Capitulo 17

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Capitulo 17

  1. 1. 17Fármacos bloqueantes de la placa motrizy bloqueantes ganglionaresA. Badia y J.-E. BañosI. FARMACOLOGÍA DE LA TRANS- nera a la vez una despolarización más intensa. El potencial de reposo alcanza valores suficientes para permitir la apertura de los canales de MISIÓN NEUROMUSCULAR K+ y la salida de éste al espacio extracelular. Poco después se abren los canales de Ca2+ de tipo N (v. cap. 3) presentes en la terminación ner- viosa que permiten la entrada de Ca2+ hacia el citoplasma de la moto-A. PRINCIPIOS GENERALES neurona. La elevación brusca de la concentración intracitoplasmática de Ca2+1. Características anatómicas provoca la movilización de las vesículas sinápticas y su desplazamiento hacia la membrana celular más próxima a la hendidura sináptica, su fu- Con el nombre de placa motriz o placa motora se conoce un área es- sión con aquélla y la liberación exocítica de la acetilcolina al espacio ex-pecializada de la fibra muscular esquelética rica en receptores colinér- tracelular, según los mecanismos descritos en el capítulo 13 (I, 2). Di-gicos que forma parte de la unión neuromuscular. En ella se distinguen versas toxinas, como las botulínicas, la tetánica y la a-latrotoxina, ejercentres elementos (fig. 17-1): la parte final de la motoneurona denominadaterminación nerviosa presináptica, el espacio sináptico o hendidura si-náptica y la fibra muscular. La terminación nerviosa presináptica es la parte final de los nerviosmotores que provienen del asta anterior de la médula espinal y contiene Axóntodo el aparato bioquímico necesario para sintetizar la acetilcolina, asícomo las vesículas en que se almacena preferentemente el neurotrans- Mitocondriamisor, una vez finalizado el proceso de síntesis (v. cap. 13). El espaciosináptico separa la terminación presináptica de la fibra muscular. Tiene Vesículas de la AChuna longitud aproximada de 50-100 nm y está constituido por líquidoextracelular y una matriz con varias capas de mucopolisacáridos; en me-dio de éstas se encuentran las acetilcolinesterasas, enzimas encargadasde la degradación de la acetilcolina. La fibra muscular presenta una es-tructura específica en las zonas que establece la sinapsis con la termi-nación nerviosa presináptica. En estas localizaciones, la membrana mus-cular se invagina y presenta los denominados pliegues sinápticos, en losque se sitúan los receptores colinérgicos nicotínicos. Espacio sináptico La estructura sináptica se encuentra rodeada por la fusión del neu-rilema que envuelve la terminación nerviosa con el epimisio muscular.Por encima de ellos se encuentra la membrana de la célula de Schwann AChE AChque los protege. Los mamíferos tienen músculos de inervación focal, es Receptores dedecir, cada fibra sólo posee una sinapsis; en cambio, las aves, los repti- AChles y los anfibios presentan músculos de inervación multifocal, con va-rias placas motrices en cada fibra. La consecuencia de ello es que estosúltimos responden con una contractura a la activación de los recepto-res colinérgicos por acetilcolina u otros agonistas. Una excepción en el Membrana placahombre la constituyen los músculos extraoculares del ojo, en que exis- motrizten algunas fibras de inervación multifocal, lo que puede originar unaumento de la presión intraocular tras la administración de succinilco- Fibras musculareslina.2. Fisiología general de la neurotransmisión La transmisión neuromuscular se inicia cuando el potencial de ac-ción invade la terminación nerviosa presináptica y la despolariza ori-ginando la liberación de acetilcolina en función de la intensidad delimpulso, la disponibilidad de neurotransmisor y la concentración ex- Fig. 17-1. Representación esquemática de la neurotransmi-tracelular de Ca2+. La llegada del estímulo nervioso origina la apertura sión colinérgica en la placa motriz. ACh: acetilcolina; AChE:de los canales de Na+ con una entrada masiva de este catión, lo que ge- acetilcolinesterasa. 277
  2. 2. 278 Farmacología humanasus efectos sobre la neurotransmisión mediante la modulación de la ac- Ativación de estas proteínas. La mayor parte de la liberación de neuro-transmisor en la unión neuromuscular es cuántica, es decir, se realizamediante la salida de una cantidad fija de vesículas. En el caso de la li-beración generada por estímulo nervioso se ha calculado que cada unorepresenta la liberación de 200 quanta con aproximadamente 5.000-10.000 moléculas de acetilcolina y se cree asimismo que cada quantumequivale al contenido de una vesícula. También existe una liberación dela acetilcolina que se encuentra en el citoplasma que, para algunos au-tores, es la responsable de los procesos postsinápticos asociados a la li- Bberación del neurotransmisor. En situación basal existe una liberacióncuántica correspondiente a una vesícula que da lugar a una pequeña des-polarización postsináptica denominada potencial en miniatura de placamotriz (Miniature End-Plate Potential, MEPP). Además, también se li-bera acetilcolina al medio extracelular de forma no cuántica medianteun proceso de pérdida (leakage). En cualquier caso, la cantidad de ace-tilcolina liberada por impulso nervioso supera la necesaria para gene-rar el nivel crítico de despolarización preciso para desencadenar la con-tracción muscular. Esta situación se conoce con el nombre de margende seguridad de la transmisión neuromuscular y permite que la activi-dad muscular no se modifique por cambios en la liberación del neuro-transmisor. Fig. 17-3. Representación gráfica del tren de cuatro y del de- La acetilcolina liberada difunde rápidamente a través del espacio si- caimiento tetánico. A) El tren de cuatro consiste en la aplica-náptico e interacciona con las subunidades a del receptor nicotínico que ción de cuatro estímulos a una frecuencia de 2 Hz en una moto-se encuentra en la placa motriz (v. cap. 3 y fig. 13-4). Dicha interacción neurona; tras la adición del bloqueante neuromuscular (q), losorigina la apertura del canal iónico acoplado al receptor, lo que con- últimos estímulos son progresivamente menores que el primerolleva un aumento masivo de la permeabilidad iónica con entrada de Na+y salida concomitante de K+. Cuando se activa un número suficiente de y se recuperan tras la desaparición del fármaco por metabolis-receptores colinérgicos, aparece un potencial sináptico excitador de- mo o lavado de la preparación (s). B) El decaimiento tetániconominado potencial de placa motriz (End-Plate Potential, EPP). Si la consiste en la aplicación de un tren de impulsos, generalmenteamplitud de éste es suficiente, se generará un potencial de acción mus- a 50 Hz durante 2 seg; tras la adición del bloqueante (q), la placa motriz es incapaz de mantener la respuesta tetánica y la ampli- tud de respuesta se reduce al final del período de estimulación; obsérvese que no es preciso que disminuya la respuesta contráctil basal para que se observe decaimiento tetánico. La respuesta se (mV) A recupera tras el lavado de la preparación (s). + 40 Potencial de acción cular (fig. 17-2) que, a su vez, activará los procesos contráctiles de las 0 fibras musculares mediante la liberación del Ca2+ intracelular. Diversos datos indican que la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular se encuentra regulada asimismo por la actividad de di- versos receptores presinápticos, tanto autorreceptores como hetero- – 40 EPP rreceptores. Entre los primeros se encuentran receptores nicotínicos y muscarínicos, mientras que los segundos responden a una gran varie- dad de neurotransmisores (adrenalina, purinas y péptido relacionado – 80 con el gen de la calcitonina [CGRP]). Aunque se ha sugerido la exis- tencia de diversos receptores nicotínicos presinápticos, los mejor ca- 0 5 10 15 20 25 racterizados son los que modulan los mecanismos de liberación. Su mseg activación permite regular de forma positiva la liberación del neuro- transmisor a frecuencias elevadas de estimulación; algunos bloquean- (mV) B – 60 tes neuromusculares, como la tubocurarina, bloquean estos receptores y disminuyen la liberación de acetilcolina. Esta reducción se manifiesta EPP en los conocidos fenómenos de tren de cuatro (train of four) y el de- caimiento tetánico (tetanic fade), que acompañan a la administración – 80 de los bloqueantes neuromusculares. Ambos reflejan la incapacidad de la motoneurona para mantener la contracción muscular cuando hay bloqueantes neuromusculares y se manifiesta con una disminución de 0 5 10 15 20 25 su amplitud inicial, de forma que la contracción obtenida con el último mseg estímulo es sustancialmente menor a la inicial (fig. 17-3). La existen-Fig. 17-2. A) La estimulación de un nervio motor produce un cia de estos receptores no ha podido ser demostrada por técnicas de biología molecular, ni se ha obtenido su caracterización farmacológicagran potencial de placa motriz (EPP) en la membrana muscu- completa por la inexistencia de fármacos de fijación específica. Por ello,lar. Al superar el potencial umbral, el EPP desencadena el po- algunos autores consideran controvertida su existencia hasta que notencial de acción propagable por el sarcolema. B) Cuando existe se obtengan estas pruebas. La participación de los receptores musca-un bloqueante neuromuscular no despolarizante, el EPP reduce rínicos presinápticos es compleja, pero la mayoría de los datos sugie-su amplitud y no alcanza el umbral, por lo que no puede gene- ren que desempeñan una función facilitadora de la liberación de ace- rar el potencial de acción. tilcolina.
  3. 3. 17. Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares 2793. Modificaciones farmacológicas Tabla 17-1. Mecanismos de potencial interferencia farmaco- de la transmisión neuromuscular lógica en la unión neuromuscular esquelética Modulación farmacológica Por su accesibilidad, la unión neuromuscular esquelé- Procesotica constituye probablemente la sinapsis más estudiada fisiológico Inhibición Facilitacióndesde el punto de vista farmacológico. La mayoría de los Síntesis de acetilcolina Hemicolinio —procesos que participan en la neurotransmisión puede ser Trietilcolinainterferida mediante fármacos en uno u otro sentido (ta-bla 17-1). Sólo algunos de ellos, sin embargo, pueden uti- Propagación del poten- Tetrodotoxina —lizarse terapéuticamente y otros permiten explicar la cial de acción ner- Batracotoxinaelevada toxicidad de algunos venenos que hay en la na- viosa Anestésicosturaleza. locales Liberación de acetil- Toxina botulí- Aminopiridinas3.1. Fármacos facilitadores colina nica Tetraetilamonio Toxina tetánica Guanidina En la actualidad, sólo existen dos posibilidades tera- b-Bungarotoxina a-Latrotoxinapéuticas de aumentar la disponibilidad de acetilcolina en Hipermagnesemiala unión neuromuscular: Hipocalcemia Aminoglucósidos a) Por aumento de la liberación. Aunque puede faci- Vesamicollitarse por diversos mecanismos, sólo el bloqueo de los Unión a receptores Bloqueantes no —canales de potasio que producen las aminopiridinas es, nicotínicos post- despolarizantesen la actualidad, una posibilidad terapéutica real. Estos sinápticos a-Bungarotoxinafármacos retrasan la repolarización, con lo cual aumen-tan la probabilidad de apertura de los canales de Ca2+; Generación del EPP Bloqueantes des- —esta situación incrementa la entrada de Ca2+ y, como con- polarizantessecuencia, la liberación de acetilcolina es marcadamentesuperior. Uno de estos derivados, la 3,4-diaminopiridina, Hidrólisis de la acetil- Anticolinesterá- —se emplea con éxito en el síndrome de Eaton-Lambert, colina sicosuna situación clínica infrecuente que se asocia a algunas Potencial de acción Quinina Calcioneoplasias pulmonares. muscular Tetrodotoxina Veratridina b) Por inhibición del metabolismo. La producen losfármacos anticolinesterásicos que inhiben el metabo- Contracción muscular Inhibidores me- —lismo de la acetilcolina (v. cap. 13, III). Pese a su indu- tabólicosdable utilidad terapéutica, debe recordarse que el empleo Hipocalcemiade dosis elevadas puede causar desensibilización del re- Dantrolenoceptor nicotínico y parálisis muscular. b) Por inhibición de la liberación de acetilcolina. La3.2. Fármacos inhibidores interferencia de la entrada de Ca2+ disminuye la movili- La transmisión neuromuscular puede bloquearse en zación vesicular y, consiguientemente, la liberación. Asícasi cada uno de los procesos que intervienen en ella. Los se comportan el aumento de la concentración extracelu-más conocidos son: lar de magnesio y de algunos antibióticos aminoglucósi- dos (estreptomicina y neomicina). Este bloqueo se re- a) Por interferencia en la síntesis del neurotransmisor. vierte, en su mayor parte, con la administración de salesDiversas sustancias pueden reducir la formación de ace- de calcio o bloqueantes de los canales de potasio (ami-tilcolina por diversos mecanismos. Por ejemplo, el hemi- nopiridinas); en cambio, los anticolinesterásicos son pococolinio y la trietilcolina inhiben la captación de la colina útiles, ya que la inhibición del metabolismo de la acetil-extracelular necesaria para la síntesis de acetilcolina en colina es poco eficaz cuando la liberación es baja. El ve-el citoplasma neuronal (v. cap. 13, I). La trietilcolina, ade- samicol es un fármaco que interfiere en la incorporaciónmás, es transportada y acetilada en la propia terminación de la acetilcolina sintetizada a las vesículas (v. fig. 13-3),nerviosa y puede actuar como falso transmisor. El blo- de forma que ésta no se encuentra disponible para la li-queo que produce es lento en cuanto a su instauración, beración. Diversas toxinas, como las botulínicas del ba-dependiente de la frecuencia de estimulación y revertido cilo anaerobio Clostridium botulinum, la b-bungaroto-por la adición de colina. Estos dos compuestos son he- xina de algunos ofidios o la tetánica de Clostridium tetani,rramientas farmacológicas muy útiles, pero carecen de se fijan a las terminaciones nerviosas y, en concentracio-aplicación clínica. nes extremadamente pequeñas, son capaces de inhibir la
  4. 4. 280 Farmacología humanaliberación de acetilcolina. La toxina botulínica se une a tadas, pero tienen un gran valor como herramientas far-la sinaptobrevina presente en la superficie de la vesícula, macológicas en el estudio experimental de la neuro-lo que estabiliza la estructura de ésta y le impide partici- transmisión colinérgica. Los anticolinesterásicos han sidopar en el proceso de liberación (v. fig. 13-3). Es utilizada expuestos en el capítulo 13. En este capítulo se explicanen el tratamiento de distonías, como el blefarospasmo, el los bloqueantes neuromusculares.espasmo hemifacial y el estrabismo, mediante la inyec-ción en los músculos afectos. 4. Fármacos bloqueantes neuromusculares c) Por interferencia con la acción postsináptica de laacetilcolina. La unión del neurotransmisor al receptor El antecedente más antiguo del empleo de los blo-nicotínico puede evitarse con la administración de blo- queantes neuromusculares se remonta al curare, utilizadoqueantes no despolarizantes, que se comportan como an- por los indios de Sudamérica, quienes los aplicaban a lastagonistas competitivos reversibles. Por el contrario, los puntas de las flechas usadas para cazar animales. Existen,bloqueantes despolarizantes activan repetitivamente el al menos, dos grupos de plantas con principios activos ve-receptor nicotínico causando una desensibilización que nenosos que eran utilizadas en la preparación de estosimpide que la unión de la acetilcolina se manifieste como compuestos. Los curares de Ecuador y Perú provienen deun EPP. las especies del género Chondrodendron, mientras que d) Por desacoplamiento de la excitación y la contrac- los de las regiones de las Guayanas y del río Orinoco con-ción muscular. Algunos fármacos pueden causar paráli- tienen principios activos de las especies del género Strych-sis muscular por un efecto postsináptico, mediante la al- nos. Debe destacarse asimismo que las especies austra-teración de algunos de los procesos que transforman la lianas, africanas y asiáticas de Strychnos sólo contienendespolarización de la fibra muscular desencadenada por alcaloides del tipo estricnina, pero ninguno de ellos conlos EPP en contracción muscular. Entre ellos se encuen- propiedades bloqueantes neuromusculares.tran diversos inhibidores metabólicos y el dantroleno. En el pasado, los bloqueantes neuromusculares se cla-Este último inhibe la liberación de calcio del retículo sar- sificaron en paquicurares y leptocurares. Para ello se te-coplásmico y se emplea en el tratamiento de la espastici- nía en cuenta su estructura química, más compleja en eldad, hipertermia maligna y en algunos pacientes afectos caso de los primeros (del prefijo griego paqui- = denso)del síndrome maligno por neurolépticos (v. cap. 30). y más simple en los segundos (del prefijo griego lepto- = fino). En tiempos más recientes se prefiere dividirlos se- De todos los fármacos citados, los bloqueantes neuro- gún su mecanismo de acción. Así, existen bloqueantes nomusculares y los anticolinesterásicos son los más utiliza- despolarizantes (paquicurares) y despolarizantes (lepto-dos para modificar la transmisión química en la unión curares), lo que permite una consideración más farma-neuromuscular con fines terapéuticos. Los restantes se cológica (tabla 17-2).emplean puntualmente en las situaciones clínicas ya ci- Los bloqueantes no despolarizantes son, con mucho, los más utilizados en terapéutica. Su primer representante fue la tubocurarina, pero en la actualidad hay numerososTabla 17-2. Principales bloqueantes neuromusculares dispo- productos que ofrecen mayores ventajas, como se verá nibles para su empleo en terapéutica médica más adelante. Fármacos no despolarizantes (paquicurares) Los bloqueantes despolarizantes constituyen un grupo Compuestos bencilisoquinolínicos reducido de fármacos cuyo uso en medicina es cada vez Alcuronio (dialilnortoxiferina) menos frecuente. El principal representante del grupo es Atracurioa el suxametonio, llamado también succinilcolina, aunque Cisatracurioa sería más adecuado denominarla succinildicolina ya que Dimetiltubocurarinio (metocurina) en su estructura química hay dos moléculas de colina. Por Doxacurio su parte, los bloqueantes no despolarizantes forman un Mivacurioa amplio grupo de compuestos, cuyo representante más Tubocurarina (d-tubocurarina)a antiguo es precisamente la tubocurarina. La tabla 17-2 Compuestos aminoesteroides reúne los principales bloqueantes neuromusculares em- Pancuronioa Pipecuronio (pipecurio) pleados en terapéutica. Rocuronioa Vecuronioa Aminas cuaternarias B. BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES Galamina (gallamina)a NO DESPOLARIZANTES Fármacos despolarizantes (leptocurares) Decametonio 1. Características químicas Suxametonio (succinilcolina o succinildicolina)a El primer fármaco empleado en terapéutica fue la tu- a Fármacos comercializados en España (1996). bocurarina, cuya estructura fue determinada en 1935. Se
  5. 5. BLOQUEANTES DESPOLARIZANTES H3C O O CH3 + + + II II + (CH3)3N—(CH2)10 —N(CH3)3 H3C NCH2CH2OCCH2CH2COCH2CH2N CH3 H3C Suxametonio CH3 Decametonio (succinilcolina) BLOQUEANTES NO DESPOLARIZANTES O (CH3)2 O II OCH3 + OCCH3 N CH3 CH2 OH + N CH3 CH3 H + N • • CH3 O • • • • CH2 O H H + N II OH • • H3CO • • • H3CCO • H CH3 H Pancuronio Tubocurarina O O O—Ac H3CO II II OCH3 + •Br – CH2CH2CO(CH2)5OCCH2CH2 N + N N+ H3CO OCH3 CH3 CH3 H3C N CH2 H2C • O • • OCH3 I H H3CO Ac OCH3 Atracurio OCH3 Vecuronio O II OCCH3 CH3 O N+ CH3 N • CH2CH = CH2 • • H HO • • • H Rocuronio H3CO O O OCH3 II II (CH2)3 —OC(CH2)2CH =CH(CH2)2CO—(CH2)3 N+ N+ H3CO OCH3 CH3 H3C H2C OCH3 H3CO CH2 OCH3 H3CO OCH3 Mivacurio OCH3 O O O II H3CO OCH3 II II O—C—CH3 + N —(CH2)3 —OC—(CH2)2 —CO—(CH2)3 — N + CH3 H3CO OCH3 + CH3 H3C N N CH3 H3CO CH2 CH2 OCH3H3C N+ NH3C CH3 —C—O H3CO OCH3 H3CO OCH3 H II OCH3 OCH3 O Pipecuronio Doxacurio Fig. 17-4. Principales fármacos bloqueantes despolarizantes y no despolarizantes de la placa motriz. 281
  6. 6. 282 Farmacología humanaencuentra en la especie amazónica Chondodendron to- a que en esta situación la tubocurarina produciría un blo-mentosum y se la considera el principio activo del clásico queo del canal iónico similar al que producen algunos fár-curare empleado por las tribus americanas. Un derivado macos bloqueantes ganglionares. Por todo ello, se com-semisintético de la tubocurarina es el dimetiltubocurari- portaría además como un antagonista no competitivo. Ennio o metocurina. Otros bloqueantes de origen natural y la práctica clínica habitual, las dosis empleadas de tubo-de elevada actividad provienen de la especie Strychnos curarina sólo permiten observar el bloqueo de tipo com-toxifera de la que se obtienen las toxiferinas, de las cua- petitivo. Sin embargo, es importante considerar la posi-les la toxiferina I es especialmente potente. Un derivado ble existencia del segundo mecanismo citado en algunassemisintético de éstas es el alcuronio o dialilnortoxife- situaciones, ya que es un bloqueo dependiente de la ac-rina. Asimismo, en las semillas de varias especies del gé- tivación del receptor. Así, la neostigmina revertirá par-nero Erythrina se encuentra el alcaloide eritroidina, del cialmente el bloqueo de tipo competitivo, al aumentar laque se ha obtenido la dihidro-b-eritroidina, de potencia concentración de acetilcolina y desplazar ésta a la tubo-comparable a la tubocurarina. curarina de sus uniones a las subunidades a del receptor Los fármacos de este grupo más empleados actual- nicotínico. Con ello se activará el receptor, se abrirá elmente en terapéutica son derivados sintéticos que se pue- canal iónico y la tubocurarina presente podrá bloquearlo.den clasificar, según su estructura química, en derivados Estos mecanismos podrían explicar la conocida observa-bencilisoquinolínicos, aminoesteroides y aminas cuater- ción clínica de la incapacidad de los anticolinesterásicosnarias (tabla 17-2). Los derivados más modernos del para revertir la parálisis muscular profunda secundaria agrupo son el pipecuronio, el doxacurio, el mivacurio y el una dosis alta de bloqueantes no despolarizantes.rocuronio. En general, todos comparten una estructura Además de las acciones postsinápticas, la tubocurarinaquímica voluminosa y rígida con una distancia fija exis- y otros fármacos de este grupo pueden actuar presináp-tente entre los dos átomos de nitrógeno cuaternario de ticamente sobre receptores nicotínicos inhibiendo la li-aproximadamente 1 nm (fig. 17-4). Esto sugiere que se beración de la acetilcolina durante la estimulación repe-deben verificar asociaciones electrostáticas entre los gru- titiva de las terminaciones nerviosas. Esta acción puedepos catiónicos del fármaco y los grupos aniónicos del re- ser responsable del decaimiento tetánico (tetanic fade)ceptor. Las modificaciones en la distancia existente entre que se observa tras la administración de algunos de estosellos determinan una pérdida importante de potencia. La derivados, explicado anteriormente (v. A, 2).adición más reciente al grupo de los bloqueantes no des-polarizantes la constituye el cisatracurio, el isómero óp- 3. Efectos farmacológicostico R-R en la configuración cis-cis del atracurio. Los efectos farmacológicos de los bloqueantes neuro- musculares no despolarizantes se deben principalmente2. Mecanismo de acción a la parálisis muscular motora que producen. Cuando se Si bien Claude Bernard estableció el lugar de acción del administra una dosis adecuada por vía intravenosa, la ins-curare, no se determinó con precisión el mecanismo de ac- tauración de los efectos es rápida y se observa una debi-ción de la tubocurarina hasta el advenimiento de las mo- lidad motora inicial que progresa a parálisis muscular. Nodernas técnicas electrofisiológicas. Éstas han permitido todos los músculos se afectan con la misma rapidez. Losdiscernir que ejerce diversas acciones en el receptor nico- primeros en paralizarse son los extrínsecos oculares y lostínico de la placa motriz. A las concentraciones alcanza- faciales. Después se afecta la musculatura de las extre-das con su administración en clínica humana, la tubocura- midades, del cuello y del tronco. Finalmente se paralizanrina reduce la frecuencia de apertura del canal iónico los músculos intercostales y el diafragma, lo que conduceacoplado al receptor sin afectar otras propiedades, como a la apnea. La recuperación sigue un orden inverso, sien-la conductancia y el tiempo medio de apertura. Esta ac- do los músculos respiratorios los primeros en retornar ación se manifiesta como una disminución de la amplitud la función normal. Una característica particular de estosdel EPP que, si desciende por debajo del 70 % de su valor compuestos es la reversión de sus efectos paralizantes porinicial, es insuficiente para generar el potencial de acción los anticolinesterásicos.muscular (fig. 17-2), lo que explicaría la parálisis muscular Además de las acciones sobre el músculo esqueléticoque sigue a la administración de tubocurarina y fármacos que comparten todos los fármacos de este grupo, tambiénsimilares. El bloqueo neuromuscular causado por dichos ejercen acciones sobre otras estructuras, como los ganglioscompuestos se revierte tras el aumento de acetilcolina en vegetativos, los mastocitos y los receptores muscarínicos.la placa motriz, ya sea por la adición directa de ésta o, indi- Algunos de los fármacos de este grupo pueden produ-rectamente, por la administración de anticolinesterásicos. cir efectos farmacológicos de tipo vegetativo no relacio-Todo ello sugiere un antagonismo de tipo competitivo. nados con el mecanismo primario de acción. El principal Si se emplean concentraciones suficientemente eleva- de ellos es el bloqueo de los receptores nicotínicos gan-das de tubocurarina, el bloqueo neuromuscular no se re- glionares, que puede agravarse por la acción adicional devierte por la administración de anticolinesterásicos, sino la acetilcolina endógena sobre los receptores muscarínicosque, de forma paradójica, puede agravarse. Ello se debe de los ganglios vegetativos. A las dosis empleadas en tera-
  7. 7. 17. Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares 283péutica, la tubocurarina puede producir este bloqueo, que con una fracción mínima sometida a metabolismo hepático,se manifiesta como taquicardia e hipotensión. Los efectos mientras que el mivacurio se hidroliza por las butirilcoli-son menos aparentes con pancuronio y metocurina, y prác- nesterasas plasmáticas. El pancuronio se hidroxila parcial-ticamente inexistentes con los fármacos más modernos (ve- mente en el hígado, pero la mayoría se elimina sin meta-curonio, atracurio, pipecuronio y doxacurio). bolizar por orina. El pipecuronio se elimina principalmente La tubocurarina puede estimular asimismo la liberación por vía renal, aunque no puede descartarse cierto grado dede histamina de los mastocitos, lo que contribuye a la apa- metabolismo hepático. El vecuronio se desacetila espontá-rición de hipotensión, broncospasmo en individuos sensi- neamente, pero las vías metabólicas hepáticas también par-bilizados (asmáticos) e hipersecreción salival y bronquial. ticipan en este proceso; sus metabolitos y el fármaco inal-El pancuronio y el vecuronio se comportan en ocasiones terado se eliminan por vía renal. Tanto la insuficiencia renalcomo antagonistas de los receptores muscarínicos, espe- como la hepática pueden prolongar notablemente la semi-cialmente los cardíacos, por lo que su administración causa vida de eliminación del vecuronio. El rocuronio, por sutaquicardia en algunos pacientes. También el pancuronio parte, se secreta prácticamente inalterado por la bilis, aun-puede producir una respuesta hipertensora si se adminis- que una cantidad significativa también aparece en orina.tra rápidamente, posiblemente como consecuencia de una La tubocurarina se elimina mayoritariamente por la ori-estimulación ganglionar. Los nuevos compuestos están na, aunque pequeñas cantidades aparecen en bilis y el restoprácticamente exentos de dichos efectos cardiovasculares. se metaboliza de forma variable en el hígado. Algunos de los metabolitos desacetilados del pancu-4. Características farmacocinéticas ronio y el vecuronio tienen actividad bloqueante neuro- muscular y, al menos en el caso del segundo, puede con- Las propiedades farmacocinéticas son la principal di- tribuir al efecto acumulativo de dosis repetidas de esteferencia que puede establecerse entre los diferentes fár- fármaco. El atracurio genera laudanosina por la degra-macos de este grupo (tabla 17-3). Todos se absorben es- dación de Hofmann que, aunque carece de actividad blo-casamente y de forma irregular desde el tubo digestivo, queante, puede ser epileptogénica a dosis altas en ani-y relativamente bien tras la administración intramuscu- males. Aunque no se ha descrito caso alguno en sereslar, aunque su empleo se realiza habitualmente por vía humanos, es un hecho que debe tenerse en cuenta cuandointravenosa. Su distribución es limitada por su capacidad se administra en infusión continua durante un períodoescasa para atravesar las membranas celulares y tampoco prolongado de tiempo, como sucede en los pacientes dealcanza el sistema nervioso central por la ausencia de di- cuidados intensivos. El cisatracurio produce niveles másfusión a través de la barrera hematoencefálica. bajos de laudanosina a dosis clínicas equipotentes y su La mayoría de los fármacos de este grupo no se meta- tiempo de semivida plasmática se encuentra un poco másbolizan de forma importante y se acaban eliminando por prolongado en pacientes con insuficiencia renal, aunqueredistribución. Un caso especial es el atracurio que se de- este hecho puede carecer de significación clínica.grada espontáneamente en el plasma al pH y temperatura Las características farmacocinéticas condicionan algu-corporal, fenómeno conocido por eliminación de Hof- nos aspectos temporales de gran importancia, como elmann; además se hidroliza por esterasas plasmáticas y he- tiempo necesario para alcanzar el bloqueo máximo o lapáticas. El doxacurio, en cambio, se elimina por vía renal duración de éste (tabla 17-4). En el primer aspecto des- Tabla 17-3. Propiedades farmacocinéticas de los fármacos bloqueantes no despolarizantes Volumen de Eliminación por Eliminación por Fármaco distribución (ml/kg) orina (%)a bilis (%)a MetabolismoAtracurio 87-160 10 — Hidrólisis por butirilcolinestera- sas y degradación de HofmannCisatracurio 153 ND ND Hidrólisis por butirilcolinestera- sas y degradación de HofmannDoxacurio 200-290 25-30 — Metabolismo hepático mínimoMivacurio 210 < 10 — Hidrólisis por butirilcolinesterasasPancuronio 200-260 40-67 10 Metabolismo hepático menor por hidroxilaciónPipecuronio 220-350 37-41 2 Metabolismo hepático escasoRocuronio 207-280 9 54 Metabolismo hepático escasoTubocurarina 297-450 45-63 12 Metabolismo hepático escasoVecuronio 199-260 15-18 40 Metabolismo hepático parcial a Porcentaje de la dosis eliminada en 24 horas. ND: No disponible Modificado de Hunter (1996), Mirakhur (1992) y Taylor (1996).
  8. 8. 284 Farmacología humanaTabla 17-4. Características temporales del efecto de los blo- El doxacurio, el pipecuronio y el vecuronio carecen de queantes neuromusculares efectos sobre el sistema cardiovascular y no aumentan la Tiempo para liberación de histamina. El mivacurio no tiene acciones Dosis inicial alcanzar el bloqueo Duración cardiovasculares, aunque en ocasiones se observa una dis- Fármaco (mg/kg) máximo (min) del efecto (min) minución de la presión arterial tras su administración rá-Atracurio 0,4 2-3 30-40 pida, probablemente por la liberación de histamina, queCisatracurio 0,15 2-3 13-30 puede evitarse prolongando el tiempo de inyección. ElDoxacurio 0,05 6 90-120 rocuronio prácticamente no tiene efectos sobre los gan-Mivacurio 0,15 2 12-18 glios vegetativos o la liberación de histamina, aunquePancuronio 0,08 3 120-180 puede llevar a cabo una ligera acción vagolítica.Pipecuronio 0,07 2 80-100 Un aspecto importante que debe tenerse en cuenta conRocuronio 0,6 1 30-40 todos ellos es el incremento de los efectos bloqueantesSuxametonio 1 1 6-8 neuromusculares con algunos fármacos. Estas interaccio-Tubocurarina 0,5 2-4 80-120Vecuronio 0,1 2 30-40 nes pueden tener relevancia en el período postoperato- rio inmediato si quedan cantidades residuales de blo- Modificado de Wood (1995) y Taylor (1996). queante y las medidas de vigilancia son insuficientes. Así, algunos antibióticos, especialmente los aminoglucósidos,taca el rocuronio que necesita apenas 1 min, mientras que pueden aumentar la intensidad del bloqueo neuromus-en el resto se precisan entre 2 y 6 min. El tiempo medio cular sin que los anticolinesterásicos puedan revertirlo dede recuperación oscila entre los 16 min del mivacurio y forma relevante. Dicho efecto se ejerce por un conjuntolos 95 del pipecuronio. de mecanismos presinápticos (básicamente) y postsináp- ticos. Los anestésicos locales, los antiarrítmicos y los an- tagonistas del calcio también pueden potenciar los efec-5. Reacciones adversas e interacciones tos de los bloqueantes neuromusculares en situaciones en farmacológicas que la neurotransmisión de la unión neuromuscular se La mayoría de las reacciones adversas más conocidas encuentre gravemente comprometida. También es nota-provienen de los efectos colaterales de estos fármacos ya ble la potenciación de la intensidad y la duración del blo-descritos en el apartado de efectos farmacológicos. Los queo neuromuscular que producen los anestésicos inha-nuevos derivados suelen encontrarse, en general, des- latorios, en especial el enflurano y el halotano.provistos de ellas, lo que les convierte en fármacos enprincipio más seguros que los clásicos. Un pequeño grupo de pacientes con fallo multiorgánico que reciben ventilación mecánica durante muchos días en las unidades de cuidados La tubocurarina puede causar hipotensión por blo- intensivos pueden presentar debilidad muscular marcada durante elqueo ganglionar y la liberación de histamina que genera período de recuperación. Como algunos de ellos habían recibido blo-puede tener efectos que deben tenerse en cuenta durante queantes neuromusculares no despolarizantes, se ha sugerido la posi-el acto anestésico. bilidad de que éstos estuvieran implicados en la situación clínica deno- El pancuronio causa taquicardia con cierta frecuencia, fru- minada miopatía del enfermo crítico. Probablemente, los fármacos sean sólo uno de los múltiples factores como inmovilidad, alteraciones me-to de sus acciones antimuscarínicas sobre el corazón, así como tabólicas y múltiples tratamientos farmacológicos, que pueden contri-del aumento de noradrenalina y la disminución de su recap- buir a la génesis del síndrome.tación en terminaciones simpáticas. También puede obser-varse una elevación de la presión arterial y del gasto cardía- 6. Aplicaciones terapéuticasco, pero que carecen habitualmente de significación clínica. El atracurio tiene escasos efectos cardiovasculares de- Se emplean en todas las situaciones que requieren rela-bido a su baja capacidad para causar bloqueo ganglionar jación muscular intensa y relativamente prolongada. Su uti-o antagonismo muscarínico. También puede aumentar lización principal es la inducción y el mantenimiento de lala liberación de histamina cuando se utilizan dosis altas, relajación muscular en intervenciones quirúrgicas. Si bienque se manifiesta en un enrojecimiento rosado que se se ha utilizado la succinilcolina para proceder a la intu-extiende en el brazo donde se inyecta y en cara, cuello y bación del paciente debido a la rapidez con que produce re-parte superior del tórax, pero que raramente se asocia a lajación muscular, es probable que algunos de los bloque-manifestaciones sistémicas. Es más común cuando el atra- antes no despolarizantes de efecto rápido, como el rocuro-curio se administra tras el tiopental, por lo que se ha su- nio y el mivacurio, puedan constituir una buena alternativagerido que el precipitado formado por ambas sustancias en esta indicación. La parálisis muscular obtenida con lossería el responsable. Se ha aconsejado limpiar la vía ve- fármacos de este grupo permite reducir la dosis de anesté-nosa con suero salino antes de la administración de tio- sicos generales, con lo que se disminuyen los riesgos vincu-pental para evitar esta posibilidad. lados a un empleo de concentraciones elevadas de éstos. El cisatracurio carece de efectos cardiovasculares ni Los bloqueantes neuromusculares no despolarizantestampoco libera histamina a dosis muy superiores a las efi- se emplean ocasionalmente para permitir una oxigenacióncaces para causar bloqueo neuromuscular. adecuada en los pacientes de las unidades de cuidados in-
  9. 9. 17. Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares 285tensivos, especialmente en aquellos que sufren del sín- 100drome de distrés respiratorio del adulto. El uso de estos 90fármacos en estas unidades es una situación clínicamentedistinta del empleo tradicional en el ámbito anestésico, ya 80 Actividades bloqueantes relativas en gangliosque en este caso la administración se prolonga durantevarios días o incluso semanas, y además en enfermos con 70disfunciones orgánicas múltiples. Los cambios en las pro- vegetativos y unión neuromuscularpiedades farmacocinéticas de los bloqueantes neuromus- 60culares pueden conllevar una prolongación de la duración 50del efecto, una recuperación lenta del bloqueo y un re-traso en la desconexión al respirador. También permiten 40controlar algunos tipos de convulsiones, como las presen-tes en el tétanos o para facilitar la ventilación mecánica 30en otras situaciones en que ésta es necesaria. El advenimiento a la clínica de nuevos fármacos ha per- 20mitido mejorar notablemente la seguridad de su empleo y 10cada vez es menos frecuente el empleo de la tubocurarina,mientras que el pancuronio también está siendo sustituido 0progresivamente. El diferente curso temporal de los fár- 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18macos más modernos permite, con frecuencia, su selección n + +en función de la intervención quirúrgica en que van a uti- (CH3)3N – (CH2)n –N(CH3)3lizarse. Si se prevé un procedimiento de corta duración Fig. 17-5. Actividad bloqueante de diversos derivados com-(menos de 15 min), sería de elección el mivacurio, mien- puestos de metonio en función de la longitud de la cadena al-tras que en los de duración intermedia (30 min) puede em- quílica en el ganglio vegetativo y en la placa motriz (modificadoplearse el atracurio, el vecuronio o el rocuronio. Para in- de Paton y Zaimis, 1949). -- - - : ganglio vegetativo;tervenciones de larga duración (más de 90 min) sería más q - - q - - q: placa motriz.adecuado el uso de pipecuronio o doxacurio. No debe olvi-darse, sin embargo, que los nuevos derivados suelen tenerun precio notablemente superior y las consideraciones far- 2. Mecanismo de acciónmacoeconómicas deben tenerse en cuenta al escogerlos. El decametonio y la succinilcolina actúan sobre los re- ceptores nicotínicos de la placa motriz como agonistas, esC. FÁRMACOS BLOQUEANTES decir, de forma similar a como lo hace la acetilcolina. Sin DESPOLARIZANTES embargo, los bloqueantes despolarizantes no son hidro- lizados por la acetilcolinesterasa, como sucede con la ace-1. Características químicas tilcolina, y por ello su concentración persiste elevada du- Estos fármacos se descubrieron al estudiar los efectos de rante largo tiempo (en comparación con la acetilcolina)los compuestos simétricos de bis-amonio cuaternario y ob- en la unión neuromuscular. La activación repetida del re-servarse que el decametonio (fig. 17-4), cuyos grupos de ceptor conduce a una reducción progresiva de la res-amonio cuaternario estaban separados por una cadena de- puesta de éste y a una pérdida de la excitabilidad muscu-cametilénica, era capaz de producir parálisis muscular sin lar. Este proceso no se observa con la acetilcolina, puesbloquear los ganglios vegetativos. Otro compuesto del la rápida hidrólisis evita la aparición de los procesos des-mismo grupo, el suxametonio o succinilcolina (fig. 17-4), critos previamente. Sin embargo, tras la administracióntiene una estructura similar al decametonio y a la acetil- de dosis altas de anticolinesterásicos se alcanza una con-colina. Consiste, en esencia, en dos moléculas de esta última centración elevada y persistente de acetilcolina en la placaunidas por el grupo éster, por lo que en propiedad, como se motriz que puede conducir a un bloqueo neuromuscularha señalado previamente, debería llamarse succinildicolina. similar al que causa el suxametonio. Por estas razones, Como puede observarse, la estructura de ambos fár- los anticolinesterásicos no consiguen revertir el bloqueomacos sugiere que debe existir una asociación electros- causado por los bloqueantes neuromusculares despolari-tática entre los dos centros catiónicos de las moléculas y zantes e, incluso, pueden empeorarlo.los grupos aniónicos del receptor, de forma que la susti- La acción principal es la activación de los receptorestución de un grupo amonio cuaternario terminal por una nicotínicos con la abertura del canal iónico. Como no sonamina primaria resulta en una pérdida de potencia. Una metabolizados por la acetilcolinesterasa, la despolariza-disminución importante de la distancia entre ambos gru- ción tiene mayor duración y se acompaña de estimu-pos puede originar, asimismo, una reducción de la activi- lación repetitiva que causa fasciculaciones muscularesdad bloqueante neuromuscular y la aparición, en cambio, transitorias, a las que siguen un bloqueo de la transmi-de actividad sobre los ganglios vegetativos (fig. 17-5). sión con parálisis muscular. La acetilcolina liberada por
  10. 10. 286 Farmacología humanalas motoneuronas se une a los receptores de una placa El suxametonio puede producir un aumento de la liberación de his-motriz ya despolarizada e incapaz, por lo tanto, de gene- tamina, sobre todo si se administra rápidamente. Esta acción al pare- cer se debe a la capacidad directa del fármaco para estimular la libera-rar un EPP y, por ello, la aparición del potencial de ción de histamina del mastocito y no a una reacción anafiláctica mediadaacción muscular. No todos los músculos ni todas las es- por IgE.pecies responden de igual forma a los bloqueantes des- Los efectos sobre los ganglios vegetativos son poco frecuentes y sepolarizantes. Si bien la secuencia descrita aparece en los observan sólo a dosis elevadas. En ocasiones pueden producir estimu- lación de los ganglios del parasimpático (bradicardia) y del simpáticomamíferos (incluidos los seres humanos), los animales (hipertensión y taquicardia), pero lo habitual es que produzcan blo-que poseen una inervación multifocal, como las aves, res- queo.ponden con una contractura a la administración de estosfármacos, denominada parálisis espástica. 4. Características farmacocinéticas3. Efectos farmacológicos Por sus indicaciones terapéuticas, estos fármacos se ad- ministran por vía intravenosa. El suxametonio alcanza su Los principales efectos farmacológicos se manifiestan efecto máximo a los 2 min y desaparece a los 5 min, poren el músculo esquelético, pero también pueden produ- lo que en las situaciones en que se desea prolongar el blo-cir aumentos del potasio plasmático, liberación de hista- queo neuromuscular se emplean infusiones continuas. Lamina y efectos sobre ganglios vegetativos. principal vía metabólica del suxametonio es la hidrólisis En la transmisión neuromuscular esquelética, la ad- por las butirilcolinesterasas o seudocolinesterasas plas-ministración de suxametonio se acompaña de fascicula- máticas, que lo convierten en succinilmonocolina, un me-ciones musculares que se observan en tórax y abdomen, tabolito con leve acción bloqueante neuromuscular, ypero que en individuos con buena capacidad muscular colina. Aproximadamente, el 70 % de una dosis de suxa-también son aparentes en extremidades inferiores. A con- metonio se hidroliza en 60 seg. La existencia de una seu-tinuación se afectan el resto de los músculos del orga- docolinesterasa atípica o los déficit de esta enzima impli-nismo hasta producirse, al cabo de 2 min aproximada- can una marcada prolongación temporal del efecto delmente, parálisis completa que se mantiene durante unos suxametonio, con parálisis prolongada que se manifiesta5 min más. Las fasciculaciones son debidas a la activación con una apnea de larga duración. Algunos individuos,de receptores nicotínicos por el suxametonio que genera como los enfermos con insuficiencia hepática o los reciénuna descarga de potenciales de acción musculares con las nacidos, también pueden presentar una actividad redu-subsiguientes contracciones. Esta descarga continúa has- cida de la seudocolinesterasa plasmática con lo que pue-ta que la despolarización prolongada impide la transmi- den manifestar asimismo un bloqueo neuromuscular pro-sión de nuevos estímulos. Mientras que los efectos del longado.decametonio son de larga duración, los del suxametonioson breves por su rápida hidrólisis en plasma. Los efec-tos de los bloqueantes despolarizantes pueden resultar 5. Reacciones adversas e interaccionesalterados tras su administración continuada o mante- farmacológicasnida. Inicialmente se presentan las características des-critas de un bloqueo despolarizante (fase I), pero a con- Los efectos indeseables más graves del suxametoniotinuación aparecen algunas de las propiedades asociadas son el paro cardíaco, la hipertermia maligna, el shock ana-al bloqueo no despolarizante (fase II). Este bloqueo es filáctico y la parálisis prolongada. Otros efectos relativa-parcialmente reversible con anticolinesterásicos. Ello al mente frecuentes, pero menos importantes, son los do-parecer se debe a una desensibilización del receptor ni- lores musculares, las fasciculaciones, el aumento de lacotínico por la existencia continuada del agente despo- presión intraocular y la bradicardia.larizante. Cuando esto sucede, el potencial de membrana El suxametonio ocasiona una muy pequeña, pero de-se restaura parcialmente y, al mismo tiempo, la sensibi- tectable, salida del potasio intracelular al exterior. En cier-lidad de la placa motriz a la acetilcolina se reduce, como tas situaciones, este efecto es importante y el aumento ma-con tubocurarina. sivo del potasio extracelular puede causar paro car- díaco. Este hecho es más frecuente tras lesiones que cau- Uno de los efectos farmacológicos colaterales menos deseados de san desnervación amplia y en parapléjicos puede manifes-los bloqueantes despolarizantes es la liberación de K+ al espacio extra- tarse a los 3 días de la lesión y persistir hasta 2 años des-celular. Aunque no es un problema de importancia en pacientes sin en- pués. Otras enfermedades neurológicas, como lasfermedades importantes de base, puede ser especialmente peligrosa enaquéllos con desequilibrios electrolíticos, los que presentan insuficien- encefalitis y las miopatías de Duchenne, corren asimismocia cardíaca tratada con digitálicos o diuréticos, aquéllos con politrau- el riesgo aumentado de presentarla. La inmovilización permatismos o los grandes quemados. Además, deben utilizarse con pre- se puede provocar también un aumento del riesgo de pre-caución, o simplemente no emplearse, en pacientes con rabdomiólisis sentar los problemas hiperpotasémicos citados. Un pro-atraumática, lesiones de médula espinal como paraplejía o tetraplejía,o con distrofias musculares. Los neonatos pueden tener una sensibili- ceso similar aparece tras quemaduras masivas, lesionesdad superior a los bloqueantes no despolarizantes e inferior a los des- musculares extensas tras traumatismos con aplastamientopolarizantes. y en infecciones graves que cursan con destrucción hística
  11. 11. 17. Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares 287importante. En todas las situaciones citadas, el suxameto- en individuos no habituados al ejercicio físico. A menudo,nio se encuentra contraindicado. El mecanismo que expli- las mialgias se asocian a la aparición de fasciculacionescaría esta situación sería una proliferación anormal de los tras la administración del suxametonio. Aunque se hareceptores colinérgicos que envolverían la fibra muscular sugerido que el uso de pequeñas dosis previas de blo-más allá de la placa motora. Con ello aumentaría mucho queantes neuromusculares no despolarizantes podría re-el número de canales iónicos en la membrana muscular y ducir la aparición del dolor muscular, también obligaríaconsecuentemente la salida del potasio intracelular. al aumento de la dosis del despolarizante. Los antiinfla- La administración de suxametonio junto a un anes- matorios no esteroideos (AINE) y la clorpromazina tam-tésico inhalatorio, como el halotano, puede originar el bién se han utilizado para prevenir la mialgia.síndrome de hipertermia maligna, una entidad idiosin- El suxametonio puede producir bradicardia por acti-crásica que cursa con un intenso espasmo muscular, vación directa de los receptores muscarínicos, circuns-acompañado de un elevado incremento de la tempera- tancia que puede prevenirse con atropina. En algunos pa-tura, y que puede causar la muerte del paciente. cientes, causa un aumento de la presión intraocular como Aunque se desconocen las bases genéticas del proceso, consecuencia de su acción sobre las fibras multiinervadasse han detectado en muchos individuos cambios en la re- de los músculos extraoculares. Aunque este efecto duragión del cromosoma 19 que codifica el canal que libera entre 5 y 10 min, y raramente es peor que una intensa ex-Ca2+ en el retículo sarcoplásmico, conocido como el re- pectoración, debe evitarse el suxametonio en los pacien-ceptor de rianodina. Junto a las medidas sintomáticas di- tes en que tal aumento de la presión intraocular repre-rigidas a enfriar el paciente, oxigenarle intensamente y sente un riesgo. También puede producir aumento de lacombatir la acidosis, la administración de dantroleno es presión intragástrica, con el subsiguiente riesgo de re-de gran utilidad, ya que previene la liberación del Ca2+ gurgitación del contenido del estómago. Este riesgo esdel retículo sarcoplásmico y reduce el tono muscular y la más teórico que real y en la mayoría de las ocasiones seproducción de calor. debe a los intentos de intubación antes que la relajación muscular haya aparecido. De hecho, el aumento de la pre- Al parecer existe un solapamiento entre las características morfoló- sión intragástrica se acompaña de un incremento en lagicas de la hipertermia maligna con la distrofia muscular de Duchenne y presión del esfínter esofágico inferior, con lo que inclusola enfermedad de los núcleos centrales (central core disease). Ésta es unaalteración infrecuente y transmitida hereditariamente que se relaciona es posible que el riesgo de aspiración sea menor.estrechamente con la hipertermia maligna. Tiene amplia variabilidad clí-nica, pero con frecuencia provoca hipotonía y debilidad de la muscula-tura proximal en la infancia y los afectados tienen un riesgo elevado de 6. Indicaciones terapéuticashipertermia maligna. También se han observado reacciones similares aésta en algunos pacientes con miotonías no distróficas, como la rigidez La principal aplicación del suxametonio es su empleomuscular de los maseteros generada por suxametonio. Esta situación en aquellas situaciones clínicas que precisan relajaciónpuede impedir la intubación traqueal y complicar el mantenimiento de intensa de corta duración. Entre éstas se encuentran de-las vías aéreas durante la anestesia. Algunos pacientes pueden evolucio- terminadas intervenciones quirúrgicas, manipulacionesnar a continuación a hipertermia maligna pero, debido a la dificultad en ortopédicas (reducción de luxaciones) e intubación en-predecir su aparición, se aconseja interrumpir el procedimiento anesté-sico en cuanto se presente la citada complicación. Es posible que muta- dotraqueal. También se utiliza en la terapia electrocon-ciones específicas en la subunidad a del canal de Na+ pueda dar lugar a vulsiva a fin de evitar luxaciones y fracturas en los pa-la rigidez muscular maseterina. Otra condición clínica relacionada es el cientes sometidos a este procedimiento. Como criterioespasmo de los maseteros que aparece en la mayoría de los pacientes general, no debería emplearse como bloqueante neuro-como una respuesta normal al aumento generalizado del tono muscularprovocado por el suxametonio; en un pequeño grupo, el tono de los ma- muscular de rutina, ya que los nuevos agentes no despo-seteros aumenta de forma marcada, impide la maniobra de intubación y larizantes pueden sustituirlo en la mayoría de las situa-es el primer paso de la aparición de un cuadro de hipertermia maligna. ciones. Sin embargo, aún puede considerarse de elección en muchas situaciones de urgencia en pacientes con riesgo A pesar de su peso molecular bajo, existen numerosas de aspiración gástrica, ancianos y enfermos con reservadescripciones de que el suxametonio puede causar shock cardiorrespiratoria limitada. También se ha empleadoanafiláctico con más frecuencia que cualquier otro rela- frecuentemente en recién nacidos, con una frecuenciajante muscular. Otra reacción idiosincrásica que apare- muy baja de efectos indeseables.ce en algunos pacientes es la prolongación de la parálisismuscular más allá de las 2 horas, que se debe a un déficitde butirilcolinesterasa o a la existencia de una forma atí- D. UTILIZACIÓN DE LOS BLOQUEANTESpica de la enzima, tal y como se ha mencionado ante- NEUROMUSCULARESriormente. En estas situaciones, la única posibilidad de EN POBLACIONES ESPECIALEStratamiento es esperar la recuperación de la función neu-romuscular del paciente, mientras se le proporciona so-porte ventilatorio adecuado. 1. Pacientes pediátricos La utilización de suxametonio en ocasiones causa do- Los recién nacidos pueden presentar resistencia a la acción del su-lor muscular en el período postoperatorio, especialmente xametonio, aunque esta diferencia no se observa con los bloqueantes
  12. 12. 288 Farmacología humanano despolarizantes. Si bien una concentración determinada de tubo- una vez que se ha obtenido el bloqueo, los efectos se prolongan encurarina puede causar un efecto superior en los recién nacidos que en aquellos que se degradan o eliminan por el hígado. Aunque el atracu-los adultos, el aumento del volumen de distribución contrarresta este rio y el doxacurio son seguros en este contexto, el mivacurio puede te-efecto. ner un efecto prolongado por la reducción que existe en la actividad En niños mayores, los factores que influencian la distribución se en- de las butirilcolinesterasas plasmáticas. También debe emplearse concuentran a medio camino entre los recién nacidos y los adultos, pero la precaución el vecuronio, el rocuronio y el pancuronio por la prolon-única consecuencia de relevancia clínica es que el inicio del bloqueo gación de la duración del efecto bloqueante. En el caso del pipecuro-neuromuscular es más rápido en algunos pacientes. nio, se observa una prolongación del tiempo necesario para alcanzar la relajación muscular, mientras que la duración de ésta permanece sin cambios.2. Pacientes geriátricos Un caso aparte es la ictericia colestática, en que la obstrucción del flujo biliar condiciona la acumulación de los fármacos o metabolitos ac- El efecto de algunos bloqueantes neuromusculares puede encon- tivos que se eliminan por la bilis, sin afectar propiamente al metabo-trarse prolongado en los ancianos por una disminución fisiológica de lismo de estos fármacos. En esta situación, los fármacos que dependenla función metabólica hepática y de la función excretora renal. Así, el de la excreción biliar pueden ver incrementada la duración de sus efec-aclaramiento plasmático de la tubocurarina, el pancuronio, el vecu- tos, especialmente el pancuronio y el vecuronio. El atracurio, por el con-ronio y el rocuronio está reducido, mientras que el del mivacurio se trario, sigue sin presentar alteración de sus propiedades.encuentra ligeramente disminuido, lo que podría reflejar un descenso En pacientes con enfermedades cardiovasculares puede utilizarsede la actividad de las colinesterasas plasmáticas en la edad avanzada. cualquier fármaco desprovisto de acciones sobre el corazón o las es-La potencia del pipecuronio se encuentra inalterada, aunque después tructuras vasculares. Se ha aconsejado el vecuronio, aunque en proce-de dosis repetidas puede observarse un aumento de la duración del dimientos de larga duración puede preferirse el doxacurio o el pipecu-bloqueo neuromuscular. Por el contrario, no se han observado cam- ronio.bios con el atracurio, ya que la degradación de Hofmann es indepen-diente de la edad; tampoco existen modificaciones con el suxame-tonio ya que las butirilcolinesterasas presentes en plasma exceden 4. Pacientes con enfermedades neuromuscularesmucho las necesarias para metabolizar el fármaco. Asimismo, la dis-minución habitual del gasto cardíaco retrasa la llegada de los fárma- El suxametonio se encuentra contraindicado en los pacientes afec-cos a la unión neuromuscular y, por lo tanto, enlentece la aparición tos de cualquier distrofia muscular por el riesgo de aparición de hi-del efecto relajante. perpotasemia o síndromes relacionados con la hipertermia maligna. Los pacientes con miotonía distrófica pueden presentar contractu- ras intensas que dificultan e incluso imposibilitan la intubación endo-3. Pacientes con insuficiencias orgánicas traqueal. En la miastenia grave, los pacientes pueden manifestar una resis- Es frecuente que la insuficiencia renal coexista con la enfermedad tencia paradójica al suxametonio con mayor sensibilidad a los blo-hepática, por lo que es frecuente la influencia de una sobre la otra. En queantes no despolarizantes, por lo que se aconseja el empleo de pe-estas situaciones clínicas aparecen aumentos en el volumen de distri- queñas dosis de atracurio o vecuronio, generalmente una quinta partebución, acumulación del fármaco o de sus metabolitos activos, modifi- de la dosis inicial habitual. En los pacientes con el síndrome de Eaton-caciones del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo hepático, inhibición Lambert existe asimismo mayor sensibilidad al efecto de los bloquean-metabólica hepática y alteraciones hidroelectrolíticas. Además, puede tes no despolarizantes, pero además los anticolinesterásicos son pocoexistir una disminución de la butirilcolinesterasa plasmática, más nota- eficaces para revertirlo, por lo que debe mantenerse la ventilación asis-ble en la insuficiencia hepática que en la renal. El aumento del volu- tida hasta la recuperación completa.men de distribución es más marcado en la insuficiencia hepática que enla renal y representa una reducción del efecto de la administración únicade un fármaco por una disminución de su concentración plasmática, lo 5. Pacientes con quemaduras extensasque explicaría cierta resistencia al bloqueo presente en pacientes ci-rróticos. Sin embargo, la reducción del aclaramiento plasmático acaba Los músculos lesionados por una quemadura presentan en los díasanulando esta resistencia inicial. siguientes a ésta un aumento de los receptores nicotínicos extrasináp- La insuficiencia renal se acompaña de una reducción en la elimina- ticos, lo que puede provocar una salida masiva del potasio intracelularción de los fármacos para los que constituye una vía primaria de excre- tras la administración de suxametonio. La marcada hiperpotasemia con-ción, como la tubocurarina o el pancuronio. En el caso del doxacurio, secuente puede causar graves arritmias e incluso paro cardíaco en pa-el pipecuronio y el vecuronio la administración de dosis únicas presenta cientes con una afectación extensa (> 20 % del área corporal), por lopocos problemas, pero la repetida podría producir acumulación del fár- que el empleo de suxametonio se encuentra contraindicado en estos pa-maco en algunos pacientes, debido a la dependencia de la función re- cientes. Contrariamente al fenómeno anterior, pero probablemente pornal para su aclaramiento. El mivacurio también puede tener una pro- el mismo mecanismo, la sensibilidad a los bloqueantes despolarizanteslongación de sus efectos ya que los pacientes con insuficiencia renal se encuentra disminuida en los pacientes con quemaduras más graves.también tienen disminuida la actividad de las butirilcolinesterasas plas-máticas. El aclaramiento plasmático del rocuronio no se ve afectado porla insuficiencia renal, pero el aumento del volumen de distribución con- 6. Pacientes con reducción de la actividadlleva un aumento de la semivida terminal de eliminación y de la dura- de las colinesterasas plasmáticasción del efecto bloqueante. En cambio, las propiedades metabólicas delatracurio le confieren un bajo riesgo de acumulación en pacientes con Algunos bloqueantes neuromusculares, como el suxametonio y elinsuficiencia renal. Aunque se han observado aumentos de su metabo- mivacurio, son degradados por las butirilcolinesterasas plasmáticas. Porlito laudanosina, no existe dato alguno que justifique la relevancia clí- ello, su déficit o la existencia de una colinesterasa anómala implica quenica de este hecho. También, el suxametonio es un fármaco relativa- la duración de los efectos bloqueantes se encuentre notablemente pro-mente seguro en los pacientes con insuficiencia renal, siempre que la longada, pasando, en el caso del suxametonio, de 5-10 min a 30 min encaliemia no supere los 5 mmol · l–1. los heterocigotos o a 3 horas en los homocigotos para el gen atípico. En las hepatopatías en fase avanzada existe una reducción del flujo Asimismo debe recordarse que la actividad de las colinesterasas plas-sanguíneo y de la actividad metabólica de los hepatocitos, así como re- máticas también se encuentra reducida en las mujeres embarazadas ytención hidrosalina que conlleva un aumento del volumen de distri- cuando existe hepatopatía, nefropatía, cáncer, colagenosis o hipotiroi-bución y, con ello, una resistencia al efecto de estos fármacos, pero dismo.

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