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16.   Fármacos que modifican la actividad simpática           273el tratamiento coadyuvante con carvedilol en pacientes   ...
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Capitulo 16

  1. 1. 16Fármacos que modifican la actividad simpáticaJ. A. García-Sevilla y F. Barturen Dada la trascendente participación del sistema simpá- por uno u otro subtipo. En la actualidad, el mayor frutotico en numerosas funciones del organismo, su modifica- terapéutico se obtiene del bloqueo de los receptores a1,ción mediante fármacos produce efectos importantes, mu- por lo que son los más ampliamente utilizados, estandochos de los cuales son aprovechados con fines terapéuticos. en estudio las posibilidades terapéuticas del bloqueo se-La interferencia sobre la actividad simpática se realiza por lectivo de los a2-adrenoceptores.dos mecanismos fundamentales: a) el bloqueo de los a y El bloqueo de los receptores a puede ser de dos tipos:b-adrenoceptores y b) la manipulación de la extraordina- reversible e irreversible; los antagonistas reversibles seria dinamicidad de la terminación noradrenérgica. disocian del receptor, mientras que los irreversibles o no En diversos capítulos se estudian estos fármacos de lo hacen u ocasionan alteraciones irreversibles en el re-acuerdo con los problemas patológicos que pueden ali- ceptor, inutilizándolo. En consecuencia, el bloqueo de losviar. Pero resulta conveniente, por razones de coheren- primeros es fácilmente vencible por los agonistas, pero elcia didáctica, agrupar en una visión de conjunto las posi- de los segundos es prolongado y no vencible, compor-bilidades farmacológicas de acción. tándose en ciertos aspectos como un antagonismo no competitivo (v. cap. 2). En la tabla 16-1 se expone una clasificación funcional de los principales fármacos.I. ANTAGONISTAS DE LOS a-ADRENOCEPTORES 2. Consecuencias generales del bloqueo a1 2.1. Efectos cardiovascularesA. CONCEPTOS GENERALES Debido al protagonismo de la actividad a-adrenérgica en el mantenimiento del tono vascular arterial y venoso,1. Concepto, mecanismo de acción y clasificación los efectos predominantes de los a-bloqueantes se apre- Son sustancias de gran heterogeneidad estructural cian a nivel cardiovascular. Según si el bloqueo predomina(fig. 16-1) que muestran afinidad estereoquímica por los sobre el territorio arteriolar o venoso, predominará, res-a-adrenoceptores e inhiben tanto la actividad simpática pectivamente, la reducción de las resistencias periféricasendógena en su manifestación a-adrenérgica, como la ac- y en consecuencia la poscarga del corazón o la reducciónción de los fármacos agonistas a-adrenérgicos. La afini- del retorno venoso, con repercusión sobre la precarga.dad de estos fármacos por los a-adrenoceptores puede La reducción de las resistencias periféricas por bloqueono ser muy selectiva, de forma que algunos de ellos pue- a1-adrenérgico provoca hipotensión y taquicardia refleja;den ocupar también receptores de otra naturaleza. Así, al ser ésta un efecto b, no resulta bloqueada. Los blo-por ejemplo, muchos derivados de los alcaloides del cor- queantes que también antagonizan los receptores a2 pre-nezuelo del centeno (ergóticos) ocupan también recep- sinápticos en las terminaciones simpáticas del corazóntores dopaminérgicos y serotonérgicos; muchos neuro- potenciarán este fenómeno reflejo al generar una facili-lépticos (v. cap. 31) son también a-bloqueantes, además tación de la liberación de noradrenalina, objetivable ende bloquear receptores dopaminérgicos. Además, algu- sangre periférica, con un aumento más pronunciado denos bloqueantes a-adrenérgicos se comportan como ago- la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción. Este in-nistas parciales: estimulan o bloquean el receptor a-adre- cremento reflejo del tono simpático activará, además, elnérgico en función de la existencia y concentración de sistema renina-angiotensina-aldosterona, produciéndoseotros agonistas con mayor o menor actividad intrínseca retención de sodio y agua. En consecuencia se pue-que ellos mismos. de apreciar un aumento del volumen minuto cardíaco y Al distinguir dos familias de a-adrenoceptores, se han del flujo sanguíneo en territorio muscular, piel, mucosasdiferenciado también antagonistas con mayor afinidad (p. ej., congestión nasal) y área esplácnica, tanto mayor 261
  2. 2. 262 Farmacología humana Tabla 16-1. Clasificación de los antagonistas a-adrenérgicos, en función del tipo de bloqueo a1-BLOQUEANTES H3CO N N N–CO O 1. Antagonistas a1 a) Bloqueo reversible H3CO N Quinazolinas: prazosina, doxazosina, trimazosina, te- razosina y alfuzosina NH2 Imidazolinas: fentolamina y tolazolina (similar activi- Prazosina dad antagonista a2) O O Ergóticos: ergotamina, LSD25 y derivados Varios: famsulosina, urapidilo, indoramina, corinan- N N N–C H3CO O tina, ketanserina y algunos neurolépticos N b) Bloqueo irreversible H3CO Haloalquilaminas: fenoxibenzamina y dibenamina NH2 (cierta actividad antagonista a2) Doxazosina Imidazolinas: cloroetilclonidina Varios: prazobind CH3 2. Antagonistas a2 OCH2CH CH2 a) Bloqueo reversible NCH2CH2CI N+ +CI– Indolalquilaminas: yohimbina y rauwolscina Imidazolinas: metoxi-idazoxán (RX821002), idazoxán, CH2 CH2 efaroxán, midaglizol e imiloxán Varios: mirtazepina y fluparoxán Fenoxibenzamina Ion etilenimonio b) Bloqueo irreversible Varios: benextramina y EEDQ (similar actividad an- a2-BLOQUEANTES tagonista a1) N OCH3 3. Antagonistas a y b O N H Varios: labetalol, prizidilol y medroxalol O Metoxi-idazoxán N N (RX321002) O CH2CH3 N Los antagonistas de los a-adrenoceptores producen, H H H de manera específica, el fenómeno denominado inversión H N de la respuesta a la adrenalina, ya que, al bloquear la ac- H3COOC H tividad a1, se mantiene la actividad b2 vasodilatadora; en Efaroxán cambio, sólo reducen o inhiben (pero no invierten) la res- Yohimbina OH puesta hipertensora a la noradrenalina. a1 y a2-BLOQUEANTE OH 2.2. Otros efectos Además de los descritos, pueden aparecer efectos re- N NCH2C sultantes del bloqueo de a1-adrenoceptores que median N respuestas distintas a la contracción del músculo liso vas- H3C H cular. Entre los efectos no cardiovasculares destacan los que producen al bloquear los a-adrenoceptores en el Fentolamina conjunto formado por la vejiga urinaria, próstata y ure- tra proximal: inhiben la contracción del trígono, el es- Fig. 16-1. Fármacos antagonistas de los a-adrenoceptores. fínter vesical y el músculo liso de la uretra proximal y prostática; de este modo facilitan la micción en pacien- tes con hipertrofia prostática benigna o con disfuncióncuanto más vasoconstricción de carácter simpático exista vesico-prostato-uretral. Inhiben también la eyacula-previamente (estados hipovolémicos, ortostatismo, etc.). ción, reducen la sudoración simpática y facilitan la con- La reducción en el retorno venoso implica una dismi- gestión nasal.nución de la precarga y, en consecuencia, del gasto car-díaco. Si la reducción en el retorno es grande, se puede 3. Consecuencias generales del bloqueo a2provocar hipotensión postural, que estará agravada porla pérdida de respuesta al reflejo compensador vaso- La farmacología del antagonismo a2 está aún poco de-constrictor. sarrollada en cuanto a la disponibilidad de fármacos para
  3. 3. 16. Fármacos que modifican la actividad simpática 263uso clínico; aunque dada la importancia fisiológica de este de la cápsula prostática, del trígono vesical y del músculoreceptor, se vislumbra un gran potencial terapéutico. El liso de la uretra proximal. En consecuencia, reducen labloqueo de los a2- adrenoceptores presinápticos produce sintomatología de la hipertrofia prostática benigna. Laun incremento en la liberación de noradrenalina y de se- tamsulosina, para la que se ha demostrado una selectivi-rotonina, que en el SNC puede significar un potencial dad a1A significativa, presenta una semivida que permite,efecto antidepresivo. Asimismo, el bloqueo de los a2- en su presentación de liberación retardada, una adminis-adrenoceptores postsinápticos vasculares (arterias y ve- tración en dosis única diaria. A las dosis habituales nonas) favorece la vasodilatación con un claro potencial tiene efectos colaterales importantes sobre la presión ar-antihipertensor, aunque el bloqueo a2 central puede sig- terial.nificar un incremento en el tono del centro vasomotor.En los bronquios, el bloqueo a2 puede disminuir la cons-tricción mediada por los a2-adrenoceptores y en el pán- 2. Imidazolinascreas puede incrementar la secreción de insulina al anta- La fentolamina (fig. 16-1) bloquea de forma similar los receptoresgonizar el mecanismo adrenérgico inhibidor. a1 y a2; en consecuencia, junto con la actividad vasodilatadora se pro- duce taquicardia, a la que contribuyen los siguientes factores: respuesta refleja, facilitación de la liberación de noradrenalina y estimulación di- recta sobre el corazón.B. ACCIONES ESPECÍFICAS Ocupa además receptores diversos: se comporta como agonista indi- DE LOS PRINCIPALES recto, por liberar histamina de los mastocitos, de receptores histamíni- a-BLOQUEANTES cos H1 y H2 (de ahí el aumento de la secreción gástrica) y de receptores colinérgicos muscarínicos (estimulación de la motilidad gastrointestinal) y como antagonista de receptores serotonérgicos.1. Quinazolinas Se absorbe mal por vía gastrointestinal y atraviesa mal la barrera he- matoencefálica. Sus principales reacciones adversas son hipotensión, Destaca la prazosina (fig. 16-1), que se caracteriza por taquicardia, arritmias, aumento de secreción gástrica y diarrea.bloquear de manera selectiva y con gran potencia los re- La tolazolina es algo menos potente que la fentolamina y presenta mejor absorción oral que ésta; por lo demás, sus características son se-ceptores a1. En consecuencia produce vasodilatación ar- mejantes.teriolar y venosa, que originan reducción de la poscarga El idazoxán, el efaroxán, el midaglizol y el imiloxán son nuevos de-y la precarga cardíacas, con escasa reacción taquicardi- rivados con especial selectividad por los a2-adrenoceptores, que se en-zante. La hipotensión postural, en cambio, puede ser muy cuentran en fase avanzada de estudio clínico, por sus potenciales pro- piedades antidepresivas y/o antidiabéticas.intensa, sobre todo tras la primera dosis y en especial enpacientes de edad avanzada, probablemente por reduc-ción en la sensibilidad del arco reflejo. La prazosina tam- 3. Derivados ergóticosbién es un inhibidor del grupo de enzimas fosfodiestera-sas de nucleótidos cíclicos (AMPc). 3.1. Características químicas Sus acciones farmacológicas y su farmacocinética se es-tudian con detalle en el capítulo 39 como hipotensor, y Bajo el término de ergóticos se incluye un conjunto deen el capítulo 36 por su acción sobre la dinámica car- alcaloides naturales presentes en el hongo cornezuelo deldíaca. centeno, así como sus derivados sintéticos y semisintéti- La doxazosina (fig. 16-1) y la terazosina son análogos cos. Se caracterizan por poseer el anillo tetracíclico er-estructurales de la prazosina con selectividad similar golina, del que deriva el ácido d-lisérgico por adición depara los receptores a1, pero con una semivida y una du- un grupo carboxílico en la posición 8. Del ácido lisérgicoración del efecto más prolongadas, lo que permite la pres- derivan dos grandes grupos (fig. 16-2):cripción en dosis única diaria, frente a la prazosina quedebe administrarse cada 8 horas. Estas sustancias pre- a) Amidas simples que poseen un grupo carboxa-sentan además un período de latencia más prolongado mida: dietilamida de ácido lisérgico (LSD25), ergobasinapara la instauración del efecto hipotensor, lo cual se ha o ergonovina.relacionado con su menor tendencia a producir hipoten- b) Alcaloides peptídicos en los que el nitrógeno delsión postural. grupo carboxamida forma parte de una compleja porción Otro análogo, la trimazosina, con una semivida seme- tripeptídica con estructura cíclica: ergotamina o complejojante a la de la prazosina, presenta, como la doxazosina de la ergotoxina (ergocristina, ergocriptina y ergocor-y la terazosina, una duración de efecto prolongado por su nina).transformación en el metabolito activo 1-hidroxitrima-zosina. Junto con su capacidad para bloquear a1-adreno- Existe un enorme número de derivados sintéticos y se-ceptores, la trimazosina produce un efecto relajante di- misintéticos. Con interés terapéutico destacan las amidasrecto sobre la musculatura lisa vascular. simples, como metilergobasina, lisurida, pergolida y me- La alfuzosina y la tamsulosina son bloqueantes del tisergida, y los alcaloides peptídicos, como dihidroergo-a1-adrenoceptor con cierta selectividad de acción a la al- tamina, dihidroergotoxina o codergocrina y bromocrip-tura del tracto urinario inferior. Inhiben la contracción tina.
  4. 4. 264 Farmacología humana algunos subtipos de receptores 5-HT (v. cap. 19). En con- A. ESTRUCTURA DE LA ERGOLINA secuencia, pueden comportarse como a-bloqueantes en H H H situaciones y sistemas sometidos a estimulación simpá- OH HO tica, al mismo tiempo que producen vasoconstricción in- N N N H H H tensa y duradera de arterias del territorio muscular, co- ronarias y vasos extracraneales, con elevación de la HO HO presión arterial. Pero parte de esta actividad vasocons- HO HO HN trictora se debe también a la activación de receptores Dopamina Noradrenalina Serotonina serotonérgicos. Así pues, son capaces de producir vaso- constricción y, al mismo tiempo, antagonizar la provo- B. DERIVADOS ERGOLÍNICOS cada por concentraciones elevadas de noradrenalina y se- O rotonina. II Amida H 8 C–NH–CH–CH3 I Se ha propuesto que su acción constrictora en las ar- 9 D 7 CH2OH terias del territorio de la carótida externa, junto con una 12 6 13 10 5 N acción antagonista de la intensa constricción que aparece 11 H CH3 14 A 16 C 4 en el territorio de la carótida interna, explicaría el alivio 15 B 3 sintomático que producen en el ataque agudo de migraña. H –N 1 2 Ergobasina Sin embargo, su acción es más compleja y en ella inter- viene la activación de receptores 5-HT1D por los que la O O dihidroergotamina tiene alta afinidad. Estos receptores II H3C N Péptido H C – NH 2´ están situados en terminaciones sensoriales del trigémino N 5´ y su activación produce la inhibición de la liberación de O O N H CH2 mediadores nociceptivos y vasodilatadores que intervie- H CH3 nen en la inflamación neurógena de vasos meníngeos (v. cap. 19, III). H –N 1 2 Ergotamina La ergotamina y, en menor medida, la dihidroergota- mina estimulan además otros órganos con fibra muscular lisa, como el intestino y el útero, y activan la zona gatilloFig. 16-2. A) Estructura de la ergolina que contiene (en tra- quimiorreceptora del área postrema, provocando náu-zado grueso) el esqueleto de los neurotransmisores dopamina,noradrenalina y serotonina. B) Estructuras de dos fármacos re- seas y vómitos. presentativos de los dos grupos de derivados ergóticos. La absorción por vía gastrointestinal de la ergotamina presenta una biodisponibilidad del 5 %, con un tmáx de 2 horas; los niveles máximos alcanzados varían mucho3.2. Características generales de un individuo a otro. La absorción es acelerada por la La estructura química de la ergolina contiene el es- presencia de cafeína, a la que se asocia con frecuencia enqueleto de tres neurotransmisores fundamentales: la do- preparados comerciales y por fármacos procinéticos (v.pamina, la noradrenalina y la serotonina (5- hidroxitrip- cap. 44).tamina) (fig. 16-2). Esto explica que muchos ergóticos Se absorbe también por vía rectal, pero de manera irre-presenten afinidad variable por los receptores corres- gular. La t1/2b es de 16-31 horas. El efecto clínico tera-pondientes y que en su interacción puedan comportarse péutico tarda unas 5 horas en alcanzar su máximo cuandocomo agonistas, antagonistas o agonistas parciales de es- la absorción es oral, acortándose el tiempo por vía pa-tos tres tipos de receptores. De ello se deduce que la ac- renteral.tividad farmacológica es enormemente compleja. A ello La ergotamina no se debe emplear en mujeres emba-se suma la particular afinidad por diversos tejidos, in- razadas, en pacientes hipertensos o con otros problemascluido el SNC, en función de las peculiaridades farmaco- cardiovasculares y, como norma general, en personas ma-cinéticas de cada compuesto. A pesar de estas abigarra- yores de 55-60 años. Los ergóticos no deben usarse dedas acciones farmacológicas, para cada compuesto suelen forma continuada por la posibilidad de provocar ergo-predominar unos efectos determinados, por lo que cada tismo o cefaleas de rebote.uno ocupa un lugar particular en terapéutica. Las reacciones adversas son fundamentalmente de ca- En general, las amidas simples carecen de afinidad por rácter vascular: espasmos arteriales que, en situacioneslos a-adrenoceptores, en contraste con los alcaloides pep- crónicas, terminan por lesionar la íntima, parestesias, do-tídicos naturales y sus derivados dihidrogenados. lor torácico, calambres musculares y crisis anginosas. El ergotismo crónico por adicción se caracteriza por la apa- rición de cefaleas de rebote y extremidades frías que pue-3.3. Ergotamina y dihidroergotamina den terminar en gangrena. Pueden producir diarrea, náu- Sus principales acciones farmacológicas se deben a la seas y vómitos; los vómitos son bien controlados conactividad agonista parcial en los a-adrenoceptores y en benzamidas (v. cap. 44).
  5. 5. 16. Fármacos que modifican la actividad simpática 2653.4. Otros ergóticos el tipo a2. En la actualidad carecen de interés en tera- péutica, quedando limitado su uso al campo de la inves- La ergobasina y la metilergobasina poseen escasa acción a-blo-queante; tienen, en cambio, gran actividad sobre la fibra lisa uterina y tigación.se utilizan para el control de la hemorragia posparto (v. cap. 51). La codergocrina y la nicergolina se describen en el capítulo 34, enrelación con su discutible valor para el tratamiento de síndromes de en- 6. a1 y b-bloqueantesvejecimiento y degeneración neuronal. La bromocriptina, la pergolida y la lisurida destacan principalmente Los más conocidos son el labetalol y el carvedilol, cuyapor su capacidad para estimular receptores dopaminérgicos y como ta- farmacología se explica en el capítulo 39.les se describen en los capítulos 15, 30 y 49. La metisergida está relacionada principalmente con su acción sobrereceptores serotonérgicos y se estudia en el capítulo 19 en relación con 7. Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas a1la profilaxis de las crisis de jaqueca. a) Hipertensión esencial. En la actualidad existe una tendencia creciente a adoptar aproximaciones indivi-4. Varios dualizadas al tratamiento antihipertensivo con un mayor En este apartado destaca el urapidilo, que presenta una estructura número de fármacos incluidos entre las opciones te-química diferente a la prazosina y añade a su efecto antagonista a1 pe- rapéuticas de primera línea. El desarrollo de nuevos an-riférico un efecto hipotensor de origen central que no involucra el estí-mulo de receptores a2. El urapidilo posee además un moderado efecto tagonistas a1 con mayor duración de efectos, así como elantagonista b1 que podría justificar, junto con su efecto central, la ten- conocimiento de la capacidad de estos bloqueantes paradencia que presenta a provocar bradicardia. reducir las tasas de colesterol o amortiguar el incremento La yohimbina (fig. 16-1) es un antagonista competitivo sobre que provoca el tratamiento crónico con diuréticos, ha in-a2-adrenoceptores que incluye dos diasteroisómeros: la rauwolscina fluido de forma decisiva en la inclusión de estos fárma-(notable selectividad como antagonista a2) y la corinantina (gran se-lectividad como antagonista a1). Las aplicaciones potenciales de la cos (prazosina y análogos) como alternativa a diuréticos,yohimbina se extienden al tratamiento de ciertas formas de disfunción b-bloqueantes, antagonistas del calcio o inhibidores de lasexual masculina, a la neuropatía diabética y a la hipotensión postural. enzima de conversión de la angiotensina (v. cap. 39). La mirtazepina y el fluparoxán son antagonistas potentes y selecti- b) Hipertrofia prostática benigna. La resección trans-vos de los a2-adrenoceptores, con un potencial terapéutico en los cam-pos de la depresión y la diabetes. uretral (RTU) es el tratamiento de referencia. Sin em- bargo, la RTU es relativamente costosa y conlleva un riesgo de morbimortalidad asociado, especialmente en la5. Antagonistas irreversibles población de edad avanzada. La disponibilidad de fár- El de mayor interés en terapéutica es la fenoxibenza- macos bloqueantes a1-adrenérgicos con selectividad re-mina. Produce un bloqueo de los receptores a1 y a2 en lativa para el tracto urinario inferior, como la tamsulo-dos fases: primero de carácter reversible y después irre- sina y la alfuzosina, de contrastada eficacia clínica y conversible, de duración muy prolongada, por su capacidad escasos efectos cardiovasculares, ofrece una buena alter-para unirse en forma covalente a los receptores a. En nativa. La terapéutica farmacológica con tamsulosinaconsecuencia, la recuperación de funcionalidad a-adre- (0,4 mg/24 horas) o alfuzosina (2,5 mg/8 horas), asociadanérgica dependerá de la síntesis de nuevos receptores. Su o no a inhibidores de testosterona 5-a-reductasa, comoespecificidad por los dos subtipos de receptores a es in- la finasterida (v. cap. 50), constituye una alternativa a latermedia entre la de la prazosina y la de la fentolamina. RTU en pacientes con hipertrofia prostática benigna leveSe comporta también como antagonista de otros recep- o moderada con componente dinámico importante. Ade-tores: dopaminérgicos, serotonérgicos, histamínicos H1 y más, es una opción que debe considerarse en pacientescolinérgicos muscarínicos. Inhibe parcialmente los pro- de edad avanzada, en aquellos casos en los que la cirugíacesos de captación activa de noradrenalina y otras ami- esté contraindicada o cuando se persiga un alivio sinto-nas. Como consecuencia de la acción a-bloqueante, la hi- mático a la espera de cirugía.potensión puede ser acusada, tanto más cuanto más c) Feocromocitoma. Aunque el tratamiento es emi-contribuya el tono simpático endógeno al mantenimiento nentemente quirúrgico, la terapéutica farmacológica esde la tensión arterial. siempre necesaria para preparar al enfermo y durante la Por vía gastrointestinal, la biodisponibilidad es del intervención; además, en ocasiones el tumor no es abor-20-30 %. Por su liposolubilidad pasa la barrera hema- dable y la única solución posible es interferir en la sín-toencefálica. En el SNC puede producir signos de exci- tesis de catecolaminas o administrar bloqueantes a ytación bulbar (náuseas, vómitos, hiperventilación y con- b-adrenérgicos. Las crisis hipertensivas del feocromoci-vulsiones) o de sedación, cansancio y somnolencia. Los toma se tratan con fentolamina IV, a la dosis inicial deefectos secundarios, además de los centrales, son hipo- 0,5 mg; si no hay respuesta hipotensora inmediata, se llegatensión postural con taquicardias y arritmias, hipotensión hasta los 5 mg. A veces se requiere la infusión IV demantenida (por vía IV), miosis, congestión nasal y pér- 0,5 mg/min. Para la preparación preoperatoria se reco-dida de eyaculación. mienda la fenoxibenzamina; se comienza con 10 mg por La benextramina y el EEDQ son antagonistas irre- vía oral cada 12 horas, aportando un importante volumenversibles de a-adrenoceptores con mayor selectividad por de líquido y aumentando 10-20 mg cada 1-2 días hasta al-
  6. 6. 266 Farmacología humanacanzar un grado moderado de hipotensión ortostática; la II. ANTAGONISTASdosis es muy variable: de 80 a 200 mg en 24 horas. Du- DE LOS b-ADRENOCEPTORESrante la operación, 2-5 mg IV de fentolamina pueden seruna alternativa válida. El bloqueo b con propranolol (v.II) se realiza una vez conseguida la normalización de la 1. Concepto y mecanismo de acciónpresión arterial y, en especial, si hay trastornos del ritmo Son sustancias que muestran alta afinidad y especi-cardíaco. Para los casos inoperables se prefiere el uso de ficidad por los b-adrenoceptores y que inhiben tanto laa-metiltirosina, que bloquea la síntesis de catecolaminas actividad simpática en su manifestación b-adrenérgica(v. III, 1.1). como la respuesta a los fármacos agonistas b-adrenérgi- d) Enfermedades vasculares periféricas. Sólo se de- cos. La inhibición es de carácter competitivo, por lo queben emplear si hay un componente vasospástico (p. ej., resulta vencible al aumentar la actividad simpática o laenfermedad de Raynand) y no cuando exista un compo- dosis de fármaco adrenérgico: las curvas dosis-efecto re-nente oclusivo importante (p. ej., arteriosclerosis). El au- feridas a los diversos efectos simpáticos se desplazan a lamento de circulación en la piel (aumento de temperatura) derecha de forma paralela.no significa que aumente la circulación en toda la extre- Los fármacos b-bloqueantes se fijan al b-adrenocep-midad isquémica; incluso puede representar la desviación tor, pero no activan la adenililciclasa. La fijación es es-de sangre en perjuicio de las áreas más necesitadas (v. pecífica, pero el complejo formado, a diferencia de lo quecap. 41). sucede con los agonistas, permanece en estado de baja e) Insuficiencia cardíaca. La reducción de la precarga afinidad, incapaz de formar el complejo ternario con lay/o la poscarga por vasodilatación venosa y arterial puede proteína G. La presencia de GTP no modifica este estadomejorar la función cardíaca. La fentolamina y la prazo- de afinidad (v. cap. 3, II, 1.2). Sin embargo, se ha puestosina, y sus análogos se emplean en determinados supues- de manifiesto que algunos b-bloqueantes (ICI 118551, be-tos agudos y crónicos, que se explican en el capítulo 36. taxolol y propranolol) (tabla 16-2) presentan actividad in- f) Ataque agudo de migraña. Al comienzo del ataque trínseca negativa y pueden comportarse, en determinadas(lo más tempranamente posible) se administran 2 mg de circunstancias, como agonistas inversos sobre los b-adre-ergotamina o dihidroergotamina, preferiblemente por noceptores (v. cap. 2, II, 3). Por ejemplo, en tejido car-vía rectal; se repite la dosis si no ha habido alivio a los díaco de ratones transgénicos con sobreexpresión de45 min. No se debe sobrepasar los 6 mg/día, ni se deben b-adrenoceptores el ICI 118551 inhibe la adenililciclasa yutilizar durante más de 5 días consecutivos, o más de provoca una menor producción de AMPc que finalmente10 mg por semana (v. cap. 19, III, 2). resultará en un efecto inotrópico negativo. Esta particu- g) Otras aplicaciones terapéuticas. En la hipotensión laridad de algunos b-bloqueantes y de otros muchos an-esencial se puede emplear la dihidroergotamina por su tagonistas de receptores considerados neutros tendrá re-moderada acción vasoconstrictora venosa. En la impo- percusiones farmacológicas y terapéuticas importantes.tencia por falta de erección debida a cuadriplejía, castra- Algunos de estos fármacos bloquean tanto los recep-ción y cirugía radical de próstata o de vejiga puede ser tores b1 como los b2. Otros, en cambio, antagonizanútil la inyección intracavernosa de fentolamina (0,5- preferentemente, pero no de manera exclusiva, los re-1,0 mg) con o sin papaverina (30 mg), que produce erec- ceptores b1; dado que la principal acción b1 es la cardía-ción mantenida por aumento de flujo arterial y retención ca, se los denomina cardioselectivos, pero la cardioselec-venosa, pero puede ir seguida de priapismo y, a la larga, tividad es relativa y no absoluta, como se explicará máslesiones fibróticas. adelante. Finalmente, algunos se comportan como ago- nistas parciales (v. II, 4.2). También se ha clonado el sub-8. Aplicaciones potenciales de los antagonistas a2 tipo b3 (presente en el adipocito), para el cual no se ha detallado una farmacología específica, aunque muestra Los nuevos, potentes y selectivos antagonistas de los escasa afinidad por el propranolol (v. cap. 15).a2-adrenoceptores pueden ser útiles en ciertas formas de Dada la importancia de las acciones b-adrenérgicas ydepresión endógena, por aumentar la liberación de no- su participación o protagonismo en muchas enfermeda-radrenalina y de serotonina en las terminaciones nora- des, no es de extrañar que los bloqueantes b-adrenérgi-drenérgicas (mirtazepina y fluparoxán), en la diabetes cos hayan conseguido ocupar un lugar preferente en laporque el bloqueo de receptores a2 facilita la liberación terapéutica.de insulina (efaroxán y midaglizol) y en la hipertensiónesencial por sus acciones periféricas, no centrales. Otras 2. Características químicas y clasificaciónaplicaciones potenciales de estos fármacos incluyen cier-tas formas de obesidad (incremento de la lipólisis en adi- La semejanza estructural entre los agonistas y los an-pocitos), la prevención de la agregación plaquetaria en tagonistas b es muy superior a la que presentan los ago-procesos asociados con un exceso de adrenalina circu- nistas y los antagonistas a. Derivados de la isoprenalina,lante y el tratamiento de la disfunción sexual masculina casi todos ellos mantienen en su cadena lateral el grupo(impotencia). isopropilamino u otro de tamaño parecido, el cual es res-
  7. 7. 16. Fármacos que modifican la actividad simpática 267 Tabla 16-2. Clasificación de los antagonistas b-adrenérgicos, b1 Y b2-BLOQUEANTES en función de los receptores que bloquean OH CH3 b1 y b2 b1 b2 a1 y b OCH2 C CH2NHCH CH3 Alprenolola Acebutolol Butoxamina Carvedilol H Nadolol Atenolol ICI 118551a Labetalol Propranolol Oxprenololb Betaxolola a-metilpropranolol HO Penbutolol Bisoprolol H H Pindololb Celiprololc HO OH CH3 Propranolola Esmolol OCH2–C–CH2NHC–CH3 Sotalol Metoprolol CH3 Timolola H a Nadolol Presenta actividad como agonista inverso. b Presenta actividad agonista parcial. S c Presenta actividad agonista b2. N N OH CH3 O N OCH2–C–CH2NHC–CH3 H CH3 ponsable de la afinidad por el receptor b; poseen también Timolol un anillo aromático (más o menos similar al catecol) con sustituciones muy variadas, que facilitan la fijación al re- N ceptor y establecen su peculiaridad agonista, antagonista o agonista parcial (fig. 16-3). La forma activa como b-blo- OH CH3 queante es la levo, pero la dextro puede mantener otras OCH2–C–CH2NHCH acciones, como la estabilización de la membrana. H CH3 Desde el punto de vista práctico, la clasificación más Pindolol útil es la establecida en función de los receptores afecta- b1-BLOQUEANTES dos (tabla 16-2). OH CH3 CH3OCH2CH2 OCH2–C–CH2NHCH 3. Consecuencias generales de la acción H CH3 b-bloqueante Metoprolol 3.1. Efectos cardiovasculares O OH CH3 CCH2 OCH2 –C–CH2NHCH Los efectos cardíacos del bloqueo b-adrenérgico están H2N H CH3 determinados primordialmente por el bloqueo de adre- Atenolol noceptores del subtipo b1. Reducen la frecuencia cardía- ca por actuar sobre el nodo sinusal, en función de la con- O CH3 centración de fármaco y del nivel previo de activación II CH3OCCH2CH2 OCH2–CH–CH2NHCH simpática; por esta razón, en personas con un tono sim- OH CH3 pático bajo, la disminución de la frecuencia puede ser es- Esmolol casa y, en cambio, manifestarse mejor después de hacer ejercicio. El bloqueo b-adrenérgico conlleva, además, a1 Y b-BLOQUEANTES una reducción en la velocidad de conducción del nódulo CONH2 AV, por lo que aumenta el espacio PR del electrocar- OH diograma e incrementa el período refractario, de modo que la acción b-bloqueante de estos fármacos contribuye CH2–CH2CHNHCH2CH en gran medida a su eficacia antiarrítmica (v. cap. 38). CH3 OH Disminuyen la contractilidad del miocardio, la veloci- Labetalol dad de expulsión sistólica y la velocidad de elevación de la presión intraventricular (dp/dt). En consecuencia, re- OH ducen el gasto cardíaco con independencia de la dismi- O–CH2–CH–CH2–NH–CH2–CH2–O nución de la frecuencia cardíaca. La reducción de la fre- cuencia y de la contractilidad miocárdica contribuye a O disminuir el trabajo cardíaco y el consumo de O2 mio- N CH3 cárdico, lo cual resulta beneficioso en algunos casos de H Carvedilol insuficiencia coronaria (v. cap. 40). Los bloqueantes b-adrenérgicos muestran un marcadoFig. 16-3. Fármacos antagonistas de los b-adrenoceptores. carácter hipotensor principalmente como consecuencia
  8. 8. 268 Farmacología humanade la disminución del gasto cardíaco secundaria a sus efec- mente disminuida por administración de insulina en pa-tos cronotropo e inotropo negativos. Desde un punto de cientes con formas lábiles de diabetes insulinodependien-vista teórico, también podrían contribuir a la acción hi- te. La administración de b-bloqueantes a estos pacientespotensora los siguientes mecanismos: a) la inhibición de puede producir fenómenos hipoglucémicos importantes;la secreción de renina mediada por b2-adrenoceptores; b) estos efectos son menores con los b1-bloqueantes.una acción sobre el SNC no definida; c) una alteración en Los b-bloqueantes, al inhibir la lipólisis, bloquean la li-la sensibilidad de los reflejos barorreceptores, y d) el blo- beración de ácidos grasos libres que se produce durantequeo de b2-adrenoceptores presinápticos, cuya activación el ejercicio o el estrés. La administración de b-bloqueantesfacilita la liberación de noradrenalina en las terminacio- puede provocar un aumento de los triglicéridos totalesnes adrenérgicas. La acción inhibidora de la secreción de plasmáticos y una disminución de la fracción de coleste-renina se aprecia tanto en condiciones basales como rol ligada a las lipoproteínas de alta densidad; este efectocuando está provocada por ciertos estímulos (hemorra- se asocia más al bloqueo b2. El estímulo b-adrenérgico pro-gia, diuréticos o dieta carente de sodio), pero se puede mueve la incorporación de K+ al interior de las célulasrechazar una relación directa entre la inhibición de la se- musculares esqueléticas, dando lugar a hipopotasemia.creción de renina y el efecto hipotensor, por varias razo- Durante la fase aguda del infarto de miocardio se producenes: los b-bloqueantes son hipotensores en enfermos con una importante liberación de catecolaminas que provo-baja secreción de renina y los b1-bloqueantes son activos caría hipopotasemia, lo cual es un factor predisponentea pesar de que la estimulación de secreción de renina es para el desarrollo de arritmias. En algunos enfermos conun efecto b2. hiperparatiroidismo se ha comprobado que el proprano- El bloqueo b-adrenérgico y la reducción secundaria del lol reduce los niveles de parathormona y de calcio engasto cardíaco desencadena una elevación refleja de la plasma.resistencia vascular periférica que es máxima cuando seemplean bloqueantes b-adrenérgicos no selectivos, ya 3.4. Efectos sobre la función renalque al bloquear el estímulo b2-adrenérgico vascular pre-domina en algunos territorios el tono a1-vasoconstrictor. La administración aguda de b-bloqueantes provoca en El desarrollo de fármacos bloqueantes b-adrenérgicos general una reducción del flujo plasmático renal y de lacon actividad antagonista a1 evita el problema del incre- velocidad de filtración glomerular, con independencia demento reflejo de resistencias periféricas permitiendo su su selectividad y de la actividad agonista parcial, con ex-uso en pacientes con vasculopatía periférica, y abriendo cepción del nadolol. Tras la administración crónica, losnuevas perspectivas en el tratamiento de la insuficiencia b-bloqueantes no cardioselectivos reducen ligeramentecardíaca congestiva. la velocidad de filtración glomerular y el flujo renal, mientras que los cardioselectivos no suelen afectarlos. Por lo general, estos efectos carecen de trascendencia clí-3.2. Efectos bronquial y uterino nica. Los b-bloqueantes reducen el tono broncodilatador,por lo que predomina el tono broncoconstrictor a-adre- 3.5. Otras acciones farmacológicasnérgico y colinérgico. En consecuencia aumenta la resis-tencia bronquial, especialmente en pacientes con en- Muchos de los b-bloqueantes tienen, además, la capa-fermedades pulmonares obstructivas. Lo mismo puede cidad de inhibir los canales de Na+ en membranas car-suceder con el tono uterino. Estos efectos no aparecen o díacas o nerviosas, comportándose como anestésicos lo-son de menor intensidad si se emplean bloqueantes se- cales (tabla 16-3). Sin embargo, esta acción no tienelectivos de los receptores b1. El celiprolol, que presenta trascendencia clínica, ya que sólo se aprecia a concen-además actividad agonista b2 (tabla 16-2) podría estar es- traciones muy superiores a las que se consiguen en tera-pecialmente indicado en pacientes hipertensos con asma. péutica. Reducen la presión intraocular, especialmente en ojos glaucomatosos, por un mecanismo no bien conocido;3.3. Efectos metabólicos y hormonales disminuyen la producción de humor acuoso, pero tam- Puesto que la liberación de insulina generada por ca- bién facilitan su drenaje. Son eficaces en aplicación tó-tecolaminas es un efecto b2, cabría deducir que los b- pica; incluso la aplicación unilateral consigue reducir labloqueantes no selectivos provocarían una diabetes en presión intraocular bilateral. Este efecto parece estar me-personas susceptibles o que alterarían el control de la glu- diado por receptores b2.cemia en diabéticos. Sin embargo, al parecer no favore- En el SNC, los b-bloqueantes ejercen varios efectos,cen la aparición de diabetes, pero reducen la tolerancia a aunque no se ha aclarado todavía en qué grado se debenla glucosa en los diabéticos; por el contrario, y dado que a la acción b-bloqueante, a la acción «anestésica local»los receptores b2 participan en la movilización de gluco- sobre membrana o, incluso, a su capacidad de bloquearsa hepática, cuando existe hipoglucemia, estos fármacos receptores serotonérgicos centrales. Modifican en gradopueden demorar la recuperación de la glucemia previa- diverso el patrón electroencefalográfico y las fases del
  9. 9. 16. Fármacos que modifican la actividad simpática 269 Tabla 16-3. Propiedades farmacodinámicas de los b-bloqueantes Potencia Cardio- Actividad b-bloqueante selectividad agonista Estabilización Actividad (propranolol =1) relativa parcial de membrana antiarrítmica Acebutolol 0,3 + + + + Alprenolol 1,0 0 ++ + + Atenolol 1,0 + 0 0 + Bisoprolol 5 +++ 0 ± + Carvedilol 5,0 0 0 ? + Celiprolol 1,0 + ++ 0 + Esmolol ≈ 1,0 ≈ + 0 0 + Labetalol 0,3 0 0 + + Metoprolol 1,0 + 0 ± + Nadolol 2-4 0 0 0 + Oxprenolol 0,5-1,0 0 ++ + + Penbutolol ≈ 5-25. 0 + + + Pindolol 6,0 0 +++ + + Propranolol 1,0 0 0 ++ + Sotalol 0,3 0 0 0 + Timolol 6,0 0 0 0 +sueño; mejoran la eficacia de los neurolépticos en sínto- verso. Presenta además efectos anestésicos locales, si bienmas esquizofrénicos rebeldes, y ayudan a controlar la sin- a concentraciones muy superiores a las que se alcanzantomatología psíquica y adrenérgica periférica de los es- habitualmente en su empleo clínico. Como b-bloqueantetados de ansiedad. Mejoran profilácticamente el número inespecífico, su empleo en patología cardiovascular estáy la intensidad de los ataques de jaqueca (v. cap. 19, III). condicionado por los importantes efectos adversos deri- El pindolol (fig. 16-3) se comporta además como un vados del bloqueo de b2-adrenoceptores (broncospasmo,potente antagonista en los autorreceptores 5-HT1A si- vasoconstricción y trastornos del metabolismo de hidra-tuados en el soma y dendritas de neuronas serotonér- tos de carbono). Similar perfil farmacodinámico presen-gicas, siendo su función la de bloquear la liberación tan el sotalol, el timolol y el nadolol, aunque carecen deendógena de 5-HT. El antagonismo ejercido en estos au- acción estabilizante de membrana y el primero presentatorreceptores, por lo tanto, facilitará la liberación de menor potencia b-bloqueante (tabla 16-3).5-HT (v. fig. 19-5). Por esta razón, el pindolol acelera laacción antidepresiva de los fármacos que inhiben la re- 4.2. b-Bloqueantes con actividad agonista parcialcaptación de 5-HT (v. cap. 32). Poseen una clara acción antitremorígena, por bloqueo Los fármacos que siguieron a la introducción del pro-de receptores b2 en el músculo esquelético. Este efecto pranolol demostraron poseer, en diferente medida, acti-reviste interés para el tratamiento del temblor esencial o vidad intrínseca simpaticomimética, destacando el oxpre-sintomático y del mioclono esencial familiar. El efecto so- nolol y el pindolol. Estos fármacos se comportan comobre la sintomatología ansiosa y antitremorígeno de los agonistas parciales, de modo que el resultado de su ad-b-bloqueantes es la base de su utilización en ciertos de- ministración depende en gran medida del grado de ac-portes (p. ej., tiro) y en la ansiedad. tivación simpática en ese momento y en cada sistema Se ha descrito que los b-bloqueantes reducen la afini- concreto. En situaciones de baja actividad simpática, ladad de la hemoglobina por el O2, desplazando hacia la de- reducción de la función cardíaca puede ser inapreciablerecha la curva de disociación de la hemoglobina. No se o incluso observarse incremento en el gasto cardíaco,sabe si ello podría facilitar la fijación de O2 en los tejidos. mientras que en condiciones de ejercicio submáximo, el oxprenolol y el pindolol serían sólo ligeramente menos efectivos que el propranolol, reduciendo la frecuencia4. Propiedades farmacodinámicas cardíaca. Los b-bloqueantes que se comportan como ago- de los antagonistas b-adrenérgicos nistas parciales simpáticos (tabla 16-3) se han propuesto como fármacos que pueden ser utilizados incluso en ca-4.1. b-Bloqueantes inespecíficos sos de insuficiencia cardíaca y de bradicardia, y en casos El propranolol, primer b-bloqueante ampliamente de asma bronquial o de insuficiencia vascular periférica.utilizado, es un antagonista competitivo que muestra afi- La realidad clínica demuestra que las posibles ventajasnidad similar por los receptores b1 y b2 y que carece de de los b-bloqueantes con actividad agonista parcial no seactividad intrínseca simpaticomimética, aunque en de- traducen en hechos reales y que, por lo general, conti-terminadas circunstancias puede mostrar agonismo in- núan teniendo el mismo riesgo de provocar insuficiencia
  10. 10. 270 Farmacología humanacardíaca, broncospasmo y vasoconstricción periférica; sin racémica de labetalol presenta actividad bloqueante a1,embargo, en casos aislados podrían ponerse de manifiesto b1 y b2-adrenérgica, además de actividad agonista parcialesas posibles ventajas. Similares características farmaco- b2, y capacidad para inhibir la recaptación de noradrena-dinámicas presentan el penbutolol y el alprenolol. lina (tabla 16-3). De similar perfil farmacológico es el car- vedilol (antagonista b1 y a1). El antagonismo a1 del labe- talol y el carvedilol contribuye al efecto hipotensor de4.3. b-Bloqueantes selectivos estos b1-bloqueantes selectivos. El primer b-bloqueante desarrollado con selectividadimportante para el subtipo b1 fue el practolol, fármaco 5. Características farmacocinéticasque tuvo que retirarse por su importante toxicidad; pos- de los antagonistas b-adrenérgicosteriormente se desarrolló una amplia variedad de ellos:atenolol, acebutelol, metoprolol y bisoprolol. Se consi- 5.1. Absorción y biodisponibilidadderan selectivos aquellos fármacos cuya DE50 necesariapara bloquear los receptores b1 difiere notablemente de Con excepción del atenolol y del nadolol (absorciónla requerida para bloquear los b2. Los b1-bloqueantes, del 50 %) los b-bloqueantes se absorben muy bien portambién denominados cardioselectivos (tabla 16-3), pre- vía oral, alcanzándose la concentración máxima al cabosentan teóricamente las siguientes ventajas: a) reducir la de 1-3 horas de su administración (tabla 16-4). Existenactividad cardíaca con dosis que no alteran el tono bron- preparados de liberación retardada para el alprenolol, elquial, vascular o uterino; b) no interferir en el metabo- propranolol y el oxprenolol, con el fin de alargar la du-lismo de los hidratos de carbono, y c) mantener o ampliar ración de su acción. La biodisponibilidad del proprano-la eficacia hipotensora al no bloquear la acción vasodila- lol, el alprenolol, el labetalol y el carvedilol es muy bajatadora b2. Sin embargo, el concepto de cardioselectividad debido a su elevada fracción de extracción hepática y aes relativo, porque si las dosis se elevan suficientemente, su rápido metabolismo, pero cuando la dosis oral es muyel fármaco se combina con ambos tipos de receptores. alta, la extracción hepática se satura y la biodisponibili-Aun así, está confirmado que estos fármacos producen dad aumenta lógicamente, la inyección intravenosa deen menor grado reacciones de broncoconstricción y que, una dosis de propranolol conseguirá niveles plasmáticospor lo tanto, pueden ofrecer ventajas en presencia de una mucho mayores que la misma dosis oral. Existen prepa-enfermedad pulmonar obstructiva. Recientemente se ha rados para inyección intravenosa en medio hospitalariointroducido el esmolol que, por su corta semivida (ta- para cuando se precise un inicio de efecto rápido o nobla 16-4), resulta de interés en el tratamiento del infarto pueda utilizarse la vía oral. Estos preparados se han rea-agudo de miocardio y en otras situaciones de inestabili- lizado para el propranolol, atenolol, labetalol y esmolol.dad hemodinámica. Se han desarrollado también bloqueantes selectivos 5.2. Distribución y eliminaciónb2 como la butoxamina, el a-metilpropranolol y el ICI118551, pero carecen de aplicación clínica. Se distribuyen ampliamente por los tejidos, presen- tando volúmenes de distribución muy elevados. En la ta- bla 16-4 se aprecian grandes diferencias en la capacidad4.4. b-Bloqueantes selectivos de atravesar la barrera hematoencefálica que repercuti- con actividad agonista rán sobre algunos efectos terapéuticos y tóxicos, así como Desde un punto de vista teórico es posible incorpo- en la intensidad de la metabolización y en la vía de eli-rar en una misma molécula actividad agonista para un minación. El propranolol, el alprenolol, el metoprolol, elreceptor y antagonista para el otro. Siguiendo este prin- labetalol y el carvedilol experimentan metabolismo he-cipio se han desarrollado moléculas con actividad anta- pático casi en su totalidad; debido a su elevada fraccióngonista para receptores b1 y capaces de activar simultánea- de extracción, el grado de su metabolismo depende muymente receptores b2, de modo que el efecto hipotensor estrictamente del flujo hepático (v. caps. 4 y 8), que pue-que se logra mediante la reducción del gasto cardíaco sea de disminuir si el gasto cardíaco desciende. En cambio,potenciado por vasodilatación periférica (por estímulo b2) el atenolol, el pindolol, el celiprolol y el bisoprolol se me-y que el beneficio terapéutico de su uso pueda hacerse ex- tabolizan mucho menos, y el nadolol nada en absoluto,tensivo a pacientes con broncopatía o enfermedad vasos- por lo que su eliminación del organismo depende de lapástica o vasooclusiva. El celiprolol y el dilevalol son los función renal. Así, en casos de uremia, la semivida delmáximos exponentes de este prometedor grupo de fár- atenolol aumenta de 6-9 a 127 horas, la del nadolol demacos para el que se ha propuesto el término de b-blo- 14-24 a 45 horas y la del sotalol de 13 a 42 horas. El pro-queantes de tercera generación (tabla 16-3). pranolol se metaboliza en 4-hidroxipropranolol que, aun- Entre los últimos b-bloqueantes disponibles destacan que es activo, tiene una semivida muy corta; por eso seel labetalol y el carvedilol. El labetalol contiene dos cen- considera actualmente que su contribución a la acción te-tros ópticos y, en consecuencia, cuatro diasteroisómeros rapéutica es más bien escasa. El esmolol presenta un im-con diferentes propiedades farmacodinámicas. La forma portante metabolismo dependiente de esterasas sanguí-
  11. 11. 16. Fármacos que modifican la actividad simpática 271 Tabla 16-4. Propiedades farmacocinéticas de los b-bloqueantes Biodis- Unión a Semivida de Fármaco no Tmáx ponibilidad Vd proteínas Paso eliminación metabolizado Metabolitos (h) (%) (l/kg) (%) de BHE (h) en orina (%) activosAcebutolol 3-4 37-50 1,2 ≈ 20 +/– 8 (oral) ≈ 40 SíAlprenolol 0,5-2 ≈ 10 3,3 85 + 2-3 (IV) <1 SíAtenolol 2-4 50-60 0,7 <5 Escaso 06-9 (oral) ≈ 100 NoBisoprolol 1,7-3 90 3,2 ≈ 30 +/– 10 (oral) 48Carvedilol 1-2 25 2 > 98 ? 7 (oral) 1 ?Celiprolol 2-3 30-70 25 +/– 04-5 (oral)Esmolol 0,1-0,2 — 2-3,5 56 0,12-0,15 (IV) <1 NoLabetalol 2-4 20-30 5,6 50 4 (oral, IV) <5Metoprolol 0,5-2 40-50 5,6 12 +/– 03-4 (oral) ≈3 SíNadolol 1-4 33 1,9 20-30 – 014-24 (oral) 100 NoOxprenolol 0,5-1 25-60 1,5 92 + 01-2 (oral) <5 NoPenbutolol 0,5-1 ≈ 100 > 95 + 26 < 10 ?Pindolol 1,5-2 ≈ 100 2,0 57 + 3-4 (IV) 40Propranolol 1-3 ≈ 300 3,6 92 + 3,5-6 (oral). <1 Sí 2-4 (IV)Sotalol 2-3 ≈ 100 0,7-1,3 <1 Escaso 0..5-13 (oral) 75 NoTimolol 1-3 75 0,2-2,5 60 — 04-5 (oral) ≈ 20 ?neas, lo que determina que sea un b-bloqueante de muy tono simpático a la normalidad de la función cardíaca. Elcorta semivida (tabla 16-4) y, por lo tanto, de interés bloqueo b2: a) aumenta el tono bronquial, llegando a pro-en patologías en las que, estando indicado el empleo de vocar intensa broncoconstricción en presencia de enfer-b-bloqueantes, existe riesgo inmediato de insuficiencia medad pulmonar obstructiva; b) aumenta el tono vascu-cardíaca (p. ej., infarto agudo de miocardio). lar, en particular de los vasos musculares, lo que puede La semivida plasmática de estos fármacos es muy va- producir cierto grado de claudicación muscular, calam-riable, siendo las más largas las del nadolol y del penbu- bres y sensación de frío o de cansancio de extremidades;tolol (tabla 16-4). Además, existe una notable disociación este efecto no aparece, o es más leve, cuando se empleanentre la semivida plasmática y la duración de efectos. Éste los que poseen actividad simpaticomimética intrínseca;es el caso, por ejemplo, del propranolol que, a pesar de su c) modifica la respuesta a la hipoglucemia: por una parte,corta semivida en plasma (alrededor de 4 horas), tiene un atenúa algunos de sus síntomas (taquicardia e hiperten-efecto antihipertensor de larga duración. Esto puede de- sión sistólica) y, por la otra, reduce la movilización de glu-berse a su capacidad para almacenarse en las termina- cosa hepática que debe ocurrir en respuesta a la hipo-ciones nerviosas simpáticas y ser liberado posteriormente glucemia, por lo que demora su normalización; por esta(v. cap. 6, II, 2.1). Los valores de semivida biológica per- razón puede aparecer hipoglucemia durante el ejerciciomiten administrar los fármacos sólo una o dos veces al día. muscular en niños nacidos de madres que toman b-blo- También existe gran variabilidad interindividual, de queantes o en diabéticos tras la administración de in-forma que dosis iguales pueden originar niveles plasmá- sulina, y d) reduce la actividad lipasa en el adipocito dis-ticos muy diferentes en distintos pacientes. La relacióndosis-concentración plasmática es, por lo tanto, muy po-bre. Asimismo, el efecto farmacológico guarda escasa re- Tabla 16-5. Variación de niveles plasmáticos y bloqueo del re-lación con el nivel plasmático porque depende de diver- ceptor para algunos b-bloqueantessas circunstancias individuales, como el tono simpático Variación Concentración(tabla 16-5). en los niveles plasmática que plasmáticos produce bloqueo b6. Reacciones adversas y toxicidad Acebutolol 0,2-2 µg/ml Alprenolol 10-20 veces 50-100 ng/ml6.1. En relación con el bloqueo Atenolol 0,2-1,0 µg/ml Metoprolol 7 veces 25-100 ng/ml b-adrenérgico periférico Oxprenolol 5-10 veces 80-100 ng/ml Con dosis bajas ya se pueden apreciar las consecuen- Penbutolol 10-20 ng/mlcias del bloqueo b1-adrenérgico, en forma de bradicar- Pindolol 4 veces 4,5-100 ng/mldia, bloqueos de conducción e insuficiencia cardíaca; la Propranolol 20 veces 20-1.000 ng/ml Sotalol 4 veces 0,5-4 µg/mlsensibilidad de estos efectos y el grado de insuficiencia Timolol — 5-15 ng/mlserán tanto mayores cuanto mayor sea la contribución del
  12. 12. 272 Farmacología humanaminuyendo la liberación de ácidos grasos libres. El trata- 7. Interaccionesmiento crónico con b-bloqueantes eleva las concentra-ciones plasmáticas de triglicéridos y reduce las de lipo- 7.1. De carácter farmacocinéticoproteínas de alta densidad (HDL). El mecanismo no esbien conocido. Por todos estos motivos se comprende el Se aprecian especialmente con los b-bloqueantes quedeseo de recurrir en muchas ocasiones a los bloqueantes muestran un fenómeno de primer paso elevado: propra-selectivos b1. nolol, alprenolol, metoprolol, labetalol y carvedilol. Los Como es lógico, algunos de estos efectos secundarios inductores enzimáticos rifampicina y pentobarbital re-quedan compensados cuando al bloqueo b se añade el a, ducen su biodisponibilidad, mientras que el inhibidor en-caso del labetalol y el carvedilol: a) queda anulado el au- zimático cimetidina la aumenta. La reducción de flujo he-mento de resistencia periférica vascular, b) se compensa pático de origen farmacológico o por causas patológicasla reacción hipoglucémica y c) no se aprecian cambios en disminuye el metabolismo de los b-bloqueantes y de otroslas lipoproteínas plasmáticas. fármacos con alta fracción de extracción; quizá por ello la administración de los propios b-bloqueantes, al dis- minuir el gasto cardíaco, reduce el metabolismo y au-6.2. Con independencia del bloqueo menta los niveles plasmáticos de propranolol, lidocaína b-adrenérgico periférico y clorpromazina. En el SNC existen receptores b1 y b2 ampliamente dis-tribuidos por muy diversas regiones. Aunque su función 7.2. De carácter farmacodinámicono es bien conocida, no debe extrañar que los b-blo-queantes produzcan algunos efectos centrales. Predo- Dada la variedad de efectos y aplicaciones terapéuti-minan: a) las alteraciones del sueño, con cambios en el cas de los b-bloqueantes, se aprecian abundantes inter-patrón nocturno, pesadillas y sueños vívidos; b) el can- acciones farmacodinámicas, que unas veces se utilizansancio, y c) la depresión. Estas alteraciones guardan re- con fines terapéuticos, pero que otras pueden constituirlación con la lipofilia del fármaco y con su capacidad para reacciones adversas. Su eficacia hipotensora es poten-atravesar la barrera hematoencefálica (tabla 16-4), por lo ciada por los vasodilatadores, los diuréticos y los anta-que, si aparecen en un enfermo determinado, se puede gonistas del calcio. Los antiarrítmicos, en especial los an-intentar evitarlas cambiando el producto. La frecuencia tagonistas del calcio, presentan efectos aditivos sobre elde estas alteraciones es inferior a la de otros antihiper- sistema de conducción miocárdico, pudiendo aparecertensores de acción central. bloqueo AV con bradicardia e hipotensión o incluso asis- Muy poco frecuentes son la disminución de la erección tolia.y la impotencia, las alteraciones gastrointestinales y las El bloqueo b-adrenérgico puede incrementar la acciónerupciones cutáneas. vasoconstrictora e hipertensora de los a-simpaticomimé- El empleo de practolol —ya retirado del mercado— ticos fenilefrina y fenilpropranolamina, incluidas a vecesprovocó un síndrome oculomucocutáneo con reacciones en fórmulas anticatarrales y antigripales, así como po-específicas que no parecen reproducir otros b-bloquean- tenciar la respuesta hipertensora que aparece al sus-tes. En ocasiones se observan con diversos b-bloqueantes pender bruscamente el hipotensor clonidina. Algunoslesiones dérmicas, psoriasiformes o liquenoides, que de- antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., indometacina)saparecen al cambiar de b-bloqueante. El acebutolol pro- pueden reducir el efecto antihipertensor de los b-blo-voca un aumento de anticuerpos antinucleares. queantes.6.3. Síndrome de retirada o abstinencia 8. Aplicaciones terapéuticas La supresión brusca de b-bloqueantes en enfermos con El espectro de aplicaciones terapéuticas de los b-blo-insuficiencia coronaria grave ha producido, en unos pocos queantes es muy extenso y su eficacia grande y bien do-casos, dolor precordial, arritmias, infarto de miocardio e cumentada, por lo que la utilización ha de ser amplia.incluso muerte. La causa puede ser un estado de hiperac-tividad simpática debido a una hipersensibilidad por au- a) En la cardiopatía isquémica (v. cap. 40). Su usomento del número de b-adrenoceptores producido por el puede estar indicado tanto en la angina estable como enbloqueo sostenido. Este fenómeno ha sido descrito para la inestable, o en el infarto agudo de miocardio.el propranolol y metoprolol, pero no para el pindolol. A b) En la hipertensión arterial (v. cap. 39).ello pueden sumarse otros factores: agravamiento progre- c) En la insuficiencia cardíaca congestiva (v. cap. 36).sivo de la enfermedad y mantenimiento de la actividad El bloqueo b-adrenérgico, considerado hasta época muyfísica en un organismo que ha dejado de estar protegido reciente un tratamiento experimental para la insuficien-por el b-bloqueante. Por lo tanto, en casos de insuficien- cia cardíaca congestiva, constituye hoy una estrategia te-cia coronaria se recomienda suspender la medicación rapéutica consolidada a partir de los concluyentes resul-progresivamente, manteniendo al enfermo en reposo. tados obtenidos con carvedilol. Se ha demostrado cómo
  13. 13. 16. Fármacos que modifican la actividad simpática 273el tratamiento coadyuvante con carvedilol en pacientes su utilidad para aplacar algunas reacciones de agitacióncon insuficiencia cardíaca congestiva que reciben trata- y agresión en casos de esquizofrenia y de porfiria aguda.miento de base con digoxina, inhibidores de la enzima de Estos fármacos también pueden ser de utilidad en elconversión de la angiotensina (IECA) y diuréticos reduce tratamiento sintomático del alcoholismo (síndrome dede manera significativa la morbimortalidad. Esta apa- abstinencia).rente paradoja podría explicarse por la demostrada hi-peractividad adrenérgica presente en las distintas formasde insuficiencia cardíaca congestiva que actuaría desen- III. MODIFICADORESsibilizando los receptores b y perpetuando el cuadro. El DE LA TRANSMISIÓNbloqueo a y b-adrenérgico con carvedilol interferiría en NORADRENÉRGICAla progresión de la enfermedad. d) En las arritmias cardíacas (v. cap. 38). Los complejos mecanismos que intervienen en la síntesis, el meta- e) En la miocardiopatía obstructiva. Enlentecen la bolismo y la liberación de noradrenalina (v. cap. 15) son asequibles aeyección ventricular y reducen la resistencia a la expul- manipulaciones múltiples, mediante fármacos que actúan de manerasión. bastante selectiva. Algunos de ellos sólo tienen valor heurístico, por su toxicidad, pero otros son ampliamente utilizados en clínica. A conti- f) En el glaucoma de ángulo abierto. La administra- nuación sólo se expondrá una visión resumida de sus mecanismos, de-ción tópica de b-bloqueantes es el tratamiento médico jando para los respectivos capítulos el análisis pormenorizado de suspreferente. Estos agentes reducen la presión intraocular propiedades farmacológicas.y en consecuencia previenen la lesión del nervio óptico yla pérdida de agudeza visual. Los b-bloqueantes admi-nistrados por vía tópica son, por lo general, bien tolera- 1. Inhibidores de la síntesis de noradrenalinados, aunque por la existencia de absorción sistémica pue- La síntesis puede ser alterada en cualquiera de las reacciones enzi-den afectar de forma adversa la función cardiovascular y máticas, si bien la repercusión varía según las características cinéticasbroncopulmonar en pacientes susceptibles. Existen pre- de cada reacción.parados para administración tópica de timolol, betaxolol,levanolol, metipranolol y carteolol. El timolol ha sido elmás empleado aunque el mejor perfil de tolerancia sisté- 1.1. Inhibición de la tirosina-hidroxilasamica del carteolol por su carácter de agonista parcial ha- Por ser una enzima limitante de la velocidad de síntesis, su inhibi-cen de éste una mejor alternativa. Las molestias locales ción resulta eficaz para deplecionar el contenido de catecolaminas. Elque experimentan algunos pacientes tras la administra- fármaco más característico es la a-metiltirosina que, a la dosis clínicación del bloqueante selectivo b1-adrenérgico betaxolol li- utilizable, consigue depleciones del 50-80 % de noradrenalina y dopa-mita su uso. mina. No suele afectar la función simpática que regula la presión arte- rial. Atraviesa la barrera hematoencefálica. g) En el hipertiroidismo. Existen manifestaciones de Se utiliza en el control médico preoperatorio del feocromocitoma yhiperactividad adrenérgica, debidas en parte al aumento en el tratamiento sintomático de los casos inoperables; la dosis inicialen el número de b-adrenoceptores que produce la hor- es de 250 mg, 4 veces al día, pero se puede incrementar en 250-500 mg/díamona tiroidea. Los b-bloqueantes ayudan a controlar las hasta llegar a los 4 g/día, bajo control de la presión arterial y de la eli- minación urinaria de catecolaminas y sus metabolitos, que habitual-manifestaciones cardiovasculares de las crisis hipertiroi- mente se reducen el 70-80 %. Se ha ensayado también en el tratamientodeas (v. cap. 53). de la drogadicción, basándose en su capacidad de deplecionar las cate- h) En enfermedades neurológicas. Son útiles como colaminas de los sistemas que favorecen la autoestimulación cerebral,profilácticos para reducir la intensidad y la frecuencia de pero los resultados no son concluyentes.las crisis de jaqueca; el mecanismo no es bien conocido, Las reacciones adversas son abundantes. Destaca la cristaluria, que exige la ingestión de 2 l diarios de líquido para que la diuresis sea co-pero puede estar en relación con modificaciones en la re- piosa; puede producir con frecuencia sedación y somnolencia. Otrosaccionabilidad de la pared vascular (v. cap. 19). En el tem- efectos son: temblor de manos, cierre de mandíbulas (tipo trismus), ga-blor de intención, en que participan efectos periféricos y lactorrea, disuria, congestión nasal y diarrea. Potencia los efectos de loscentrales (v. cap. 30, IV). En ciertas discinesias provoca- antipsicóticos.das por neurolépticos, como la acatisia y el temblor re-sistente a anticolinérgicos. i) En enfermedades neuropsiquiátricas. El bloqueo 1.2. Inhibidores de la L-aminoácidob-adrenérgico es efectivo en el control de las manifes- aromático-descarboxilasataciones vegetativas que aparecen en las situaciones ge- (dopa-descarboxilasa)neradoras de ansiedad. Así, en la ansiedad patológica a-Metildopa. A la vez que inhibe la enzima, se convierte a sí mismareducen los síntomas vegetativos, suponiéndose que la en los falsos neurotransmisores a-metildopamina, a-metilnoradrena-mejoría en la sintomatología psíquica es secundaria a este lina y a-metiladrenalina. Se estudia en el capítulo 39.control de las manifestaciones periféricas. Con indepen- Carbidopa y benserazida. Se utilizan para inhibir la síntesis de do- pamina a partir de levodopa a nivel periférico, ya que no atraviesan ladencia del mecanismo de acción, el bloqueo b-adrenér- barrera hematoencefálica. Se emplean para incrementar la eficacia degico constituye una alternativa válida para el tratamiento la levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (v. ca-de ciertos cuadros de ansiedad crónica. Se ha apreciado pítulo 30).

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