcohólica Benzodiazepinas Fenobarbital Estado de mal epiléptico Benzodiazepinas Fenitoína o benzodiazepinas Lidocaína o fenobarbital o val- + fenitoína proato o tiopental a Puede empeorar las ausencias o las mioclonías. b En niños está restringida por el riesgo de reacciones cutáneas graves. c Su uso está restringido por el riesgo de anemia aplásica y hepatotoxicidad. d No está comercializado en España.pautas similares a las de la epilepsia, pero cuando se aso- tubo neural en el 1 % de los niños expuestos que representa un riesgocia a litio pueden necesitarse dosis menores, ya que el li- 14 veces mayor que en la población control. La lactancia no está con- traindicada. El anciano es más sensible a la hiponatremia y a la accióntio aumenta la eficacia y la toxicidad de la carbamaze- cardiovascular de la carbamazepina. En el enfermo renal debe vigilarsepina. Como analgésico se utiliza en el tratamiento crónico su efecto antidiurético.de la neuralgia del trigémino, en la que pueden necesi-tarse niveles séricos de 12 mg/l que requieran más de1.200 mg/día repartidos en 3 e incluso en 4 tomas, inten- 2. Valproatotando reducir la dosis cuando se haya conseguido unabuena eficacia. El ácido valproico o dipropilacético se halla estructu- ralmente relacionado con el GABA (fig. 29-3). Se utiliza habitualmente como sal sódica (valproato sódico), pero1.6. Utilización en circunstancias especiales puede utilizarse también como ácido (ácido valproico). El niño necesita dosis por kilogramo de peso mayores que el adulto Su pKa es de 5,0.para alcanzar los mismos niveles séricos de carbamazepina. En el em-barazo suelen disminuir los niveles de carbamazepina por incumpli-miento (debido al temor a los efectos teratógenos) y por el aumento delmetabolismo (que se acentúa en el tercer trimestre); en los casos en que 2.1. Acciones farmacológicassea necesario aumentar la dosis en el tercer trimestre, deberá reducirse y mecanismo de acciónen el puerperio. Puede producir un síndrome fetal por antiepilépticossimilar al de la fenitoína (con alteraciones craneofaciales y digitales) El valproato se utiliza como antiepiléptico, como anal-que se ha atribuido al epóxido; también puede producir alteraciones del gésico y como antimaníaco. Como antiepiléptico, el val-
  10. 10. 498 Farmacología humanaproato es de amplio espectro tanto frente a modelos de DDC Cinética linealconvulsiones experimentales como en la epilepsia hu- Fenitoínamana. En animales es eficaz frente a convulsiones pro- Estiripentol Zonisamidavocadas por electroshock máximo (pentilentetrazol), Nivel plasmático estableprotege frente a la activación propagada (kindling) y aun-que no reduce las descargas del foco epiléptico de los mo-delos de crisis parciales, inhibe su propagación intrace-rebral. En la especie humana es igual de eficaz que elfenobarbital, fenitoína y carbamazepina frente a convul- DDDsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, es Valproato Gabapentinatan eficaz como la etosuximida frente a ausencias y es elmás eficaz de los antiepilépticos clásicos frente a mioclo-nías. También es eficaz en la profilaxis de las convulsio-nes febriles. Dosis de mantenimiento Este amplio espectro puede atribuirse a sus múltiplesmecanismos de acción: inhibe los canales de sodio, faci- Fig. 29-4. Relación entre la dosis de mantenimiento y el nivellita la acción del GABA aumentando su síntesis (por estable para los antiepilépticos con cinética lineal, como el clo-estímulo del ácido glutámico-descarboxilasa) y redu- nazepam, con cinética no lineal dosis-dependiente de tipo cre-ciendo su degradación (por inhibición del ácido succínico- ciente (DDC), como la fenitoína, y con cinética no lineal dosis-deshidrogenasa y de la GABA-transaminasa). Estos efec- dependiente de tipo decreciente (DDD), como el valproato.tos GABAérgicos aumentan la concentración cerebralde GABA a nivel sinaptosómico en áreas como la sus-tancia negra, inhibiendo la generalización de las crisis; 2.3. Reacciones adversastambién bloquea la vía caudado-tálamo-cortical que fa-cilita la generalización de las descargas tanto de baja como En general es bien tolerado. Al comienzo del trata-de alta frecuencia, por lo que su espectro es más amplio miento puede producir trastornos gastrointestinales, porque el de la etosuximida. Aunque su efecto frente al es- lo que es conveniente instaurarlo de forma gradual. Lastado de mal es rápido, su efecto antiepiléptico máximo reacciones adversas más frecuentes son los trastornospuede alcanzarse y desaparece más tarde que sus niveles gastrointestinales (dispepsia, náuseas, vómitos, anorexia,séricos. diarrea y estreñimiento), aumento de peso, alopecia, tem- blor, agitación y sedación. El temblor puede acentuarse al asociarlo con lamotrigina. La sedación es más acusada2.2. Características farmacocinéticas cuando se asocia a fármacos depresores del SNC, como Su absorción oral es rápida y completa (tabla 29-3); benzodiazepinas y fenobarbital.en los preparados con cubierta entérica, el comienzo de Puede producir hiperamonemia y elevación de las transaminasasla absorción se retrasa 2 horas cuando se administra en (que suelen ser asintomáticas) y trombocitopenia. Ocasionalmenteayunas y de 4 a 8 horas cuando se administra con ali- puede producir hepatitis grave, que es más frecuente en los niños me-mentos. Los preparados de liberación sostenida reducen nores de 2 años, con trastornos mentales asociados y cuando se utiliza en politerapia (1:500), que en adultos y en monoterapia (< 1:100.000);la fluctuación de los niveles, lo que es útil en los casos en también se han descrito algunos casos de encefalopatía (especialmenteque una fluctuación excesiva produce efectos secunda- en asociación con fenobarbital) y casos aislados de pancreatitis. Lasrios tras la toma. La solución oral puede administrarse reacciones cutáneas y de hipersensibilidad son menos frecuentes quepor vía rectal, pero su absorción es relativamente lenta, con otros antiepilépticos. La intoxicación no suele ser fatal ni siquierapor lo que es poco adecuada para el tratamiento del es- con niveles de 2.000 mg/l.tado de mal epiléptico en que debe recurrirse a la admi-nistración intravenosa. Se une el 95 % a la albúmina a 2.4. Interaccionesconcentraciones de 50 mg/l, pero esta unión es saturable El valproato aumenta la concentración de fenobarbital y puede pro-disminuyendo al 85 % a concentraciones de 100 mg/l, lo ducir somnolencia que requiere reducir la dosis de fenobarbital. Tam-que provoca una cinética dosis-dependiente de tipo de- bién aumenta el nivel de lamotrigina, por lo que se utiliza una dosis decreciente (fig. 29-4). Su concentración en cerebro, LCR lamotrigina 2-3 veces menor que en monoterapia. También aumenta la concentración libre de fenitoína y carbamazepina, lo que puede pro-y leche son más bajas que en plasma (10-25 %), mientras ducir efectos tóxicos relacionados con la toma, que pueden reducirseque en cordón umbilical son más altas (100-300 %). Se utilizando valproato de liberación sostenida. Puede potenciar la acciónelimina con rapidez (t1/2 = 6-18 horas), principalmente de depresores, como el alcohol, benzodiazepinas o barbitúricos y alte-por oxidación y glucuronidación hepáticas (> 95 %). Al- rar la capacidad de conducir o manejar máquinas. A su vez, fenitoína,gunos de sus metabolitos se han relacionado con sus efec- fenobarbital, primidona y carbamazepina reducen de forma importante los niveles de valproato, requiriendo con frecuencia aumentar su dosistos antiepilépticos (2-en-valproico) o hepatotóxicos y te- (tabla 29-4). Los salicilatos pueden reducir la concentración total de val-ratógenos (4-en-valproico). La hemodiálisis no aumenta proato sin alterar la concentración libre, pero en algunos pacientes sesu eliminación. observan efectos secundarios tras la toma de valproato. Una ventaja del
  11. 11. 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 499valproato es que no tiene los efectos inductores de la carbamazepina, 3. Fenitoínala fenitoína y el fenobarbital, por lo que no reduce la eficacia de otrosfármacos, como los anticonceptivos orales o los corticoides. La fenitoína fue el primer antiepiléptico que, care- ciendo de efectos sedantes, poseía una intensa acción2.5. Aplicaciones terapéuticas frente a las convulsiones provocadas por electroshock máximo que se acompañó de una intensa acción frente a Por su eficacia y amplio espectro es de elección en el convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a cri-tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas de sis parciales. Su relación estructural con el fenobarbitalla infancia, en el síndrome de Lennox-Gastaut y en el sín- se aprecia en la figura 29-3.drome de West; es una opción a la carbamazepina en lasepilepsias parciales y es eficaz en la prevención de las con-vulsiones febriles (tabla 29-5). En adultos suele empe- 3.1. Propiedades farmacológicaszarse el tratamiento con 500 mg/día de un preparado con y mecanismo de accióncubierta entérica, aumentando gradualmente la dosis Su espectro antiepiléptico es similar al de la carbama-hasta que se observa eficacia o toxicidad (habitualmente, zepina y más limitado que el del valproato: es eficaz frentede 1.000 a 2.000 mg/día repartidos en dos tomas); en ca- a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente asos resistentes y en politerapia con inductores pueden ser crisis parciales, y no lo es frente a ausencias, mioclonías,necesarias dosis de 4.000 mg/día en tres tomas al día o en ni convulsiones febriles (tabla 29-2).dos tomas de un preparado de liberación sostenida. En Inhibe los canales de sodio, bloqueando selectiva-el niño se empieza con dosis de 200 mg/día y se aumenta mente las descargas de alta frecuencia (v. mecanismosla dosis hasta 20-30 mg/kg; en el tratamiento del síndrome generales de acción). Además, la fenitoína regula la acti-de West se utilizan dosis mayores de 100 mg/kg. vidad de la ATPasa-Na+/K+ y tiende a restablecer el El intervalo óptimo de niveles séricos es de 50 a desequilibrio iónico provocado por un exceso de des-100 mg/l; en las epilepsias generalizadas idiopáticas sue- polarización. A concentraciones altas inhibe la entradalen ser eficaces niveles de 50 mg/l, mientras que en las epi- de calcio durante la fase de despolarización y su movi-lepsias parciales pueden necesitarse niveles por encima lización intracelular, interfiriendo con los sistemas de-de 75 mg/l que no suelen alcanzarse cuando se asocia el pendientes de la calmodulina y de los nucleótidos cícli-valproato a fármacos inductores; en pacientes resistentes cos e inhibiendo la liberación de neurotransmisorespueden necesitarse niveles de hasta 150 mg/l, pero nive- tanto excitadores como inhibidores. Actúa más en cor-les por encima de 100 mg/l pueden producir efectos tóxi- teza cerebral que en diencéfalo. Afecta más las neuro-cos, como temblor. La monitorización de los niveles sé- nas normales que propagan las descargas que las delricos de valproato debe hacerse antes de la dosis de la foco epiléptico y las que descargan anormalmente másmañana y es particularmente útil para controlar las inte- que la transmisión normal, careciendo de acción se-racciones con fenitoína o fenobarbital, y para controlar dante.el cumplimiento. El valproato puede utilizarse como anticonvulsivo enel tratamiento del estado de mal epiléptico refractario, en 3.2. Características farmacocinéticasque se administra una dosis de choque de 15-20 mg/kgpor vía intravenosa o rectal (por vía oral es mal tolerada). Su absorción oral es completa (> 95 %), pero lentaTambién puede utilizarse en el tratamiento agudo de la (tmáx = 3-12 horas que puede llegar a 30 horas cuando semanía y en la prevención crónica de los accesos manía- administran dosis altas). Los alimentos aumentan la ab-cos de la afectación bipolar, así como en el tratamiento sorción de la fenitoína, mientras que la nutrición enteralde la migraña y de las neuralgias, como una opción o aso- puede reducirlos. Por vía intravenosa puede precipitar,ciado a la carbamazepina. por lo que deben extremarse las precauciones. Se une el 90 % a la albúmina; su concentración en LCR y saliva se corresponde con la concentración libre (10 %), pero la2.6. Utilización en circunstancias especiales concentración cerebral es similar a la plasmática debido El niño necesita dosis por kilo mayores que el adulto para alcanzar a acumulación; la concentración en la leche es el 25-50 %los mismos niveles séricos. En el embarazo, está aumentada la fracción de la plasmática. Se elimina casi totalmente por hidroxi-libre del valproato al final del embarazo. El valproato puede producir lación en el microsoma hepático (> 95 %), reacción queun síndrome fetal similar al de la fenitoína con alteraciones craneofa-ciales y digitales, especialmente cuando se utiliza en politerapia, que se se satura con concentraciones por encima de 10 mg/lha atribuido al 4-en-valproico y a inhibición de la epóxido-hidrolasa que dando lugar a una cinética dosis-dependiente de tipo Mi-cataboliza los metabolitos reactivos; además, produce alteraciones del chaelis-Menten (fig. 29-4). Como consecuencia, cuandotubo neural (1-2 %), que son más frecuentes en monoterapia. La lac- se utilizan dosis altas, se alcanzan concentraciones ma-tancia no está contraindicada. En el enfermo renal y hepático puede es-tar aumentada la fracción libre de valproato, lo que puede aumentar yores de las esperadas, lo que dificulta el ajuste de la do-sus interacciones sobre la unión a proteínas de otros fármacos, como sis, se alarga la semivida de eliminación (desde 15 horasfenitoína y carbamazepina. a dosis bajas hasta 120 horas a dosis altas), tarda más
  12. 12. 500 Farmacología humanatiempo en alcanzarse el nivel estable y tarda más tiempo 3.5. Aplicaciones terapéuticasen eliminarse en caso de intoxicación. No tiene metabo- La fenitoína representó un notable avance en el tra-litos activos, pero sus efectos teratógenos se han atribuido tamiento de la epilepsia y continúa utilizándose amplia-a la formación de arene-óxidos reactivos. La hemodiáli- mente en el tratamiento de las epilepsias parciales. Sinsis no aumenta su eliminación. embargo, está siendo sustituida como primera opción de tratamiento por la carbamazepina y el valproato, espe-3.3. Reacciones adversas cialmente en niños y en mujeres, debido a sus efectos se- cundarios y a la dificultad en ajustar su dosis. También Aunque mejor tolerado al comienzo del tratamiento se ha utilizado en pacientes con epilepsias generalizadasque la carbamazepina o el valproato, es más frecuente idiopáticas y en pacientes con síndrome de Lennox-Gas-que produzca efectos secundarios en tratamientos cróni- taut que cursan con convulsiones tónico-clónicas gene-cos que con frecuencia pasan inadvertidos. Las reaccio- ralizadas resistentes a otros tratamientos, pero debe te-nes adversas dosis-dependientes suelen observarse con nerse en cuenta que la fenitoína puede empeorar lasniveles por encima de 20 mg/l y de menor a mayor inten- ausencias o las mioclonías en estos pacientes. La feni-sidad son: nistagmo sin diplopía, disartria y alteraciones toína es uno de los pocos antiepilépticos en los que pue-moderadas de la coordinación, ataxia, visión borrosa y di- de empezarse el tratamiento con la dosis estándar deplopía, náuseas, vómitos, somnolencia, alteraciones men- 300 mg/día o 5 mg/kg/día en adultos y con 5-10 mg/kg/díatales, imposibilidad de deambulación, encefalopatía con en el niño, repartidos en dos tomas al día, sin necesidadalteraciones cerebelosas y troncoencefálicas que impli- de aumentar gradualmente la dosis; sin embargo, la grancan a la conducta y la conciencia, coma y convulsiones. variabilidad individual en su metabolismo y la existen-También pueden observarse otros efectos no tan bien re- cia de una cinética no lineal saturable hace muy difícillacionados con la dosis como movimientos anormales, ajustar la dosis, por lo que debe recurrirse a la monito-neuropatía subclínica, hipertricosis, hiperplasia gingival, rización de los niveles séricos y a la utilización de no-trastornos del tejido conjuntivo, hipocalcemia y deple- mogramas especiales (fig. 29-5).ción de ácido fólico. La administración intravenosa puede El intervalo óptimo de niveles séricos habitualmenteproducir flebitis, hipotensión y alteraciones cardíacas, reconocido es de 10 a 20 mg/l, pero hay muchos pacien-por lo que debe administrarse a una velocidad inferior a tes que responden a niveles de 5 a 10 mg/l cuando la fe-50 mg/min. nitoína se utiliza como primera opción de tratamiento; por el contrario, hay pacientes resistentes en los que se Con cierta frecuencia puede producir exantema y elevación de las necesitan niveles de hasta 25 mg/l, pero niveles por en-transaminasas y, ocasionalmente, puede producir reacciones idiosin- cima de 20 mg/l suelen producir efectos tóxicos inacep-crásicas graves como hepatitis (frecuentemente asociada a un cuadrode hipersensibilidad), dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens- tables. En los pacientes con alteraciones renales o hepá-Johnson, reacciones de tipo lupus y anemia megaloblástica. La intoxi- ticas o si existen otros fármacos, como salicilatos o ácidocación por fenitoína es raramente mortal, pero puede acompañarse de valproico que reducen su unión a la albúmina, la con-nistagmo, ataxia, disartria, estupor, coma, depresión respiratoria, insu- centración total puede ser baja en relación con la libre,ficiencia cardíaca, alucinaciones, convulsiones y arritmias cardíacas; la por lo que es conveniente medir las concentracioneshemodiálisis y la hemoperfusión son de poco valor para acelerar la eli-minación de la fenitoína en estos pacientes. séricas libres o los niveles salivales de fenitoína. La gran variabilidad en la relación dosis/nivel, la dificultad en ajustar la dosis y la existencia de una toxicidad dosis-de-3.4. Interacciones pendiente evitable, hace altamente recomendable moni- torizar los niveles séricos en todos los pacientes tratados La fenitoína produce numerosas interacciones que son clínicamente con fenitoína.importantes. Reduce de forma importante los niveles séricos de carba-mazepina, etosuximida, valproato, felbamato, lamotrigina, tiagabina y La fenitoína se utiliza en el tratamiento del estado detopiramato, precisándose dosis más altas de estos antiepilépticos; por mal epiléptico con convulsiones tónico-clónicas genera-el contrario, suele aumentar los niveles de fenobarbital. A su vez, los lizadas como opción, o en asociación, al tratamiento deniveles de fenitoína son aumentados por el felbamato y topiramato, y elección que son las benzodiazepinas. Suele adminis-reducidos por la vigabatrina; la carbamazepina puede aumentar o re-ducir los niveles de fenitoína y el fenobarbital puede aumentarlos ini- trarse una dosis de choque de 15 a 20 mg/kg (menor si elcialmente, pero suele reducirlos en el tratamiento crónico (tabla 29-4). paciente estaba tomando previamente fenitoína) por víaRespecto a las interacciones con otros fármacos, los niveles de feni- intravenosa en un microgotero con suero salino a pasartoína son reducidos por la rifampicina y el ácido fólico, y aumentados en 20-30 min a una velocidad inferior a 50 mg/min; supor numerosos fármacos como amiodarona, cimetidina, fluconazol, iso- efecto es rápido y duradero (más de 12 horas) y no in-niazida u omeprazol. El alcohol de forma aguda puede aumentar el ni-vel de fenitoína, pero su ingesta crónica lo reduce. A su vez, la fenitoí- terfiere con la valoración del estado neurológico del pa-na induce el metabolismo de numerosos fármacos, lo que reduce sus ni- ciente; en casos menos urgentes puede administrarse porveles y puede producir ineficacia de los anticonceptivos orales, ciclos- vía oral repartida en 3-4 tomas cada 2-8 horas.porina, corticoides o anticoagulantes orales; de hecho, la supresión dela fenitoína en un paciente con anticoagulantes orales puede provocar También se utiliza con carácter profiláctico en pacientes con trau-una hemorragia. matismo craneoencefálico, en pacientes de neurocirugía y en algunos

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