Capitulo 19

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Capitulo 19

  1. 1. 19Mediadores celulares I. Histamina y 5-hidroxitriptamina.Farmacología de la migrañaA. Pazos En los anteriores capítulos se han analizado los méto- bién incluidas las linfocinas, cuyo papel en la inmunidaddos de que se dispone para imitar, modificar o controlar celular o diferida cada vez se conoce mejor y otros ele-con fármacos el gran sistema de la comunicación nerviosa mentos, como el factor activador de plaquetas, el óxidoperiférica, tanto en su vertiente vegetativa como somá- nítrico, etc.tica. De este modo es posible influir poderosamente so-bre numerosas estructuras que poseen los receptores es-pecíficos de los correspondientes ligandos endógenos que I. FARMACOLOGÍA DE LA HISTAMINAactúan como neurotransmisores. Y DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS Pero el organismo dispone de muchas otras molécu-las que se sintetizan en células tanto nerviosas como no A. HISTAMINAnerviosas y que ejercen su influencia sobre otras célu-las, próximas o distantes, por mecanismos no estricta-mente neurogénicos. Muchas de estas moléculas influ- 1. Localización, biosíntesis y metabolismoyen, a través de sus correspondientes receptores, sobre La histamina es una amina sintetizada en 1907, que posteriormenteun ambiente cercano y restringido al lugar en que son fue aislada en los tejidos. Está compuesta por un anillo imidazólico ysintetizadas y liberadas. Así pues, son moléculas que co- una cadena lateral etilamino (fig. 19-1). Se encuentra almacenada prin-munican información o que regulan funciones local- cipalmente en los mastocitos del tejido conjuntivo y en las células ba- sófilas de la sangre.mente; de ahí que se suelan denominar mediadores ce- Estas células son eminentemente secretoras y constituyen un sis-lulares. Su función fisiológica es con frecuencia oscura tema que responde a una gran variedad de estímulos endógenos y exó-y nuestro mayor conocimiento sobre ellos deriva en ge- genos a través de múltiples mecanismos celulares. En los mastocitosneral del hecho de que su concentración aumenta nota- se encuentran, además de la histamina, heparina, factores quimiotác- ticos de eosinófilos y neutrófilos, proteasas neutras y glucosidasas,blemente en el curso de procesos patológicos. Por esto pero ciertos estímulos además son capaces de generar de forma in-actuamos a menudo con los mediadores como sustan- mediata mediadores del tipo de los prostanoides y el factor activantecias que deben ser contrarrestadas inhibiendo su sín- plaquetario.tesis o bloqueando la interacción con sus correspon- En condiciones normales, toda la histamina de los mastocitos se en-dientes receptores, pero también estamos empezando a cuentra almacenada en 500-1.000 gránulos secretores por célula. Los gránulos contienen una matriz de heparina y de diversas proteínas. Lautilizar sus acciones favorables. histamina, junto con varias hidrolasas, se halla asociada débilmente en La ubicuidad de los mediadores es grande y amplia- su mayor parte a la matriz por enlaces iónicos, pero una pequeña partemente extendida por el organismo. Su naturaleza química puede estar en forma libre.es diversa y no siempre se halla bien identificada. En oca- Fuera de estos grupos celulares se encuentra una pequeña fracción de histamina. El ejemplo más significativo es el del cerebro, donde lasiones, pueden encontrarse juntos y ser producidos y li- histamina se encuentra irregularmente distribuida por diversos gruposberados conjuntamente, originando en los órganos sobre neuronales, en particular en el hipotálamo posterior, desde donde pro-los que actúan respuestas complejas. Su liberación puede yectan terminaciones a la corteza cerebral y a otros territorios; se tiendeser estable, pero a veces es explosiva. A medida que au- a considerarla un neurotransmisor central (v. cap. 24).menta la capacidad de análisis e identificación química, Es sintetizada intracelularmente a partir del aminoácido L-histidina, mediante la L-histidina-descarboxilasa, enzima que tiene mayor afini-aumentan también el número de mediadores y se cono- dad por la L-histidina que la L-dopa-descarboxilasa (v. cap. 15), aun-cen mejor los procesos fisiológicos y patológicos en los que ésta también puede sintetizar histamina. La velocidad de síntesisque actúan. A este grupo de mediadores pertenecen, en- en ciertos tejidos aumenta en función de la velocidad con que es libe-tre otros, los siguientes: histamina; 5-hidroxitriptamina o rada y utilizada (p. ej., en el estómago cuando está en fase secretora o en el tejido cicatrizal). La histidina-descarboxilasa es inhibida por laserotonina; prostanoides, que comprenden las prosta- a-metilhistidina (recuérdese la acción de la a-metildopa en relaciónglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos; polipépti- con la dopa-descarboxilasa) y la brocresina. Pero su acción inhibidorados como angiotensina y ciertas cininas; pueden ser tam- sólo se consigue a dosis tóxicas para el organismo. 305
  2. 2. 306 Farmacología humana CH2CH2NHCH3 H2N CH3 CH2CH2NH2 CH2CH2NH2 C–SCH2CH2CH2N N N N HN HN N CH3 H Histamina Betahistina Betazol Dimaprit CH3 CH3 CH3 CI C–O–CH2–CH2–N C–CH2–CH2–N S N–CH2–CH–N CH3 CH3 CH3 CH3 H H N Difenhidramina Clorfeniramina Prometazina CH2CH2CH2CHOH N F CH2 N NH N–CH2–CH2 OCH3 C(CH3)3 N C OH Astemizol Terfenadina CH2SCH2CH2NHCNHCH3 CH3 CH2SCH2CH2N=CNHCH3 CHNO2 HN–C N O HN N CH2N(CH3)2 Ranitidina Cimetidina NaOOC O O COONa O OCH2CHCH2O O OH Cromoglicato disódico Fig. 19-1. Estructura de la histamina, de algunos fármacos agonistas y antagonistas H1 y H2, y del cromoglicato. La histamina es metabolizada por dos vías: 2. Mecanismos de liberación Para que la histamina pueda ser liberada, debe cruzar la membrana a) Metilación: actúa la histamina-N-metiltransferasa; va segui- granular y la celular. La liberación puede ser citotóxica, en cuyo caso lada de la monoaminooxidación para formar el ácido metilimidazola- histamina saldrá cuando ambas membranas se rompan; pero si la libe-cético. ración es de carácter secretor o exocitótico, habrá una fusión previa de b) Desaminación: actúa una diaminooxidasa o histaminasa; va se- las dos membranas, de manera que el contenido granular saldrá sin queguida de conjugación con ribosa para formar el ribósido del ácido imi- la célula sufra deterioro alguno. La histamina es liberada en el curso dedazolacético. procesos fisiológicos, como la secreción de jugo gástrico, pero se conoce mucho mejor su participación en procesos patológicos en los que la his- El organismo metaboliza la histamina liberada o la exógena a gran tamina es liberada de forma más o menos explosiva, como sucede envelocidad. Aunque diversas sustancias pueden inhibir estos procesos las reacciones inflamatorias y en las reacciones de hipersensibilidad in-metabólicos, no se ha demostrado que de ello derive una utilidad es- mediata. En estos casos, con frecuencia la histamina es uno más de lospecial. mediadores que son liberados simultáneamente.
  3. 3. 19. Mediadores celulares I. Histamina y 5-hidroxitriptamina. Farmacología de la migraña 307 Tabla 19-1. Sustancias liberadoras de histamina damentales: a) facilitando su penetración desde el espacio extracelular y b) promoviendo su movilización de los depósitos intracelulares. En elAgentes sensibilizantes: antígenos cuya actividad depende del primer caso, la concentración de Ca2+ extracelular es determinante de receptor para IgE la intensidad de la respuesta liberadora y el papel del agente liberador consiste en modificar la membrana para hacerla permeable al ion. EsteAgentes citotóxicos mecanismo participa en la liberación inducida por antígenos o por lasEnzimas proteolíticas: tripsina y fosfolipasa A2 fracciones del complemento. En el segundo caso, la liberación se realizaAgentes tensioactivos con independencia del calcio extracelular y es el mecanismo utilizadoMoléculas grandes por secretagogos, como el compuesto 48/80 y otras sustancias polibási- Polisacáridos (dextrano) cas. Por su amplia repercusión patológica conviene analizar el meca- Lectinas: concanovalina A y fitohemaglutininas nismo de liberación de histamina provocada en mastocitos y basófilos en Anafilotoxinas: fragmentos peptídicos derivados de compo- el curso de la respuesta inmunitaria inmediata (fig. 19-2). El antígeno in- nentes del complemento, C3a y C5a teractúa con las IgE situadas sobre sus receptores específicos de mem-Compuestos polibásicos: compuesto 48/80, polipéptidos (poli- brana del tipo Fc, una vez que el mastocito se ha sensibilizado. Existen dos sitios de unión de antígeno por cada IgE. La interacción con el an- mixina B, protamina, bradicinina, sustancia P, etc.) tígeno desencadena un complejo proceso que implica no sólo a la hista-Compuestos oligobásicos: fármacos diversos (curare, morfi- mina almacenada sino a otros mediadores, algunos de los cuales se for- na, etc.) man en el curso mismo de la cadena de activación.Calcio y sustancias ionóforas de calcio La unión de receptores IgE de membrana genera la activación de diversas enzimas, entre ellas proteasas y fosfolípido-metiltransferasas. La metilación sucesiva de fosfolípidos implica la transferencia de gru- pos metilo desde la S-adenosilmetionina a la fosfatidiletanolamina, Son múltiples los agentes físicos y químicos que provocan la libera- hasta formar la fosfatidilcolina. La modificación fisicoquímica de lación de histamina. Entre los primeros se encuentran el calor, las radia- membrana provocada por el enriquecimiento en fosfatidilcolina puedeciones, el frío, los traumatismos. Los segundos, cuyo número y varie- ser uno de los agentes que ocasionen la apertura de canales de Ca2+.dad son extraordinarios (tabla 19-1), han de encontrar en la membrana Además, en este proceso se produce hidrólisis del fosfatidilinositol pormoléculas receptoras, con las que interactúen; dependiendo del tipo de fosfolipasa C, originándose diacilglicerol y ácido fosfatídico y, por lointeracción, se desencadenarán secuencias de pasos diferentes que ter- tanto, entrada o movilización de Ca2+. La entrada de Ca2+ es la señalminarán invariablemente por elevar la concentración intracelular de imprescindible que inicia el proceso de exocitosis; se desconoce la na-Ca2+, que es el mensajero común necesario para provocar el fenómeno turaleza de los mecanismos implicados, pero es posible que actúe re-de la exocitosis. Mediante diferentes mecanismos, los agentes libera- gulando procesos de fosforilación proteica que determinen la movili-dores provocan la liberación de histamina con una cinética diferente, zación de los gránulos y la modificación de su membrana hasta conseguirpudiendo originarse fenómenos de sumación o potenciación entre dos la ulterior apertura y expulsión de su contenido. La proteín-cinasa Co más liberadores. parece que está implicada en dichos procesos. El Ca2+, al mismo tiempo, Los diversos agentes que canalizan el Ca2+ hacia el proceso de libe- activa la fosfolipasa A2, que hidroliza la fosfatidilcolina, originandoración de histamina en el mastocito lo hacen por dos mecanismos fun- ácido araquidónico y sus correspondientes prostanoides (v. cap. 20). Ca2+ Membrana MTasa II PC MTasa I sa SAM ea I t P ro P PE PL C Proteínas IP 3 fosforiladas DG (PKA, PKC) Antígeno Ca2+ Ca2+ Ácido araquidónico Mediadores Vía de la Vía de la ciclooxigenasa lgE AMPc lipoxigenasa PGD2 Ad Fuságenos LT en il c ic l as H2 a b-Adr OtrosFig. 19-2. Mecanismos de liberación de mediadores (histamina) y de producción de eicosanoides como consecuencia de la inter-acción antígeno-anticuerpo en una célula basófila. DG: diacilglicerol; IP3: inositol-1,4,5-trifosfato; LT: leucotrienos; MTasa: metil-transferasa; PC: fosfatidilcolina; PE: fosfatidiletanolamina; PI: fosfatidilinositol; PLC: fosfolipasa C; SAM: S-adenosilmetionina.
  4. 4. 308 Farmacología humana Desde el punto de vista de regulación, es bien conocido que diver- propios mastocitos y células basófilas, donde se compor-sas señales inductoras de AMPc son capaces de inhibir la secreción de tan como autorreceptores. Las densidades de receptoreshistamina y que el aumento de AMPc por inhibidores de la fosfodies-terasa (tipo teofilina) inhibe la metilación de fosfolípidos. Pero, ade- H3 son, en general, bajas, aunque se ha podido detectarmás, el estímulo antigénico puede provocar un incremento de AMPc la existencia de este tipo en diversos tejidos, entre elloscon la correspondiente activación de la proteín-cinasa A: la fosforila- pulmón, estómago, intestino y páncreas. En el SNC hayción de unas u otras proteínas influirá de manera diferente en el pro- receptores de los tres tipos. El receptor H3 tiene en el SNCceso de liberación. Por lo tanto, el AMPc desempeña un papel modu-lador complejo en la liberación de histamina, variable según el tipo de una localización presináptica, actuando como autorre-estímulo y según la convergencia temporal con otros factores que in- ceptor.tervienen en el proceso de la secreción. La activación de los receptores histamínicos origina cambios moleculares dependientes de proteína G (cap. 3). Por lo tanto, su patrón estructural se corresponde con el3. Receptores histamínicos de siete dominios transmembrana (fig. 19-3). La estimu- y mecanismos de acción lación de receptores H1 produce liberación de Ca2+ me- La histamina produce una variedad enorme de ac- diada por la activación del metabolismo de los fosfoino-ciones en distintas células y órganos. Al igual que ha sítidos (v. cap. 3). Las consecuencias de esta liberación deocurrido con otros ligandos endógenos, la aparición de Ca2+ dependerán del sistema en que dichos receptores sesustancias análogas de la histamina que mostraban pre- encuentren. Así, en los territorios de músculo liso, la li-ferencia por unos u otros efectos ha permitido recono- beración de Ca2+ genera la activación de la cinasa de lacer la existencia de tres tipos fundamentales de recep- cadena ligera de miosina calmodulinadependiente. En eltores histamínicos (H1, H2 y H3). Los tipos H1 y H2 endotelio vascular, la activación de receptores H1 origina,son los responsables fundamentales de la mayor parte junto al incremento intracelular de calcio, la producciónde las acciones histamínicas conocidas, mientras que local de óxido nítrico que activa la guanililciclasa con pos-el H3 al parecer tiene un papel esencialmente modula- terior formación de GMPc. En las vías aéreas y en tejidodor de la liberación de histamina y de otros neuro- cardíaco, la activación de H1 incrementa la producción detransmisores. GMPc. La estimulación de receptores H2 está íntima- Los receptores H1 se encuentran en la membrana de mente relacionada con la activación de la adenililciclasacélulas musculares lisas de vasos, bronquios y tracto gas- y la formación de AMPc. En función del papel que de-trointestinal, en el tejido de conducción del corazón, en sempeñe el AMPc en los diversos tejidos se produce laalgunas células secretoras y en terminaciones de nervios activación de las proteín-cinasas AMPc-dependientes. Elsensitivos. Los receptores H2 se hallan principalmente en mecanismo de transducción que media las respuestas li-la membrana de las células parietales de la mucosa gás- gadas al receptor H3 también está asociado a actividad detrica, en células musculares lisas de vasos, en células mio- proteínas G, pero no se conoce con detalle todavía. Secárdicas y del nodo sinusal, en diversos leucocitos y en los han propuesto, entre otros, como posibles mecanismos la I P S M S NG P T E F N S G NH2 I L S I M I M W N E P R E N K C P R S I V P I PT E D N I E L T M R I L G H D Q W P F D Y F L N L H V S T CN N I M C H S P Extracelular P R L W W N V L V V B I Y FW L G L I F K V C F A H M F V L S N L I S M S MD Y P I WW M T A I I V M F T I W L MS L PM V Y A S L F S L I N F F V F G Y I V T V N V N G V T A S I I W A G Y L P T Y P I W N S T L L N L I L D F S V L I T A L L M C I I N P L L V L Y A V S L F I L S N R T L W F Y F A A M I Y P L A V R S V I C I D K I R Y I R I I I C C N E S Y R R Y L N E L Y L K Q F Intracelular R N R Y A K R K G S R V A K L R T V V Q Q PL R A T R K F H R K C E R P COOH Q R I P H N L R I N E L K E K M F S F S P L S S N I L Q R L K H L V G S I Q Y I Q R RMG K E S PW G V R I P M P S S Q H I R E D P K R C S K D V S V S D H M S P R C RG DG V A L M P MQ R T G V E G G L D E S I V NN G L R EC R W T F K I Y P L C N N S R S N L R N P HM R N Q L E E S G Q S R N I R N I S V R P E F W I V V DG Q S F P I T D S D T S I E N A P MG G QFig. 19-3. Modelo estructural del receptor histamínico H1. E: extracelular; I: intracelular; M: membrana. (De Leurs et al., 1995.)
  5. 5. 19. Mediadores celulares I. Histamina y 5-hidroxitriptamina. Farmacología de la migraña 309modulación negativa de canales de Ca2+ de tipo N o la in- los mediadores químicos naturales que participan en la respuesta do-hibición de la actividad de fosfolipasa C. lorosa a estímulos lesivos tisulares. En la descripción de la triple res- puesta se ha expuesto la capacidad de la histamina para iniciar refle- jos axónicos.4. Efectos farmacológicos 4.5. Respuesta general4.1. Aparato cardiovascular Cuando la histamina se inyecta en la circulación general, produce Varían según la especie animal considerada. En la especie humana síntomas cuya intensidad depende de la dosis. Destacan el enrojeci-predomina la acción dilatadora de los vasos más pequeños: arteriolas, miento de la piel, la taquicardia, la cefalea pulsátil y la hipotensión.metaarteriolas y esfínteres precapilares; esta acción es sobre todo H1 y Cuando la histamina es liberada localmente, en el curso de una reac-parcialmente H2. Como consecuencia, disminuyen la resistencia peri- ción inmunitaria, producirá síntomas que dependerán de la localización,férica y la presión arterial. También se dilatan las vénulas poscapilares, entre los que destacan el edema, el prurito y la urticaria, o la bronco-pero este efecto es más bien pasivo, secundario al aumento de flujo pro- constricción, pero debe recordarse que en estos casos, así como en lasvocado por la dilatación de la porción arteriolar y a la constricción de reacciones inmunitarias generalizadas, la histamina es sólo uno más delas venas mayores. los mediadores liberados. En las reacciones inmunitarias generalizadas, Provoca la extravasación de líquido y proteínas plasmáticas, con for- los efectos de la histamina y demás mediadores contribuyen a la sinto-mación de edema. Este efecto es consecuencia de dos acciones: el efecto matología del shock anafiláctico.sobre la presión capilar, antes comentado, y la acción directa de la his-tamina sobre las células endoteliales de las vénulas poscapilares, a lasque encoge de manera que se separen unas de otras y aumenten los es- 5. Significado fisiopatológico de la histaminapacios intercelulares; así, se incrementa la permeabilidad vascular alquedar sola la membrana basal en amplias superficies y se facilita el Es evidente su papel en la respuesta inmunitaria y también en la in-paso de leucocitos circulantes. Este efecto es preferentemente H1. flamación, pero no se conoce bien la función que pueda cumplir en el La hipotensión produce taquicardia refleja, pero la histamina au- funcionamiento normal de los tejidos. Parece clara su participación enmenta directamente la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción los mecanismos fisiológicos que regulan la secreción de ácido clorhí-(efecto H2), y reduce la conducción AV (efecto H1). drico en el jugo gástrico; es posible también que desempeñe algún pa- En aplicación intradérmica produce la triple respuesta: a) mancha pel en la regulación circulatoria local, tanto en tejidos periféricos comocentral inicialmente roja y después azul, por la acción directa vascular; en la circulación cerebral y en los procesos de cicatrización y repara-b) enrojecimiento progresivo periférico por vasodilatación arteriolar ción tisular. El estudio de su función en el SNC ha despertado grandebido a un reflejo axónico, y c) blanqueamiento de la zona central con interés, una vez comprobada su presencia y amplia distribución en elhinchazón por el edema. encéfalo, pero no se conoce todavía con detalle su participación en ac- En diversos territorios puede producir fenómenos de vasodilatación tividades cerebrales concretas.(vasos cerebrales, músculo esquelético, coronarias, mesentéricos y re-nales) o de vasoconstricción (hígado y bazo) o mixtos (pulmonares). 6. Posibilidades de intervención farmacológica en la actividad histamínica4.2. Músculo liso no vascular Aunque se han desarrollado varios agonistas, selectivos en mayor o En el árbol bronquial existen receptores H1, cuya activación pro- menor grado por los receptores histamínicos, el interés terapéutico fun-voca broncoconstricción, pero su participación en la enfermedad bron- damental se centra en el uso de antagonistas de dichos receptores, yacospástica es muy variada, de ahí el nulo o mínimo efecto broncodila- sean del tipo H1, con especial relevancia en el tratamiento de ciertostador que consiguen los antihistamínicos H1. Si la luz bronquial es ya procesos alérgicos, o del tipo H2, con una importante capacidad tera-pequeña por acción de otros factores broncoconstrictores, el aumento péutica en la úlcera digestiva (v. I, B y I, C). Los antagonistas de re-o la disminución de la actividad H1 puede tener mayor repercusión; por ceptores H3 (tioperamida), de desarrollo muy reciente, no poseen aúnesta razón, los enfermos asmáticos son muy sensibles a la acción de la un perfil terapéutico definido.histamina. Aumenta la contracción de la fibra lisa intestinal. En el úteroy la vejiga humanos, su acción es prácticamente nula. 7. Fármacos agonistas histamínicos4.3. Glándulas Se han desarrollado varios agonistas histamínicos con actividad pre- ferente por uno u otro tipo de receptor. Son agonistas H1: 2-metilhis- Destaca la gran sensibilidad de las células de la mucosa gástrica, que tamina, betahistina, 2-(2-piridil)- etilamina y 2-(2- tiazolil)-etilamina.responden a la acción de la histamina con aumento de la secreción de Son agonistas H2: 4-(5)-metilhistamina, impromidina, dimaprit y beta-pepsina y ácido clorhídrico. Esta acción es H2 e independiente de la que zol, pero éste tiene también cierta actividad H1. La (R) a-metilhista-producen la gastrina o la actividad parasimpática; sin embargo, los tres mina y el imetit son agonistas de los receptores H3.estímulos actúan en forma sinérgica porque el bloqueo específico de laacción de la histamina con antagonistas H2 reduce notablemente la ca-pacidad activadora de los otros dos factores. Parece que los receptores 7.1. Aplicaciones clínicasH2 están situados en células del sistema inmunitario localizadas en lalámina propia, justo debajo de las células parietales. A dosis altas puede En la práctica, sólo se emplean en la prueba de la secreción gástrica.estimular la secreción de otras glándulas, como la médula suprarrenal. Ésta sirve para valorar la capacidad de la mucosa para segregar jugo gástrico ácido; si no hay respuesta, se establece el diagnóstico de aclor- hidria. El fosfato de histamina es inyectado por vía subcutánea a la do-4.4. Terminaciones nerviosas sensitivas sis de 0,01-0,03 mg/kg. Para evitar los efectos H1 que son molestos, la histamina se ha sustituido por el betazol, cuyas acciones preferentes son Mediante receptores H1, la histamina estimula intensamente ter- H2, a la dosis de 0,5 mg/kg SC o IM, o por la pentagastrina. Otros agen-minaciones sensoriales provocando sensaciones de picor y de dolor. tes H2 se encuentran en fase de estudio. En el caso de los agonistas H3Este efecto se aprecia de modo preferente en las reacciones de urti- se ha propuesto su posible utilidad en el tratamiento del asma, pero sucaria y de picaduras de insectos, pero la histamina puede ser uno de eficacia real en clínica está pendiente de demostración.
  6. 6. 310 Farmacología humanaB. ANTAGONISTAS En su mayoría conservan el grupo etilamino (X-CH2- DE LOS RECEPTORES H1 CH2-N) de la cadena lateral de la histamina, asociado a diversos radicales cíclicos, donde X puede ser O: etano- laminas, N: etilendiaminas y C: alquilaminas (tabla 19-21. Concepto, estructura y mecanismo de acción y fig. 19-1). Otros fármacos presentan estructuras quími- Son sustancias que antagonizan los efectos H1 de la his- cas muy diversas.tamina por inhibir competitivamente dichos receptores; La mayor parte de los antihistamínicos desarrolladossin embargo su acción no es del todo selectiva porque in- inicialmente producen, en mayor o menor grado, seda-hiben también con frecuencia receptores colinérgicos pe- ción. De igual forma, todos ellos presentan cierta activi-riféricos y centrales, receptores serotonérgicos y otros, y dad antimuscarínica. Ambos hechos constituyen, conejercen otras acciones farmacológicas con utilización te- frecuencia, un factor limitante para su utilización conti-rapéutica o con consecuencias adversas. nuada. Sin embargo, en los últimos años se ha comenzado a desarrollar una serie de fármacos carentes tanto de ac- ción depresora central como de efectos anticolinérgicos. Tabla 19-2. Fármacos antihistamínicos H1* Estos antihistamínicos, que podrían considerarse la se- gunda generación de esta familia, abren una nueva pers- Grupo químico Productos y dosis diarias (adultos) pectiva terapéutica, sobre todo en el área de la patología alérgica (v. 4).Etanolaminas Bromodifenhidramina: 25 mg, 3-4/día (X = 0) Carbinoxamina: 4-8 mg, 3-4/día Clemastina: 1 mg, 2/día 2. Acciones farmacológicas Difenhidramina: 25-50 mg, 3-4/día Dimenhidrinato: 50-100 mg, 3/día Los antihistamínicos surgieron en la terapéutica como respuesta al descubrimiento de la participación de la his-Etilendiaminas Antazolina: 25-75 mg, 3-4/día tamina en algunos cuadros patológicos; pero inicialmente (X = N) Clemizol: 20-40 mg, 2-4/día la histamina se relacionó con más patología de la real, por Mepiramina: 50-100 mg, 3/día lo que se incorporaron a fórmulas antigripales y antica- Oxatomida: 30 mg, 2/día Tenelidina: 100-150 mg/día tarrales. Este uso terapéutico carece de fundamento. Si- Tripelenamina: 25-50 mg, 3-4/día multáneamente se fueron descubriendo nuevas acciones farmacológicas no relacionables con la acción antihista-Alquilaminas Bromfeniramina: 4-8 mg, 3-4/día mínica, con evidente aplicabilidad terapéutica. (X = C) Clorfeniramina: 4 mg, 3-4/día Dexclorfeniramina: 2 mg, 3-4/día Dimetindeno: tópico 2.1. Relacionadas con el antagonismo H1 Doxilamina: 25 mg, 4/día periférico Feniramina: 20-40 mg, 3/día Tripolidina; 2,5-5 mg, 3/día Antagonizan bien el aumento de la permeabilidad ca- pilar, el prurito, la broncoconstricción y la contracción in-Piperazinas Cetirizina: 10 mg/día testinal cuando son producidos estrictamente por la his- Clorciclizina: 100-200 mg, 1-2/día tamina, la liberación de adrenalina en la célula cromafín Hidroxizina: 25 mg, 3-4/día y la médula suprarrenal, y el reflejo axónico de la triple Meclozina: 25-50 mg, 1-2/día respuesta. Sólo parcialmente antagonizan la hipotensiónFenotiazinas Dimetotiazina: 20-40 mg, 3/día y el edema secundarios a la vasodilatación, ya que en ésta Mequitazina: 5 mg, 2/día existe también un componente H2. Prometazina: 10-50 mg, 2-3/día Trimeprazina: 2,5-10 mg, 4/día 2.2. Sistema nervioso centralPiperidinas Astemizol: 10-20 mg/día Predomina la acción sedante e hipnótica, que varía se- Azatadina: 1-2 mg, 2/día Ebastina: 10 mg/día gún el grupo de fármacos (v. 4) y las personas; este efec- Loratadina: 10 mg/día to puede ser molesto para el trabajo diario y beneficioso Terfenadina: 60 mg/día para el sueño nocturno, hasta el punto de que en ocasio- nes se utilizan como hipnóticos. El efecto sedante que ca-Varios Azelastina: nasal racteriza a los antihistamínicos de primera generación Cinarizina: 15-30 mg, 3/día depende de su capacidad de atravesar la barrera hema- Ciproheptadina: 4 mg, 3-4/día toencefálica. Además, existe cierta relación entre el Fenindamina: 25-50 mg, 3/día Levocabastina: tópica efecto depresor del SNC y el componente de bloqueo co- Pizotifeno: 0,5 mg, 1-2/día linérgico que la mayoría de estos fármacos presenta. En niños y a veces en adultos, dosis incluso terapéuti- * Los antihistamínicos de 2.a generación figuran en cursiva. cas pueden producir un cuadro de excitación y agitación.
  7. 7. 19. Mediadores celulares I. Histamina y 5-hidroxitriptamina. Farmacología de la migraña 311A dosis tóxicas producen habitualmente una intensa es- fenhidramina y la trimeprazina presentan una actividadtimulación, que puede llegar a convulsiones y activación antitusígena moderada.de focos epilépticos. Es importante por su eficacia y utilidad su acción an-ticinetósica (v. cap. 44). 3. Antihistamínicos no sedantes En los últimos años se ha desarrollado una serie de blo-2.3. Acción anticolinérgica queantes de los receptores histamínicos H1 que, compar- Variable de unos productos a otros, origina sequedad tiendo el abanico de acciones antihistamínicas, presentande boca y mucosas, dificultades de micción y otros efec- unas características más o menos comunes entre ellos quetos según la dosis. los diferencian claramente de los antihistamínicos clási- cos. Entre estas características (tabla 19-3) se encuentran: a) mayor selectividad por el receptor H1; b) escasa o nula2.4. Acción anestésica local capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica; c) Algunos antihistamínicos H1 bloquean los canales de ausencia de efectos anticolinérgicos, y d) como conse-Na+ en las membranas excitables del modo en que lo ha- cuencia de lo anterior y de especial relevancia para su usocen los anestésicos locales (v. cap. 18). Por esta razón pue- clínico, la ausencia de efectos depresores centrales, comoden actuar sobre el corazón aumentando el período re- sedación y somnolencia.fractario y reduciendo la velocidad de conducción. La mayor parte de estos fármacos pertenecen al grupo de las piperidinas, como es el caso de terfenadina y aste-2.5. Inhibición de la liberación de histamina mizol, aunque también se encuentran compuestos con es- tas propiedades que poseen otras estructuras químicas Algunos antihistamínicos H1, como el ketotifeno, la az- (tabla 19-3).clastina, la cetirizina y la azatadina, poseen además la pro-piedad de inhibir la actividad histaminopéxica de ciertosagentes liberadores de histamina, al menos parcialmente. 4. Características específicasSu mecanismo no es idéntico al del cromoglicato sódico de los diversos antihistamínicos H1(v. I, E), pero parece que depende de su capacidad paraproteger la membrana de la célula frente al estímulo de- El ingente e innecesario número de productos antihis-sencadenante de la liberación. Por esta razón, estos pro- tamínicos (tabla 19-2) obliga a señalar las característicasductos también pueden ser útiles en el tratamiento del que son peculiares de algunos grupos o de algunos pro-asma bronquial y las rinitis alérgicas con una eficacia su- ductos singulares. Dada la similitud entre ellos en cuantoperior a la de los demás antihistamínicos. a eficacia antihistamínica, la actual tendencia es utilizar fármacos que produzcan menor afectación del SNC, de acuerdo con lo comentado para los antihistamínicos2.6. Otras acciones de segunda generación. Algunos derivados, sobre todo los fenotiazínicos, ejer- Las etanolaminas tienden a producir intensa sedacióncen un débil antagonismo de los a-adrenoceptores. La di- y poseen bastante actividad anticolinérgica; presentan, en Tabla 19-3. Características farmacocinéticas y diferenciales de antihistamínicos H1 Bloqueo Duración de Sedación colinérgico acción (h) tmáx (h) t1/2 (h) Vd(l/kg) Primera generación Difenhidramina +++ +++ 3-6 2-4 3-5 3-7 Dimenhidrinato +++ +++ 4-6 2 5-10 Clorfeniramina ++ ++ 4-6 2-3 13-20 3-10 Tripolidina + + 4-6 1-3 3-6 9 Hidroxizina +++ ++ 6-24 2 7-20 20 Prometazina +++ +++ 4-6 2-3 7-13 13 Segunda generación Cetirizina 0 0 12-24 1 7-10 30 Astemizol 0 0 > 24 2-4 84-132a 200 Ebastina 0 0 12-24 2-3 13-15 Loratadina 0 0 24 1-2 8-15 Terfenadina 0 0 12-24 1-2 16-20a a Incluye su metabolito activo.
  8. 8. 312 Farmacología humanacambio, baja incidencia de problemas gastrointestinales. no atraviesan la barrera hematoencefálica. La mayorDentro de este grupo, la difenhidramina y el dimenhi- parte de los antihistamínicos H1 presentan actividad in-drinato se utilizan como anticinetósicos. Las etilendiami- ductora enzimática.nas suelen provocar algo menos de sedación, aunque tam-bién la producen, y causan molestias gastrointestinales. 6. Reacciones adversasLas alquilaminas, como la clorfeniramina, son algo me-nos sedantes, pero provocan con mayor frecuencia efec- Son abundantes y relativamente frecuentes, si bien de-tos estimulantes centrales. penden del grupo al que cada antihistamínico pertenece Las piperazinas, como la hidroxizina, en conjunto pre- y de la sensibilidad individual. En el caso de los antihis-sentan una duración de acción algo más prolongada que tamínicos de primera generación, las más frecuentes co-la de los grupos anteriores, con una capacidad sedante rresponden a la acción en el SNC y al bloqueo colinér-algo menor que la de las etilendiaminas; dentro de este gico, si bien con el uso continuado se desarrolla ciertogrupo destaca la cetirizina, un antihistamínico no sedante grado de tolerancia a la acción sedante.que inhibe además la liberación de histamina durante larespuesta de hipersensibilidad. a) En el sistema nervioso puede aparecer: Las piperidinas, como la terfenadina, el astemizol y laebastina son, como se ha mencionado anteriormente, el a) Somnolencia, sedación, cansancio, debilidad, ata-prototipo de los antihistamínicos de segunda generación, xia, hiporreflexia, conducta delirante (en particular, an-libres de efectos sedantes y anticolinérgicos. cianos) y coma. Los derivados fenotiazínicos unen a su acción anti- b) Acufeno, vértigo, diplopía, visión borrosa y dila-H1 la actividad anticolinérgica, antiserotonérgica e, in- tación de pupilas.cluso, antidopaminérgica. Su parentesco con los neu- g) Insomnio, cefalea, nerviosismo, temblores y pa-rolépticos es evidente, por lo que pueden producir restesias; no son infrecuentes en los niños los síntomascuadros serios de depresión central (hipotensión, hipo- excitadores.termia y depresión respiratoria) en personas sensibles, d) Convulsiones.por sobredosificación o cuando se asocian a otros fár-macos depresores. La prometazina, con actividad anti- b) En el aparato cardiovascular: taquicardia, hiper-cinetósica, y la trimeprazina (alimemazina) se utilizan tensión o hipotensión (sobre todo las fenotiazinas quecon bastante frecuencia, incluso para usos que nada tie- produzcan bloqueo a-adrenérgico) y anomalías del ECG.nen que ver con la acción H1, como estados infantiles En este sentido, debe tenerse en cuenta la posible apari-de irritación, tos e insomnio. La dimetotiazina se uti- ción de arritmias, a veces graves, cuando el antihistamí-liza en la terapéutica de la jaqueca por sus propiedades nico no sedante terfenadina se administra conjuntamenteantiserotonínicas. con los antibióticos macrólidos eritromicina o claritro- La cinarizina y la flunarizina tienen, además, acción micina, o con el antimicótico ketoconazol. Este trastornovasodilatadora en algunos territorios porque bloquean se debe a que los fármacos mencionados inhiben el me-el canal de Ca2+ y reducen la respuesta vasoconstrictora tabolismo de la terfenadina por CYP3A4 (v. cap. 5), cona la despolarización y a la acción de ciertas sustancias el consiguiente exceso de fármaco no metabolizado. Novasoconstrictoras (v. cap. 37). La ciproheptadina y el pi- está claro si puede ocurrir un fenómeno parecido con elzotifeno son fármacos activos sobre los receptores sero- astemizol.tonérgicos, empleados fundamentalmente en el trata- c) En el aparato digestivo: náuseas, molestias epi-miento de la migraña (v. II, E y III). gástricas (en especial, las alquilaminas), vómitos, pérdida de apetito, estreñimiento o diarrea. d) La acción anticolinérgica provoca sequedad de5. Características farmacocinéticas boca, nariz y garganta, disuria, polaquiuria y retención Todos se absorben bien por vía oral, pero la biodis- urinaria.ponibilidad suele ser inferior al 50 % porque están so- e) En ocasiones muy infrecuentes han aparecido leu-metidos a un elevado fenómeno de primer paso. Las copenia, agranulocitosis y anemia hemolítica. En aplica-concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan habi- ción tópica a menudo producen reacciones de hipersen-tualmente a las 2-3 horas. En la tabla 19-3 se resumen las sibilidad y de fotosensibilidad dérmica.características de los principales preparados, en los quese han medido los niveles con métodos suficientemente 7. Antihistamínicos en asociaciónsensibles. El metabolismo hepático es abundante, pero con otros fármacosmuchos de estos productos originan metabolitos activos.Éste es el caso de los derivados piperidínicos, como la ter- Con mucha frecuencia, los antihistamínicos se asocianfenadina y el astemizol, cuyos metabolitos activos du- con gran variedad de otros productos en preparados an-plican la duración de acción antihistamínica. Asimismo, tigripales y anticatarrales, en los que no falta un anal-como ya se ha mencionado, los derivados piperidínicos gésico menor, a veces un sedante o un opioide menor
  9. 9. 19. Mediadores celulares I. Histamina y 5-hidroxitriptamina. Farmacología de la migraña 313(codeína) y un simpaticomimético (fenilefrina, seudo- ponente de sedación. La aplicación dérmica repetidaefedrina o fenilpropanolamina). De hecho, varios antihis- provoca con frecuencia reacciones locales de hipersen-tamínicos (de primera generación) señalados en la ta- sibilidad y fotosensibilidad.bla 19-2 sólo están comercializados en productos que con- En el angioedema, su eficacia es variable. Si es gravetienen estas asociaciones. por afectar la laringe, es necesario recurrir inicialmente El antihistamínico carece de eficacia como tal, pero sus a adrenalina SC, seguida de hidrocortisona, en infusiónacciones sedante y secante pueden ser beneficiosas sin- IV, y un antihistamínico por vía IM a dosis en el límitetomáticamente. La ingestión no controlada de estos pro- superior de su intervalo.ductos de alto consumo es peligrosa porque: a) suele des- En las reacciones anafilácticas, si son graves y amena-conocerse su composición completa; b) favorecen la zan la vida del enfermo, es necesario recurrir de entradasedación, el sopor y el aturdimiento; c) asociados con al- a la adrenalina y el cortisol; en las menos graves, loscohol potencian esta acción depresora; d) en niños, la aso- antihistamínicos H1 sirven para controlar la urticaria, elciación de antihistamínico y simpaticomimético puede ser edema y el picor; pueden prevenir la hipotensión, peroexcitante, y e) la necesidad de mantener controlado un una vez que ésta se ha desarrollado, su efecto es escaso.síntoma (p. ej., el malestar o la fiebre) obliga a ingerir el Su eficacia es también escasa en el broncospasmo, por-resto de los productos. que en la reacción pulmonar intervienen otros muchos mediadores. Solos, o asociados a corticoides, sirven para8. Aplicaciones terapéuticas prevenir las reacciones a inyecciones de medios de con- traste, reacciones alérgicas a fármacos diversos o a trans- En la tabla 19-2 se indican las dosis y el ritmo de ad- fusiones sanguíneas. Alivian igualmente los síntomasministración, referidos sólo a la forma habitual oral en agudos de las picaduras de insectos.el adulto; en ocasiones existen preparados de liberación En la enfermedad del suero mejoran las lesiones urti-lenta cuya eficacia se prolonga. Muchos de los produc- cariales y edematosas, pero no influyen sobre la artral-tos presentan formas parenterales para situaciones ur- gia o la fiebre. Son poco eficaces en las alergias alimen-gentes. tarias. La utilidad de los antihistamínicos H1 en el asma bron-8.1. Procesos de carácter alérgico quial es, en general, muy limitada, sobre todo si se con- sidera la intensa sedación que pueden producir, pero por Los antihistamínicos H1 se utilizan con gran frecuen- vía intravenosa algunos de ellos han mostrado ciertacia en procesos de tipo alérgico exudativo. Su efecto es eficacia. Los antihistamínicos que presentan actividad in-paliativo, restringido a la supresión de los síntomas deri- hibidora de la liberación de histamina, como el ketoti-vados de la acción de la histamina liberada, sin actuar feno, deben considerarse de forma algo diferente (v. ca-sobre la reacción antígeno-anticuerpo. Por lo tanto, su pítulo 42).eficacia depende exclusivamente del grado en que lahistamina contribuya a la patogenia y la sintomatología 8.2. Procesos de carácter no alérgicode la afección. En la rinitis y la conjuntivitis alérgicas, de carácter es- Se utilizan en el tratamiento de las cinetosis, el vértigotacional, alivian la rinorrea, el estornudo y el picor de ojos, y los vómitos de otro origen (v. cap. 44) y como hipnóti-nariz y garganta; no mejoran, en cambio, la congestión cos (v. cap. 27). Se encuentran incluidos en múltiples pre-nasal. Como los síntomas son más intensos a primera hora paraciones anticatarrales y fórmulas de antitusígenosde la mañana, se recomienda tomar un preparado de ac- (v. 7).ción prolongada al acostarse. Son menos útiles en las ri-nitis perennes, dado que en estos cuadros predomina elcomponente congestivo. En las rinitis catarrales y gripa- C. ANTAGONISTASles, su pretendida eficacia se debe sólo a la acción anti- DE LOS RECEPTORES H2colinérgica que reduce la rinorrea. En la urticaria aguda actúan particularmente sobre 1. Concepto, estructura y mecanismo de acciónel picor y menos sobre el edema. En la urticaria crónicaidiopática, la utilidad de los antagonistas H1 es algo me- Son fármacos que antagonizan competitivamente la ac-nor, debiendo utilizarse preparados exentos de acción ción de la histamina sobre los receptores H2. Los primerossedante. No deben administrarse en las urticarias físi- mantenían el anillo imidazólico de la histamina, pues secas. creía que era esencial para mantener la afinidad por el re- En las dermatitis atópicas así como en ciertos tipos ceptor H2; a este grupo pertenecen el primero que fue uti-de dermatitis de contacto, su utilidad radica en el alivio lizado de forma generalizada, la cimetidina, y la oxmeti-del intenso prurito. Este efecto parece que se debe fun- dina. Posteriormente aparecieron nuevos fármacos en losdamentalmente a la acción sedante, por lo que deben em- que el anillo es de tipo furano, como la ranitidina, o deplearse antihistamínicos «clásicos» con marcado com- tipo tiol, como la famotidina y la nizatidina (fig. 19-1).
  10. 10. 314 Farmacología humana2. Acciones farmacológicas En el capítulo 45 se exponen las características farma- cocinéticas y las aplicaciones terapéuticas de los antihis-2.1. Relacionadas con el antagonismo H2 tamínicos H2. Por su capacidad de bloquear específicamente los re-ceptores H2 de la mucosa gástrica, su principal acción es D. ANTAGONISTASla de controlar la secreción gástrica. Todos ellos mues- DE LOS RECEPTORES H3tran igual eficacia, si bien la ranitidina, la nizatidina y laoxmetidina son 4-10 veces más potentes que la cimetidina Se han desarrollado diversos fármacos con capacidad de antagoni-para inhibir la secreción gástrica en la especie humana y zar selectivamente el receptor H3. El primero de ellos fue la tiopera-la famotidina es 7,5 veces más potente que la ranitidi- mida. Más recientemente se ha sintetizado el clobenpropit. Aunque se conoce con cierto detalle el perfil de efectos de estos fármacos, su uti-na: la CI50 de la famotidina es de 13 ng/ml, frente a los lidad actual se restringe tan sólo a los estudios experimentales.165 ng/ml de la ranitidina y los 780 ng/ml de la cimetidina.Inhiben la secreción de jugo gástrico, tanto la estimuladapor histamina como por gastrina y pentagastrina, y por E. INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓNestimulación colinérgica de carácter endógeno o exó- DE HISTAMINAgeno. Este bloqueo de tan amplia gama de estímulos indicaque o bien la histamina es la vía final común por la que 1. Derivados de la khellinalas diversas influencias químicas o neurógenas estimulan El cromoglicato disódico es una bis-cromona, derivadola célula parietal para que segregue hidrogeniones, o bien sintético de una cromona presente en la khellina, prin-existe una influencia sinérgica mutua entre receptores cipio activo de la planta Ammi visnaga que posee pro-histamínicos, colinérgicos y gastrínicos, de forma que la piedades broncodilatadoras. El nedocromilo es un com-inhibición sobre uno de ellos repercute en una reducción puesto con propiedades químicas y biológicas similares ade la actividad derivada de la activación de los demás. las del cromoglicato. Los antihistamínicos H2 reducen la actividad secretoragástrica, tanto en condiciones basales como la estimuladadurante las fases neurogénica, mecánica y química de la 1.1. Acciones farmacológicasdigestión. Inhiben igualmente la secreción estimulada du- Estos fármacos no poseen acciones broncodilatadorasrante situaciones de shock, períodos de estrés o por ad- por sí mismos, ni antagonizan la broncoconstricción pro-ministración de insulina, cafeína y antiinflamatorios no ducida por la histamina u otros mediadores, pero profi-esteroideos. Esta inhibición se manifiesta por una reduc- lácticamente impiden el broncospasmo provocado porción del volumen y de la concentración de hidrogeniones agentes alergénicos; para ello es necesario que actúen an-y por una disminución correlativa de pepsina. La reduc- tes que lo haga el alergeno. Impiden la desgranulación yción de la concentración de hidrogeniones puede provo- la liberación de mediadores formados en los mastocitos,car un aumento de secreción y concentración de gastrina, provocadas por los antígenos y otros estímulos liberado-lo que explicaría los fenómenos de rebote que a veces se res; así se impide la liberación de histamina, leucotrienosobservan al suspender la administración del antihistamí- y 5-HT. Esta acción protectora, sin embargo, no es co-nico H2. mún a todos los tejidos ni a todas las especies. En la hu- Inhiben también los demás efectos debidos a estimu- mana muestra buena actividad en el tejido pulmonar,lación de receptores H2: la parte de vasodilatación e hi- pero no en la piel.potensión que corresponde al componente H2, así como La capacidad del cromoglicato disódico para impedirla estimulación inotrópica y cronotrópica del corazón. la liberación de histamina en el mastocito pulmonar hu- mano parece que se debe a la interferencia con el papel2.2. Otras acciones farmacológicas del Ca2+ en este proceso. Por una parte, facilita la fosfo- La cimetidina ocupa los receptores androgénicos y desplaza de ellos rilación de una proteína de membrana que podría origi-a la dihidrotestosterona, pudiendo provocar una acción antiandrogé- nar la inhibición de la entrada de Ca2+; por la otra, el cro-nica que, en tratamientos prolongados, se manifiesta en forma de pér- moglicato podría formar complejos con los iones calcio,dida de la libido o de impotencia. La ranitidina y la famotidina carecen bloqueando el canal. Sin embargo, estos efectos se pro-de acción antiandrogénica. Aunque por vía intravenosa la cimetidina estimula la secreción de ducen a concentraciones elevadas, superiores a las queprolactina, por vía oral esta acción es inconstante. Tras administración generan broncodilatación. El nedocromilo ejerce accio-prolongada, se ha observado en algunos individuos ginecomastia (va- nes similares a concentraciones más bajas.rones) o galactorrea (mujeres). La ranitidina, la famotidina y la nizati-dina, en cambio, no provocan hiperprolactinemia a las dosis recomen-dadas para inhibir la secreción gástrica. 1.2. Características farmacocinéticas La ranitidina posee cierta actividad colinomimética, probablementedebida a una acción anticolinesterásica, pero esta actividad no parece El cromoglicato apenas se absorbe por vía oral; comoque sea relevante para su utilidad terapéutica. es muy poco soluble, hay que aplicarlo por inhalación
  11. 11. 19. Mediadores celulares I. Histamina y 5-hidroxitriptamina. Farmacología de la migraña 315para que actúe en el territorio bronquial. Su penetración Diversos estudios en la especie humana muestran la dificultad paraa lo largo del árbol traqueobronquial mejora si previa- definir en qué grado la actividad antialérgica clínica es consecuencia de la inhibición de la liberación de mediadores o la expresión de su pode-mente se administra un broncodilatador. La semivida del rosa acción antihistamínica. Su principal ventaja es la aplicabilidad porproducto en el pulmón es de 35-50 min. La fracción que vía oral y su principal inconveniente la frecuente sedación que produce.pasa a la circulación sistémica a partir de lo depositado Se utiliza en el asma bronquial de carácter alérgico (v. cap. 42), en lasen el epitelio bronquial y de lo deglutido (el 50-80 % de rinitis y conjuntivitis, y en las alergias alimentarias sobre todo cuando las manifestaciones son dérmicas o bronquiales. La dosis recomendadalo inhalado puede quedarse en la boca y la faringe) se eli- es 1-2 mg 2 veces al día.mina por orina y bilis sin metabolizar. El nedocromilo Otros antihistamínicos a los que también se ha atribuido cierta ca-también se aplica por inhalación. pacidad de inhibir la liberación de histamina son azatadina, mequita- zina, cetirizina y azclastina.1.3. Reacciones adversas En general son bien tolerados, aunque una dosis alta II. FARMACOLOGÍApuede resultar irritante y producir per se broncoconstric- DE LA 5-HIDROXITRIPTAMINAción. Se han descrito algunas reacciones alérgicas. Pue- Y DE LOS ANTISEROTONÍNICOSden provocar sequedad de garganta y tos irritativa.1.4. Aplicaciones terapéuticas A. 5-HIDROXITRIPTAMINA (SEROTONINA) En el asma bronquial de tipo alérgico y en el provo-cado por ejercicio físico tienen valor profiláctico cuandose administran en inhalación (v. cap. 42). En las rinitis 1. Localización, biosíntesis y metabolismoalérgicas se utiliza una solución al 2 %, 4 veces al día. En La 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) es una amina biógena com-las alergias alimentarias muestra cierto valor profiláctico puesta por un anillo indólico y una cadena lateral etilamino (fig. 19-4),cuando se administra por vía oral 30-60 min antes de la que fue aislada e identificada en el plasma en 1948 y en el tejido entero- cromafín del intestino en 1952. Se localiza y es sintetizada en las célulasingestión de la comida. enterocromafines del tracto gastrointestinal y en las neuronas seroto- nérgicas del SNC, mientras que en las plaquetas sólo se almacena por un2. Otros productos mecanismo de transporte activo. La síntesis se produce a partir del aminoácido L-triptófano que pro- El ketotifeno es un potente antihistamínico H1 que muestra cierta viene de la dieta y es captado por la célula (fig. 19-4); sufre un primercapacidad para inhibir la liberación de histamina y otros mediadores en proceso de oxidación en el C5 del anillo indólico mediante la triptó-mastocitos. Se ha sugerido que actuaría por inhibición de la fosfodies- fano-hidroxilasa, que lo convierte en 5-hidroxitriptófano (5-HTP); ésteterasa, por impedir la entrada de Ca2+ o por interferir en la liberación es el paso limitante de la cadena de síntesis. Posteriormente, el 5-HTPde leucotrienos, pero su mecanismo exacto no se conoce bien. es descarboxilado en la cadena lateral mediante la L-aminoácido-des- NH2 NH2 TH LAAD CH2CHCOOH HO CH2CHCOOH HO CH2CH2NH2 N N N H H H Triptófano 5-Hidroxitriptófano 5-Hidroxitriptamina D O ,A MA HO CH2COOH CH3O CH2CH2NH2 N N H H Ácido 5-hidroxiindolacético 5-Metoxitriptamina CH3O CH2CH2NH × COCH3 N H MelatoninaFig. 19-4. Síntesis y metabolismo de la 5-hidroxitriptamina. AD: aldehído-deshidrogenasa; LAAD: L-aminoácido aromático-des- carboxilasa; TH: triptófano-hidroxilasa.
  12. 12. Autorreceptor presináptico 5–HT1A Soma y dendritas Descarga neuronal 5-HT M AO – H+ Moclobemida ATP ADP 5-HIAA Transportador de protones PCPA Triptófano 5-HTP 5-HT H+ H+ 5-HT Transportador vesicular de monoaminas H+ 5-HT Reserpina Vesícula sináptica Autorreceptor presináptico 5-HT Fenfluramina 5-HT1B/1D 5-HT + Transportador de 5-HT Membrana presináptica 5-HT Fluoxetina, 5-HT fluvoxamina, etc. Espacio Receptor sináptico postsináptico 5-HT1, 5-HT2, Na+ 5-HT4 Receptor postsináptico 5-HT3 Membrana postsináptica Na+Fig. 19-5. Neurona y sinapsis serotonérgica con los principales mecanismos de síntesis, liberación, captación y activación de re- ceptores. Véase el texto. (Modificado de Feldman et al., 1997.)316
  13. 13. 19. Mediadores celulares I. Histamina y 5-hidroxitriptamina. Farmacología de la migraña 317carboxilasa y convertido en 5-hidroxitriptamina. La serotonina es al- y antagonistas relativamente selectivos para cada uno demacenada en estructuras vesiculares que la protegen de enzimas intra- los tipos y subtipos (tabla 19-4). Así, junto a la 5-HT, al-celulares, como la monoaminooxidasa (MAO). La 5-HT se encuentraunida a ATP y cationes divalentes. gunas aminotetralinas, como la 8-OH-DPAT y las azas- De las células enterocromafines, la 5- hidroxitriptamina puede ser li- pirodecandionas, como la buspirona, son agonistas se-berada por diversos estímulos: nerviosos, químicos (p. ej., la gastrina) lectivos del receptor 5-HT1A, mientras que el sumatriptány mecánicos (compresión). La 5-HT pasa así a la sangre, donde es cap- es un ejemplo de agonista específico de los subtipostada por el hígado y el endotelio vascular, en especial el pulmonar; allíes transformada por la MAO y la aldehído-deshidrogenasa en ácido 5-HT1B y 5-HT1D. También se dispone de antagonistas to-5-hidroxiindolacético (5-HIAA). La fracción que escapa de esta capta- talmente selectivos para estos subtipos de receptoresción es incorporada activamente en las plaquetas, de las que es liberada 5-HT1. El DOI y la a-4-metil-5-HT son agonistas de loscuando éstas sufren el proceso de agregación, que puede ser provocado subtipos 5-HT2, mientras que la ketanserina es un anta-por muy diversos agentes (v. cap. 46). gonista selectivo de esta familia. Los derivados ergóticos En el SNC, las neuronas serotonérgicas sintetizan también su pro-pia 5-HT a partir del L-triptófano (fig. 19-5); precisamente la enzima metisergida y metergolina se comportan como antago-triptófano-hidroxilasa constituye el marcador específico de dichas neu- nistas 5-HT1 y 5-HT2. En cuanto a los receptores 5-HT3,ronas con la técnica inmunohistoquímica. La 5-HT queda almacenada su agonista específico es la 2-Metil-5-HT y entre sus an-en vesículas que la protegen de la acción de la MAO intraneuronal. tagonistas se encuentra la ondansetrona. Finalmente, di- La amina es liberada en la terminación nerviosa por despolarizacióny entrada de Ca2+ en el terminal sináptico; una vez liberada, parte ac- versas benzamidas, como la cisaprida (v. cap. 44) y ben-túa sobre receptores, parte difunde al espacio extracelular y parte es re- zimidazolonas, como el BIMU8 parece que actúan comocaptada por la propia terminación nerviosa; esta recaptación puede ser agonistas sobre el receptor 5-HT (tabla 19-4).inhibida por diversos fármacos (v. II, H). La 5-HT es metabolizada su- En cuanto a la localización de los diversos receptorescesivamente por la MAO sobre todo del subtipo A y por la aldehí- serotonérgicos, los 5-HT1 se encuentran preferentementedo-deshidrogenasa para convertirse en 5-HIAA que difunde al espacioextracelular y al LCR. El sistema serotonérgico dentro del SNC se ha- en diversas áreas del SNC. Los subtipos 5-HT1A (hipo-lla constituido por los somas neuronales alineados bilateralmente en campo, núcleos del rafe, septo y corteza) y 5-HT1B,varios núcleos en la línea media del tronco cerebral, los cuales son de- 5-HT1D (ganglios de la base, sustancia negra y corteza)nominados núcleos del rafe, y por sus proyecciones (v. cap. 24). son predominantes en la especie humana. Fuera del SNC Es frecuente el hallazgo de células que contienen simultáneamente5-HT junto con sustancias peptídicas con potencial función transmisora. se encuentran receptores 5-HT1 en las terminaciones ner-Se han localizado neuronas que contienen 5-HT junto con sustancia P, viosas noradrenérgicas y en la pared de ciertos vasos.con TRH o con alguna encefalina; también las células enterocromafi- Los receptores 5-HT2A se hallan tanto en el SNC (so-nes contienen 5-HT junto con sustancia P y motilina (v. tabla 12-1). bre todo en corteza y ganglios basales), como en tejidos En la glándula pineal, la 5-HT es sintetizada localmente para servir periféricos, especialmente en fibras musculares lisas (vas-como precursor de la melatonina, hormona con una amplia actividadendocrina por su capacidad de actuar de modo especial sobre el hipo- culares, traqueales, gastrointestinales y uterinas) y en lastálamo (fig. 19-4, v. caps. 24 y 27). plaquetas. El subtipo 5-HT2B se encuentra en el fundus gástrico, mientras que los plexos coroideos son extraor- dinariamente ricos en receptores 5-HT2C. Los receptores2. Receptores serotonérgicos 5-HT3 se localizan periféricamente en los plexos nervio- y mecanismos de acción sos entéricos, en las terminaciones nerviosas vegetativas y en terminaciones nerviosas sensitivas; también están2.1. Subtipos de receptores presentes en el SNC, sobre todo en ciertas áreas del tronco En los primeros ensayos farmacológicos realizados con encefálico. En cuanto a los receptores 5-HT4, se ha des-órganos periféricos aislados, en especial intestino, se di- crito su existencia tanto en el cerebro como en el tractoferenciaron dos tipos de respuestas a la 5-HT: la bloquea- gastrointestinal (tabla 19-4).da por morfina y la bloqueada por dibenamina; así se in-trodujo la primera clasificación de receptores serotonér- 2.2. Consecuencias de la activacióngicos M y D. En las dos últimas décadas, la aplicación de las técni- Con la excepción del subtipo 5-HT3, todos los demás re-cas de fijación de radioligandos, el desarrollo de diversos ceptores 5-HT están acoplados a proteínas G, compar-estudios bioquímicos y funcionales, y los estudios de clo- tiendo el patrón en torno a siete dominios transmembrananación molecular han permitido identificar hasta siete ti- (fig. 19-6).pos de receptor 5-HT, aunque sólo para cuatro de ellos el La estimulación de los subtipos de receptor 5-HT1 estáperfil farmacológico y funcional está bien caracterizado. asociada a la inhibición de la adenililciclasa, con la corres-Se trata de los denominados 5-HT1, 5-HT2 (el antiguo D), pondiente reducción de AMPc. La activación del receptor5-HT3 (que parece que corresponde al M) y 5-HT4. Ade- 5-HT1A también se ha asociado, en algunas circunstancias,más, la existencia de diferentes perfiles farmacológicos de al aumento de la permeabilidad para el K+ y la hiperpola-afinidad ha permitido identificar cinco subtipos de 5-HT1 rización resultante. La activación de los subtipos 5-HT2,(de 5-HT1A a 5-HT1F) y tres de 5-HT2 (tabla 19-4). produce estimulación del ciclo de los fosfoinosítidos, exis- La caracterización de los diversos miembros de esta fa- tiendo una relación directa entre su activación y la movili-milia de receptores 5-HT se complementa, en la mayoría zación de Ca2+ intracelular, tanto en las células muscularesde los casos, con la identificación de fármacos agonistas lisas como en las plaquetas (tabla 19-4).

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