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  1. 1. 8Factores patológicos que condicionanla respuesta a los fármacosJ. A. ArmijoI. UTILIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS renal, pero puede estar reducido por disminución de EN EL ENFERMO RENAL la unión a los tejidos (p. ej., digoxina) y aumentado por disminución de la unión a la albúmina del plasma (p. ej., fenitoína). En los enfermos renales hay alteraciones fun-1. Factores que alteran la respuesta cionales de la albúmina, acidosis, aumento de competi- a los fármacos dores e hipoalbuminemia. Las alteraciones funcionales Los riñones intervienen en la eliminación de muchos pueden deberse a carbamilación y afectan los fármacosfármacos, en ocasiones con carácter preferente e incluso que se unen al sitio I, mientras que los competidores (me-exclusivo, por lo que es previsible que en la enfermedad tabolitos y ácidos grasos) reducen la unión de los fár-renal esté reducida su eliminación. Además, los fármacos macos al sitio II. La diálisis elimina algunos competido-que se excretan por el riñón alcanzan concentraciones que res endógenos y aumenta la concentración de albúmina,pueden ser nefrotóxicas, lo que puede reducir aún más su corrigiendo la disminución en la unión a proteínas de fe-eliminación. Por consiguiente, al utilizar los fármacos en nilbutazona, fenitoína, furosemida, quinidina, salicila-la enfermedad renal se debe: a) evitar los nefrotóxicos, tos, sulfamidas, tiopental y ácido valproico. En el sín-b) ajustar las dosis de los fármacos con un índice tera- drome nefrótico, las alteraciones en la unión a proteínaspéutico pequeño para evitar su acumulación y c) vigilar se deben a hipoalbuminemia y acumulación de ácidosla posible aparición de efectos tóxicos. grasos, pero no parece que haya cambios en la capaci- La alteración en la respuesta a los fármacos en el en- dad de unión de la albúmina. Estas alteraciones afectanfermo renal puede deberse a factores farmacocinéticos y de forma clínicamente significativa la unión a proteínasfarmacodinámicos. de los fármacos con un volumen de distribución pequeño, una fracción de extracción baja y que se unen de forma importante a la albúmina del plasma. Afectan más a los1.1. Factores farmacocinéticos fármacos ácidos (tabla 8-1) y a los neutros o básicos (ta- Aunque las alteraciones renales afectan principal-mente la excreción de los fármacos, también hay altera- Tabla 8-1. Fármacos ácidos cuya unión a proteínas plasmáti-ciones en su absorción, distribución y metabolismo. cas está reducida en el paciente urémico a) Absorción. Náuseas, vómitos, diarrea y edema Ácido tienílico Furosemidapueden reducir la absorción de los fármacos por vía oral. Ácido valproico Indapamida Anfotericina B IndometacinaNo obstante, hay casos en que la menor absorción es com- Azapropazona Metotrexatopensada por la menor eliminación renal, en cuyo caso no Azlocilina Naproxenoserá preciso modificar la dosis. La absorción intestinal de Cefazolina Penicilina Gcalcio está reducida porque hay menor formación de me- Cefoxitina Salicilatostabolitos activos de la vitamina D en el riñón. Por el con- Ceftriaxona Sulfadiazinatrario, la absorción del propranolol, la dihidrocodeína y Clofibrato Sulfametoxazolel dextropropoxifeno está aumentada por disminución de Cloranfenicol Teofilinasu primer paso hepático. Los antiácidos y las resinas de Diazóxido Tiopentalintercambio iónico que se utilizan a veces en estos pa- Dicloxazolina Tolfenámicocientes pueden tener influencia sobre la absorción mayor Diflunisal Tolmetina Doxicilina Triptófanoque la propia enfermedad renal. Fenilbutazona Warfarina b) Distribución. En general se considera que el vo- Fenitoína Zomepiracolumen de distribución no está alterado en la enfermedad 131
  2. 2. 132 Farmacología humanaTabla 8-2. Alteraciones en la unión a proteínas de los fárma- nica disminuye la concentración total en plasma, pero la cos neutros y básicos en el paciente urémico concentración libre vuelve a su valor inicial (v. fig. 4-17), Disminuye No cambia Aumenta por lo que no se alteran los efectos ni es preciso reducir la dosis de mantenimiento, como sucede en el caso delDiazepam Carbamazepina Aprindina clofibrato, el diazepam, la fenitoína o el ácido valproico.Digitoxina Clonazepam Cimetidina En estos casos conviene monitorizar las concentracionesEtomidato Clorpromazina Clonidina libres con el fin de evitar que el aumento de la dosis paraHidrocortisona Dapsona Disopiramida corregir unos niveles totales bajos produzca una intoxi-Midazolam Dextropropoxifeno Fentanilo cación.Papaverina Digitoxina Lidocaína c) Metabolismo. Está reducido el metabolismo dePrednisolona Fluoxetina MorfinaPropranolol Maprotilina Moxaprindina algunos fármacos como la vitamina D en el parénquimaTeofilina Metoclopramida Oxazepam renal. En el hígado disminuye el metabolismo de losTriamtereno Pindolol Propafenona fármacos por reducción, acetilación y por esterasas plas- Prazosina Propranolol máticas, que pueden requerir una disminución de las do- Propranolol Quinidina sis; sin embargo, no se afectan los procesos oxidativos, la Quinidina Zolpidem glucuronidación, la sulfatación, ni la O-metilación. Aun- Tertatolol que las alteraciones del metabolismo de los fármacos en Trimetoprima la enfermedad renal no suelen considerarse importantes, d-Tubocurarina se ha descrito una disminución del aclaramiento no renal Verapamilo mayor del 50 % para el verapamilo, aciclovir, procaina- mida, cimetidina, moxalactam, metoclopramida e imipe- nem que pueden obligar a reducir la dosis. Asimismo, estábla 8-2) que se unen a la albúmina. No se afecta, e in- disminuida la excreción renal de metabolitos activos, quecluso puede estar aumentada, la unión de los fármacos pueden producir toxicidad aunque el metabolismo y elbásicos a la a1-glucoproteína ácida y a las lipoproteínas, nivel sérico del fármaco original no estén alterados (ta-ya que sus niveles pueden estar elevados en la insufi- bla 8-3).ciencia renal crónica, especialmente si hay procesos in- d) Excreción renal. Los fármacos se filtran en el glo-flamatorios. El aumento de la concentración libre es mérulo y pueden segregarse activamente o reabsorbersetransitorio y vuelve de nuevo a su valor inicial. Cuando en el túbulo. La insuficiencia renal afecta principalmentese administran dosis únicas de fármacos que actúan con los fármacos que se excretan preferentemente por la orinarapidez (tiopental o diazóxido), puede producirse un au- de forma inalterada (p. ej., los aminoglucósidos), afec-mento de los efectos. Cuando la administración es cró- tando menos a los que tienen otras vías de excreción (p. ej., digoxina) y nada a los que se excretan preferente- mente por otras vías (p. ej., rifampicina). La influencia deTabla 8-3. Fármacos con metabolitos activos de eliminación la enfermedad renal es particularmente intensa cuando preferentemente renal el fármaco es nefrotóxico, ya que al reducir aún más la función renal multiplica la acumulación y la toxicidad del Fármaco Metabolito Riesgo fármaco (tabla 8-4).Acebutolol Diacetolol Mayor efectoAlopurinol Oxipurinol Erupción cutáneaClofibrato Ácido clofíbrico Debilidad muscular Tabla 8-4. Ejemplos de fármacos nefrotóxicos y no nefrotóxi-Clorpropamida Hidroximetabo- Mayor efecto cos con elevada excreción renal litosDextropropoxifeno Dextronorpro- Cardiotoxicidad Nefrotóxicos No nefrotóxicos poxifenoFenilbutazona Oxifenbutazona 1. Excretados por la orina en más del 90 % de forma inalte-Lidocaína Glicinexilidida Neuropatía radaNitrofurantoína ? Neuritis periférica Aminoglucósidos CefalosporinasNitroprusiato Tiocianato Anorexia, espasmos Cefalotina Atenolol musculares, des- Litio Penicilinas orientación y psi- Metotrexato cosisPetidina Norpetidina Estupor y convul- 2. Excretados preferentemente por la orina de forma inalte- siones rada y con un bajo índice terapéuticoProcainamida N-acetilprocaina- Mayor efecto Anfotericina B Digoxina mida Vancomicina EtambutolSulfadiazina Acetilsulfadiazina Náuseas, vómitos y Cefaloridina erupción cutánea Cisplatino
  3. 3. 8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos 133 Asimismo, la eficacia de algunos diuréticos ácidos dis- Tabla 8-5. Fármacos cuya eliminación depende de la funciónminuye en la insuficiencia renal por disminución de su fil- tubulartración y porque el aumento de ácidos orgánicos endó- 1. Con secreción tubulargenos compite por su entrada a la célula tubular. Entrelas bases, la cimetidina y la trimetoprima compiten con la Ácidos Basessecreción de creatinina reduciendo el aclaramiento de Acetazolamida Amitriptilinacreatinina sin que haya una lesión renal, lo que dificulta Acetilsalicílico Anfetaminasla valoración de la función renal. La secreción de digo- Bumetanida Cloroquinaxina es inhibida por diuréticos como la espironolactona Cefalosporinas Desimipraminay, dado que la reabsorción tubular depende principal- Clorpropamida Dopamina Espironolactona Etambutolmente del pH urinario, la orina ácida reduce la elimina- Etacrínico Fenfluraminación de ácidos débiles con pKa entre 3,0 y 7,5, como el fe- Fenilbutazona Histaminanobarbital, y aumenta la eliminación de bases débiles con Fenobarbital Imipraminaun pKa entre 5,0 y 11,3, como los antidepresivos tricícli- Furosemida Meperidinacos (tabla 8-5). Indometazina Metilnicotinamida Metotrexato Morfina Nalidíxico Nortriptilina1.2. Factores farmacodinámicos Nitrofurantoína Procaína En los enfermos renales está aumentado el efecto de Oxifenbutazona Procainamidalos anticoagulantes y hay mayor riesgo de hemorragia gas- Penicilinas Quinidina Probenecida Quininatrointestinal por ácido acetilsalicílico y otros AINE. Está Salicílico Tetraetilamonioaumentado el riesgo de hiperpotasemia por ahorradores Sulfamidas Tiaminade potasio, de hipoglucemia por sulfonilureas, de acido- Sulfinpirazonasis por fenformina y hay mayor sensibilidad a los efectos Tiazidasanticolinérgicos de la clorpromazina y a la acción depre-sora del SNC de opioides y sedantes. También hay ma- 2. Con reabsorción pasiva tubularyor riesgo de hipotensión al utilizar antihipertensivos en Ácidos débiles pKa Bases débiles pKapacientes con depleción de volumen y de sobrecarga car-díaca por la retención de sodio y agua que producen los Fenobarbital 7,2 Acebutolol 9,4AINE. La acidosis facilita el paso al SNC de salicilatos y Salicilatos 3,5 Anfetamina 9,8barbitúricos. Hay mayor sensibilidad a la acción nefrotó- Sulfamidas 5-7 Antidepresivos 8-10xica de los fármacos. Disminuye la eficacia de algunos tricíclicosdiuréticos que acceden con mayor dificultad a su lugar de Atenolol 9,6 Efedrina 9,4acción. El riesgo de intoxicación digitálica está aumen- Fenciclidina 9,4tado por los mayores niveles séricos, pero la hiperpota- Mexiletina 9,0semia y la disminución de la fijación al miocardio pueden Quininaocultar la toxicidad, que se pondrá de manifiesto cuando Tocainidadisminuyen estos factores mediante la diálisis.2. Nefrotoxicidad de los fármacos la ECA se observa con más frecuencia al comienzo del tratamiento y en pacientes con hipovolemia, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal Los fármacos pueden producir lesiones renales que previa, enfermedad vascular renal, depleción de sodio, cuando tomanafectan el glomérulo, el túbulo, el intersticio y los vasos, diuréticos y ciclosporina, y en el anciano.así como alteraciones funcionales (tabla 8-6). Los meca- La lesión tubular es la más característica y suele ser dosis-depen-nismos pueden ser una agresión directa química o alér- diente; como los fármacos que la producen suelen eliminarse por el ri- ñón, se acumulan cuando hay lesión renal previa o como consecuenciagica y lesiones indirectas debidas a la precipitación del de la nefrotoxicidad que producen. La anfotericina B y el cisplatino pro-propio fármaco, de calcio o de ácido úrico. La mayor parte ducen una nefrotoxicidad previsible que actúa como factor limitante dede los efectos nefrotóxicos de los fármacos son reversi- la dosis que se puede administrar. La anfotericina B produce altera-bles cuando se suprime el tratamiento. Las alteraciones ciones renales en el 80 % de los pacientes. Las polimixinas, la cefalori- dina, los aminoglucósidos y el litio, producen toxicidad cuando se utili-más importantes son la insuficiencia renal aguda y las le- zan dosis altas, está reducida su eliminación o coexisten otros factoressiones tubulares. nefrotóxicos. Del 6 al 26 % de los pacientes tratados con aminoglucó- sidos presentan alteraciones renales, estimándose que el 50 % de los Del 5 al 20 % de los casos de insuficiencia renal aguda pueden de- casos de nefrotoxicidad por fármacos se deben a los aminoglucósidos.berse a fármacos. Los antiinflamatorios no esteriodeos (AINE) la pro- A su vez, el 5 % de los pacientes con vancomicina presentan nefroto-ducen por su efecto hemodinámico intrarrenal secundario a la inhibi- xicidad, pero este porcentaje aumenta al 35 % cuando se administración de la síntesis de prostaglandinas; también pueden producirla los junto con aminoglucósidos. Los contrastes radiológicos producen ne-inhibidores de la ECA, como el captopril, por estenosis bilateral de las frotoxicidad en el 0,6 % de los pacientes, pero puede aumentar hastaarterias renales; la insuficiencia renal aguda por AINE e inhibidores de el 80 % de los ancianos, especialmente cuando hay lesión renal previa.
  4. 4. 134 Farmacología humana Tabla 8-6. Nefrotoxicidad de los fármacos1. Insuficiencia renal aguda 8. Nefrocalcinosis AINE Acetazolamida (uso crónico) Dextranos de bajo peso molecular Vitamina D (sobredosis con hipercalciuria) (si hay hipovolemia o shock) Diazóxido 9. Nefropatía por ácido úrico Inhibidores de la ECA (hipovolemia) Citotóxicos (en linfomas y leucemias) Opioides (dosis altas) Tiazidas (con bajos pH urinarios)2. Lesión tubular 10. Retención de sodio y agua Aminoglucósidos Carbenoxolona Anfotericina B Corticoides Cefaloridina Diazóxido Cefalotina Esteroides androgénicos Ciclosporina Estrógenos Cisplatino Fenilbutazona Colistina Indometazina Contrastes radiológicos Litio 11. Retención de agua Paracetamol Carbamazepina Polimixina B Clorpropamida Tiazidas3. Lesión glomerular (proteinuria, síndrome nefrótico o glomerulonefritis) 12. Poliuria Captopril Desmetilclortetraciclina Dapsona Dextropropoxifeno Fenoprofeno Litio Halotano Vitamina D Heroína Hidralazina 13. Hiponatremia Indometazina Carbamazepina Litio Ciclofosfamida Oro Clorpropamida Penicilamina Morfina Piroxicam Tolbutamida Probenecid Vincristina Trimetadiona4. Nefritis intersticial y vasculitis 14. Hipernatremia AINE Ampicilina (dosis altas) Alopurinol Carbenicilina (dosis altas) Cefalotina Penicilina G sódica (dosis altas) Contrastes Fenandiona 15. Hipopotasemia Meticilina Anfotericina B Metoxiflurano Carbenoxolona Rifampicina Corticoides Sulfamidas Diuréticos perdedores de potasio5. Necrosis papilar 16. Hiperpotasemia Analgésicos (abuso crónico a altas dosis) Diuréticos ahorradores de potasio Inhibidores de la ECA6. Alteraciones de la función tubular Acetazolamida 17. Hipermagnesemia Anfotericina B Sales de magnesio (antiácidos y laxantes) Tetraciclinas caducadas 18. Acidosis7. Nefropatía obstructiva Acetazolamida Aciclovir Ácido nalidíxico Ciprofloxacino Fenformina Metotrexato Isoniazida Sulfamidas Nitrofurantoína
  5. 5. 8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos 135La ciclosporina afecta los vasos, el glomérulo y el túbulo, y es más fre- 3.3. Riesgo de nefrotoxicidadcuente a dosis altas y cuando se asocia con ketoconazol, antagonistasdel calcio y eritromicina, que inhiben su metabolismo. Los fármacos que se eliminan por el riñón alcanzan altas concen- traciones en este órgano, por lo que es frecuente que puedan producir Las alteraciones glomerulares pueden manifestarse nefrotoxicidad. A su vez, la nefrotoxicidad reducirá la eliminación delcomo proteinuria, síndrome nefrótico y glomerulonefri- fármaco, por lo que aumentarán su acumulación y sus efectos tóxicos.tis. La nefritis intersticial tiene un carácter idiosincrásico Un ejemplo es el de los aminoglucósidos, que pueden provocar una ne- frotoxicidad que no es grave por sí misma, pero que, al aumentar los ni-relacionado con hipersensibilidad (fenindiona y sulfami- veles séricos pueden producir ototoxicidad irreversible.das) o administración intermitente (rifampicina). La ne- En la tabla 8-8 se indican los fármacos de uso más habitual que secrosis papilar por analgésicos se ha relacionado con el deben evitar o utilizar con precaución en el enfermo renal.abuso crónico y a dosis altas, sin que esté bien estable-cido si hay diferencias entre ellos ni su mecanismo. Además, los fármacos pueden provocar nefropatía 4. Ajuste de la dosis de los fármacosobstructiva por precipitación del propio fármaco, de cal- en la insuficiencia renalcio y de ácido úrico, así como alteraciones hidroelectro-líticas que representen un riesgo en el enfermo renal, por 4.1. Dosis inicialejemplo, retención de líquidos, hiponatremia, hiperna-tremia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipermagnese- La enfermedad renal afecta principalmente el aclara-mia y acidosis. miento de los fármacos. La dosis inicial depende del vo- lumen de distribución y no del aclaramiento. Por lo tanto, en los fármacos con semivida larga en los que se requiera3. Criterios de utilización de los fármacos administrar una dosis inicial, no es necesario modificarla en el enfermo renal en caso de insuficiencia renal, salvo en los casos en que Los fármacos utilizados en un paciente con alteracio- esté modificado también el volumen de distribución.nes renales deberían ser eficaces y seguros y no empeo- En los fármacos con semivida corta, como muchos an-rar la función renal. Al valorar la utilización de un fár- tibióticos, no suele administrarse dosis inicial, ya que haymaco hay que tener en cuenta el riesgo de acumulación, muy poca diferencia entre el nivel que se alcanza tras lael índice terapéutico del fármaco y el riesgo de nefroto- primera dosis y tras dosis múltiples, y el nivel estable sexicidad. alcanza antes de la segunda dosis. Sin embargo, en el en- fermo renal se alarga notablemente el tiempo necesario para alcanzar el nivel estable, por lo que puede ser nece-3.1. Riesgo de acumulación sario administrar una dosis inicial (fig. 8-1 B). Las consecuencias más importantes de la enfermedad renal son ladisminución del aclaramiento renal y el alargamiento de la semivida.Cuando se administra una dosis única de un fármaco con excreción re- 4.2. Dosis de mantenimientonal a un paciente con insuficiencia renal, las concentraciones máximasque se alcanzan son similares y, por lo tanto, también lo es la intensi- La dosis de mantenimiento depende del aclaramiento.dad del efecto. Sin embargo, el descenso de las concentraciones es más En los fármacos sin efectos tóxicos dosis-dependientes olento y, como consecuencia, aumenta la duración del efecto. Cuando se con un alto índice terapéutico, es suficiente con reduciradministran dosis múltiples, la cantidad eliminada en un intervalo deadministración es menor y, por lo tanto, la acumulación de la siguiente la dosis de mantenimiento a la mitad. Cuando el fármacodosis es mayor. Como consecuencia, los niveles estables serán más al- tiene un índice terapéutico menor requiere métodos mástos y se tardará más tiempo en alcanzarlos (fig. 8-1 A). La acumulación precisos como los nomogramas basados en el aclara-del fármaco será tanto mayor cuanto más elevado sea el porcentaje del miento de creatinina. En los casos en que la eficacia y lafármaco que se elimina por el riñón (tabla 8-7); por ejemplo, la semi- toxicidad del fármaco se alcanzan en un pequeño inter-vida de la gentamicina, que se elimina en más del 90 % por el riñón, sealarga 15 veces (de 2,5 a 40 horas) en el paciente anéfrico, mientras que valo de niveles es conveniente monitorizar, cuando sela de la digoxina, que se elimina además por la bilis, se alarga 4 veces pueda, los niveles séricos y vigilar estrechamente la res-(de 36 a 120 horas). puesta al tratamiento. Para la mayor parte de los fármacos que se excretan por el riñón hay3.2. Índice terapéutico una relación lineal entre la disminución de su aclaramiento renal y la Cuando el índice terapéutico es grande, es posible que la acumula- disminución del aclaramiento de creatinina, por lo que suele utilizarseción no llegue a alcanzar niveles tóxicos y, por lo tanto, que no sea ne- este parámetro como referencia para estimar la dosis de un fármaco encesario reducir la dosis, como sucede con las penicilinas o las cefalos- un enfermo renal. Es frecuente estimar el aclaramiento de creatinina aporinas, a dosis habituales. No obstante, cuando se utilizan dosis muy partir de la creatinina sérica, utilizando el peso ideal y corrigiéndolo enaltas de penicilina en pacientes con función renal muy baja, pueden lle- función de la edad (v. VII). Sin embargo, debe tenerse en cuenta quegar a observarse efectos tóxicos no habituales, como convulsiones. Por la utilización de este nomograma tiene varias limitaciones:el contrario, en los fármacos con un índice terapéutico pequeño, comoaminoglucósidos, anfotericina B, digoxina o vancomicina, deben utili- a) La creatinina sérica puede ser falsamente baja cuando está re-zarse necesariamente dosis más bajas (v. tablas en los capítulos corres- ducida su síntesis (distrofia muscular progresiva, caquexia y hepatopa-pondientes). tías).
  6. 6. 136 Farmacología humana A B 10 20 Disminución Concentración sérica (mg/l ) en la función Concentración sérica (mg/l ) renal 15 5 Nivel eficaz 10 5 0 0 50 100 0 Tiempo (h) Función D t Cmáx 0 25 50 75 100 125 150 renal (mg/kg) (h) CEE (mg/l ) Cmín Función renal Tiempo (h) Normal Reducida Normal ( ... ) 1,7 8 7,8 3,3 1,0 Reducida ( – ) 0,3 8 3,7 3,3 2,8 Dosis (mg/kg ) 1,7 1,7 Vd (ml /kg ) 250 250 t (h) 8 8 Cl (ml/min/kg) 1,1 0,2 t1/2 (h) 2,7 16 C D 10 10 Concentración sérica (mg/l )Concentración sérica (mg/l ) 5 5 Nivel eficaz 0 0 0 50 100 0 50 100 Tiempo (h) Tiempo (h) Función D t Cmáx Función D t Cmáx renal (mg/kg) (h) CEE (mg/l) Cmín renal (mg/kg) (h) CEE (mg/l ) Cmín Normal ( ...) 1,7 8 7,8 3,3 1,0 Normal ( ...) 1,7 8 7,8 3,3 1,0 Reducida ( – ) 1,7 48 7,8 3,3 1,0 Reducida ( – ) 0,85 16 6,8 4,1 3,4Fig. 8-1. Influencia de la insuficiencia renal sobre las concentraciones séricas de gentamicina y ajustes hipotéticos de la dosis. A)La reducción de la función renal a un sexto reduce el aclaramiento (Cl), aumenta el nivel estable y alarga la semivida (t1/2) y eltiempo para alcanzar el nuevo nivel estable (CEE). B) La reducción de la dosis (D) sin cambiar el intervalo de administración (t)mantiene el nivel estable, pero reduce las concentraciones máximas (Cmáx) con riesgo de ineficacia (---) por lo que puede requeriruna dosis de choque (—). C) El mantenimiento de la dosis alargando el intervalo de administración asegura niveles eficaces, peromantiene concentraciones máximas y mínimas (Cmín) durante un tiempo excesivo. D) Reducción de la dosis y alargamiento del in- tervalo de administración. Vd: volumen de distribución. b) La creatinina sérica no debe utilizarse para calcular el aclara- a) La reducción de la dosis de cada toma, manteniendo el inter-miento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal aguda, fun- valo, permite alcanzar los mismos niveles medios con niveles mí-ción renal cambiante o en hemodiálisis, antes que se haya alcanzado el nimos más altos y niveles máximos más bajos, es decir, se asemeja anivel estable de creatinina sérica. una infusión continua (fig. 8-1 B). Este procedimiento resulta útil c) La estimación del aclaramiento de creatinina es poco fiable cuando es importante mantener el nivel medio y evitar una expo-cuando la creatinina sérica es mayor de 8 mg/dl. sición prolongada a niveles demasiado bajos (ineficaces) o altos (tó- d) La predicción realizada por los distintos nomogramas es mera- xicos).mente orientativa, ya que la eliminación puede ser afectada por varia- b) El aumento del intervalo de administración, con la misma dosisciones en otros mecanismos diferentes de la filtración glomerular. por toma, mantiene los mismos niveles máximos y mínimos (fig. 8-1 C), pero entraña el riesgo de prolongar excesivamente la exposición a ni- El ajuste de la dosis diaria de un fármaco puede ha- veles tóxicos o subterapéuticos. c) En el caso de los antibióticos se utiliza con frecuencia un mé-cerse mediante una reducción de la dosis por toma, me- todo intermedio, consistente en reducir la dosis y aumentar el intervalodiante un aumento del intervalo de administración o por de administración (fig. 8-1 D). En el apéndice de este capítulo se da unambos procedimientos: ejemplo de ajuste de la dosis en la insuficiencia renal.
  7. 7. 8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos 137 Tabla 8-7. Fármacos que requieren dosis posthemodiálisis Fármaco t1/2N t1/2IRT %inalt Fármaco T1/2N T1/2 IRT % inaltAciclovir 2-4 20 40-70 Fluorocitosina 3-6 75-200 > 90Amikacina 2-3 30 95 Gentamicina 2-3 30-50 90-98Amoxicilina 1-2 5-20 50-70 Isoniazida 1-4 17 5-30Ampicilina 1-2 7-20 30-90 Kanamicina 2-5 72-96 50-90Aspirina 2-30 2-30 10 Litio 14-28 Prolongada 100Atenolol 6-9 15-35 > 90 Meprobamato 6-17 6-17 8-19Azatioprina 0,2-1 1-2 50 Metildopa 1-2 7-16 20-60Azlocilina 1-2 5-6 50-60 Metoprolol 3-5 3-5 5Aztreonam 2-3 6-8 75 Metotrexato 4-60 Prolongada 90Captopril 2 21-32 50-70 Metronidazol 6-14 8-15 < 10Carbenicilina 1-2 10-20 80-85 Mezlocilina 1 3-5 60-70Cefacetrilo 1-2 16 75 Minoxidil 3-4 3-4 15-20Cefaclor 1 3 90-95 Moxalactam 2 18-23 61-79Cefadroxilo 2 20-25 70-90 Nadolol 14-24 45 90Cefalexina 1 20-40 90-96 Netilmicina 2-3 40 90-95Cefalotina 1 3-18 60-90 Nitrofurantoína 1 1 30-40Cefamandol 1 11 100 Paracetamol 2 2 < 10Cefapirina 1 3 50 Penicilina G 1 6-20 60-85Cefazolina 2 40-70 90-96 Pentazocina 2-3 ? 12Cefonicid 4-5 17-56 90-99 Piperacilina 1-2 16 80-90Cefoperazona 2 2 20 Primidona 6-12 12 15-60Cefotaxima 1 3 50-60 Procainamida 3-5 5-6 45-65Cefoxitina 1 13-20 77-90 Quinidina 3-16 3-16 10-50Cefradina 1 6-15 100 Quinina 4-16 4-16 20Cefsulodina 2 13 60 Ranitidina 2-3 6-9 25-70Ceftazidima 2 13 60 Sisomicina 2-3 35-80 90-95Cefuroxima 1 17 > 90 Sotalol 5-15 56 60Ciclofosfamida 5-7 4-12 < 25 Sulfametoxazol 9-11 20-50 60-80Cicloserina 12-20 Prolongada 60 Sulfisoxazol 3-8 6-12 60-80Cisplatino 2-72 1-240 25-75 Teofilina 3-12 5-9 7-13Diazóxido 21-36 20-53 50 Ticarcilina 1 16 80-90Disopiramida 5-8 10-18 50-60 Tobramicina 2-3 56 90-98Espectinomicina 2 16-29 35-90 Tocainida 11-19 22 40Estreptomicina 2-3 100 30-90 Trimetoprima 9-13 20-49 40-70Etambutol 4 7-15 75-90 Vidarabina 3-4 5 50Fenobarbital 60-150 117-160 30 Se indican las semividas de eliminación con funcion renal normal (t1/2N) y en insuficiencia renal terminal (t1/2IRT), y el porcentaje que se excreta por el riñón en formainalterada (%inalt.). El hecho de que un fármaco no requiera dosis posdiálisis no implica que no pueda utilizarse la diálisis en caso de intoxicación. Hay tablas que indican las pautas que deben utilizarse 4.3. Dializabilidad de los fármacosen función del aclaramiento de creatinina del pacientepara la mayor parte de los fármacos de uso habitual. Alemplear estas tablas hay que tener en cuenta la posibili- Cuando un paciente con insuficiencia renal que eli-dad de que la función renal sea cambiante, de que el pa- mina con dificultad un fármaco se somete a un pro-ciente presente peculiaridades que alteren su significado grama de diálisis, puede eliminar con rapidez el fárma-y que pueden no ser aplicables al niño o al anciano. Al co durante la diálisis, bajando los niveles séricos másigual que los nomogramas, son susceptibles de errores de de lo esperado. En estos casos puede ser necesariopredicción, a veces importantes, por lo que, cuando sea administrar una dosis suplementaria después de laposible, deben monitorizarse los niveles séricos (amino- diálisis para reponer lo eliminado. Además, la dia-glucósidos, digoxina y antiarrítmicos). A su vez, hay que lizabilidad de un fármaco es importante para sabertener en cuenta que la monitorización de los niveles sé- si la diálisis peritoneal o la hemodiálisis lo elimina-ricos puede ser engañosa porque no refleje las variacio- rán en caso de intoxicación. Para que un fármaco seanes de la concentración libre o por la acumulación de me- dializable se requiere que su peso molecular sea pe-tabolitos activos. Por ello, es importante evitar los queño, que sea soluble en agua, que se una poco afármacos potencialmente peligrosos y vigilar la posible proteínas y que tenga un volumen de distribución pe-aparición de toxicidad. queño.
  8. 8. 138 Farmacología humana Tabla 8-8. Fármacos que deben evitarse o utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad renal Fármaco Riesgo Actitud Fármaco Riesgo ActitudAntiinfecciosos SNCAciclovir Toxicidad en SNC Reducir dosis Analgésicos Nefrotoxicidad Evitar abusoÁcido nalidíxico Náuseas, vómitos Evitar Barbitúricos Mayor toxicidad Evitar o reducirAminoglucósidos Nefrotoxicidad Reducir dosis y au- dosis mentar intervalo Fenitoína Disociación total/ Monitorizar libreAnfotericina B Nefrotoxicidad Vigilar libreCefaloridina Nefrotoxicidad Evitar Litio Nefrotoxicidad Reducir dosisCefalotina Encefalopatía Evitar Opioides Depresión respira- Reducir dosisCicloserina Toxicidad Evitar toriaEtambutol Neuropatía óptica Reducir dosis Antineoplásicos e inmunosupresoresGanciclovir Toxicidad en SNC Reducir dosis Ciclosporina Nefrotoxicidad VigilarNitrofurantoína Ineficacia y neuro- Evitar Cisplatino Nefrotoxicidad Evitar dosis altas patía Fluorocitosina AcumulaciónPenicilina Encefalopatía y Evitar megadosis Metotrexato Nefrotoxicidad Evitar concentra- convulsiones ciones altas pro-Polimixinas Nefrotoxicidad Evitar o reducir longadas dosisRifampicina Nefrotoxicidad — AntiinflamatoriosSulfamidas Cristaluria — AINE Insuficiencia renal Evitar en lo posibleTetraciclinas Nefrotoxicidad Evitar o usar doxi- Fenilbutazona Nefrotoxicidad Evitar ciclina Indometazina Nefrotoxicidad EvitarVancomicina Nefrotoxicidad Evitar o reducir Penicilamina y oro Nefrotoxicidad Evitar en lo posible dosis Salicilatos Hemorragias y úl- Utilizar con pre-Cardiovascular ceras cauciónAnticoagulantes Hemorragias Reducir dosisAntihipertensores Mayor efecto Empezar con dosis Otros bajas Carbenoxolona Retención de sodio Evitarb-bloqueantes Mayor toxicidad Reducir dosis o y agua evitar Cimetidina Confusión Reducir dosisColofibrato Nefrotoxicidad Evitar o reducir Clorpropamida Mayor efecto Evitar o reducir do- dosis sisDigoxina Mayor toxicidad Reducir dosis Corticoides Retención de sodio Evitar en IR graveDisopiramida Acumulación y aguaDiuréticos ahorra- Hiperpotasemia Evitar Probenecida Ineficacia Evitar dores de KDiuréticos tiazí- Menor eficacia Evitar dicosLidocaína Neurotoxicidad Evitar infusiones prolongadasPotasio Hiperpotasemia Utilizar con pre- cauciónProcainamida Arritmias Reducir dosisQuinidina Mayor toxicidad Reducir dosisSulfinpirazona Ineficacia Evitar En la tabla 8-8 se indican los fármacos de uso habitual en los que II. UTILIZACIÓN DE LOS FÁRMACOSes necesario dar una dosis suplementaria al finalizar la sesión de he-modiálisis. La eficacia de la hemodiálisis no es la misma que la de la EN EL ENFERMO HEPÁTICOdiálisis peritoneal. Asimismo, debe tenerse en cuenta que el aclara-miento de un fármaco por el riñón depende del peso del pacientemientras que el de la hemodiálisis depende de la máquina, por lo que 1. Factores que alteran la respuestasu eficacia será tanto mayor cuanto menos pese el paciente. El hecho a los fármacosde que no sea necesario administrar esta dosis suplementaria no im-plica que no pueda utilizarse la hemodiálisis en caso de intoxicación. El hígado es el órgano donde se metaboliza la mayorTambién hay fármacos con eliminación renal importante, como la di-goxina, en los que la diálisis elimina muy poca cantidad debido a su parte de los fármacos y donde tiene lugar su excreción bi-gran volumen de distribución y no requieren dosis suplemen- liar, por lo que es previsible que las alteraciones hepáti-taria. cas reduzcan su eliminación. Además, en el enfermo he-
  9. 9. 8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos 139pático suele estar reducida la excreción renal de los fár- tocito, pero también de la mayor o menor unión a las pro-macos. Asimismo, está aumentado el riesgo de que algu- teínas del plasma, por lo que se les denomina de elimi-nos fármacos como los depresores del SNC o los diuré- nación restrictiva.ticos perdedores de potasio puedan provocar una ence- — Fármacos dependientes de la capacidad metabólica.falopatía, así como el riesgo de hemorragia por anticoa- Tienen una baja fracción de extracción hepática (menorgulantes. Aunque es frecuente que en los enfermos de 0,3) y una pobre unión a las proteínas del plasma (me-hepáticos deban utilizarse dosis más bajas de numerosos nor del 30 %). Su aclaramiento hepático depende críti-fármacos, el hecho de que la eliminación hepática de- camente de la capacidad metabólica del hepatocito, porpenda de múltiples factores que se alteran de forma dis- lo que algunos, como la antipirina, se utilizan como mar-tinta en cada enfermedad hace difícil prever la dirección cadores farmacológicos de la función hepática.e intensidad de los cambios que se van a producir y, porlo tanto, el ajuste de la dosis que se debe realizar. b) Características de la enfermedad hepática. La en- Las alteraciones en la respuesta a los fármacos en el fermedad hepática influye de forma diferente sobre losenfermo hepático pueden deberse a factores farmacoci- factores que condicionan la eliminación hepática de losnéticos o farmacodinámicos. fármacos (tabla 8-9 y fig. 8-2).1.1. Factores farmacocinéticos Algunos cambios que se producen en los enfermos hepáticos que re- percuten sobre la farmacocinética de los fármacos son: Las alteraciones hepáticas influyen principalmente enel metabolismo y la excreción biliar de los fármacos, pero — Disminución de la cantidad y/o actividad enzimática del hepato-pueden afectar también su absorción, distribución y ex- cito: reduce la eliminación de los fármacos con baja fracción de extrac- ción, pero no altera la de los fármacos con alta fracción de extraccióncreción renal. El tipo de cambio farmacocinético y su in- (fig. 8-2 A).tensidad depende de las características de los fármacos y — Disminución de la masa celular: reduce la eliminación tanto dede las características de la enfermedad hepática. los fármacos con alta como con baja fracción de extracción (fig. 8-2 B) y aumenta la biodisponibilidad oral de los fármacos con una alta frac- a) Características del fármaco. El aclaramiento he- ción de extracción por reducción de su primer paso hepático. — Disminución del flujo sanguíneo hepático: reduce la eliminaciónpático de los fármacos depende de su fracción de extrac- de los fármacos con alta fracción de extracción, pero no influye en losción y de su unión a las proteínas del plasma. En función fármacos con baja fracción de extracción (fig. 8-2 C).de estos dos parámetros, los fármacos pueden clasificarse — Derivación portosistémica: disminuye la biodisponibilidad oralen tres grupos (v. cap. 4): de los fármacos con alta fracción de extracción. — Capilarización sinusoidal: la pérdida de fenestraciones, desa- rrollo de lámina basal y depósitos de macromoléculas en el espacio de — Fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepá- Disse hace que el metabolismo del flujo sanguíneo hepático-depen-tico. Tienen una alta fracción de extracción hepática (ma- diente de los fármacos poco liposolubles y con una alta unión a las pro-yor de 0,7). Su aclaramiento hepático depende crítica- teínas del plasma pase a ser difusión-dependiente. Además aumentamente de los factores que alteran el flujo sanguíneo la biodisponibilidad oral de los fármacos con alta fracción de extrac- ción por disminución de su primer paso hepático y, cuando afecta elhepático, pero es independiente de la mayor o menor aporte de oxígeno, reduce la eliminación de los fármacos con metabo-unión a las proteínas del plasma, por lo que se les deno- lismo oxidativo.mina de eliminación no restrictiva. — Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y disminución de la — Fármacos dependientes de la capacidad metabólica a1-glucoproteína ácida: reducen la unión de los fármacos a las proteí-y de la unión a proteínas. Tienen una baja fracción de ex- nas del plasma, lo que aumenta el aclaramiento de los fármacos con baja fracción de extracción y alta unión a las proteínas del plasma. El efectotracción hepática (menor de 0,3) y una alta unión a las neto sobre la eliminación del fármaco dependerá de que este aumentoproteínas del plasma (mayor del 70 %). Su aclaramiento sea mayor o menor que la disminución del metabolismo producida porhepático depende de la capacidad metabólica del hepa- los otros factores. Tabla 8-9. Cambios en los factores que influyen en el metabolismo de los fármacos en algunas alteraciones hepáticas Concentración de Flujo sanguíneo Masa Actividad Enfermedad hepático hepatocelular microsómica Albúmina BilirrubinaCirrosisModerada # ø, " ø ø, # ø, "Grave # # # # # ""HepatitisVírica ø, " ø, # # ø, # ø, "Alcohólica ø, # ", ø, # # ø, # "" #: disminución; ": aumento; ø: sin cambio.
  10. 10. 140 Farmacología humana A B C Aclaramiento hepático del fármaco Aclaramiento hepático del fármaco Aclaramiento hepático del fármaco I I I II II II 0 Aclaramiento intrínseco 100 0 Masa hepática 100 0 Flujo sanguíneo hepático 100Fig. 8-2. Influencia de la reducción en la cantidad de enzimas o su actividad, es decir, en su aclaramiento intrínseco (A), en la masacelular hepática (B) o en el flujo sanguíneo hepático (C), sobre el aclaramiento hepático de un fármaco con alta (I) y baja (II) frac- ción de extracción. — Obstrucción biliar: reduce la eliminación de los fármacos que se distribución de los fármacos liposolubles y un aumentoexcretan por la bilis, pero no está claro si afecta el metabolismo de los del contenido hídrico que aumente el volumen de distri-fármacos ya que los cambios que se observan pueden deberse a altera-ciones simultáneas de la capacidad metabólica o de la unión a las pro- bución de los fármacos hidrosolubles. Sin embargo, lasteínas del plasma. principales alteraciones en el volumen de distribución se — Disminución de la función renal: se produce con frecuencia, in- deben a la disminución en la unión a las proteínas delcluso con alteraciones hepáticas moderadas, aunque suele pasar inad- plasma debido a la existencia de hipoalbuminemia, hi-vertido porque el aclaramiento de creatinina en el enfermo hepáticosobrevalora la función renal. Afecta los fármacos que se eliminan pre- perbilirrubinemia y disminución de la a1-glucoproteínaferentemente por el riñón, pero también los que se eliminan simultá- ácida que produce un aumento del volumen de distribu-neamente por metabolismo y excreción renal. ción (tabla 8-11). Es más frecuente observar alteraciones en la unión a proteínas en los procesos crónicos (como la c) Absorción. Suele observarse un aumento en la ab- cirrosis) que en los agudos (como en la hepatitis vírica).sorción de los fármacos con un primer paso hepático im-portante (v. tabla 4-1). El aumento en la absorción se debe La fracción libre de diazepam y tolbutamida se correlaciona con laa la disminución del primer paso hepático que se produce concentración de albúmina, la de eritromicina con la de a1-glucoprote- ína y la de fenitoína con la de bilirrubina. La influencia de la hipoalbu-como consecuencia de la disminución del metabolismo minemia puede ser selectiva ya que afecta el diazepam pero no la digi-hepático, lo que permite que llegue más fármaco a la cir- toxina. La bilirrubina se une a la albúmina en el sitio I y compite con laculación sistémica (tabla 8-10). unión de los fármacos ácidos que se unen a este mismo sitio. La unión Además, el primer paso hepático disminuye como con- a la a1-glucoproteína ácida puede estar reducida por disminución de su concentración (disopiramida, eritromicina u oxprenolol) o de su afini-secuencia del desvío, extrahepático o intrahepático, de dad (penbutolol).parte de la sangre portal hacia la circulación sistémica,aumentando la cantidad de fármaco que se sustrae del e) Metabolismo. Los fármacos con una alta fracciónprimer paso hepático. Así, por ejemplo, en el caso de un de extracción (mayor de 0,7) son poco sensibles a las va-fármaco con una fracción de extracción de 0,8, el desvío riaciones de la actividad enzimática y dependen princi-del 50 % de la sangre portal a la cava aumenta la canti- palmente de las variaciones del flujo sanguíneo hepáticodad de fármaco que llega a la circulación sistémica del 20 y de la masa hepática (fig. 8-2). Por ello, el aclaramientoal 60 %. de la lidocaína o la petidina está más afectado en la ci- Esta disminución del primer paso hepático se observa incluso cuando rrosis que en la hepatitis vírica (tabla 8-10). Además, lano hay ninguna alteración del metabolismo hepático. Por ejemplo, en disminución del aclaramiento de propranolol y lidocaínauna esquistosomiasis en que la función hepática está conservada, pero se ha relacionado con la capilarización sinusoidal. Los fár-hay una derivación portocava, se observa un aumento de la biodispo- macos con alta fracción de extracción tienen un primernibilidad del niridazol que puede provocar toxicidad neuropsiquiátrica. paso hepático importante cuando se administran por víaEn la práctica es difícil saber cuánto aumento de la biodisponibilidadobservada para algunos fármacos (tabla 8-10) se debe a disminución del oral, por lo que la enfermedad hepática suele aumentarmetabolismo y cuánto a derivación portosistémica. su biodisponibilidad por disminución del primer paso he- El aumento en la absorción multiplica el efecto de la disminución en pático (tabla 8-10). Por ello, el aumento de niveles plas-la eliminación. Por ejemplo, el área bajo la curva de niveles plasmáticos máticos (expresado por una mayor área bajo la curva ode la pentazocina aumenta al doble cuando se administra por vía intra-venosa por disminución del metabolismo, pero cuando se administra por por un mayor nivel estable) es más intenso por vía oralvía oral aumenta ocho veces (cuatro veces por aumento de su absorción, que por vía parenteral, ya que se multiplica el aumentomultiplicado por dos veces por disminución de la eliminación). de la biodisponibilidad por la disminución en la elimina- ción. Como consecuencia, la reducción de la dosis de los d) Distribución. En los enfermos hepáticos puede ha- fármacos con primer paso hepático deberá ser mayor porber una disminución de grasa que reduzca el volumen de vía oral que por vía parenteral.
  11. 11. 8. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos 141 Tabla 8-10. Influencia de la enfermedad hepática sobre la farmacocinética de algunos fármacos Fármaco Fracción de extracción Unión a proteínas (%) Enfermedad hepática Vía % de cambio en f o fl % de cambio en ClA. Flujo sanguíneo hepático dependienteClormetiazol 0,9 64 Cirr. Oral f: + 1.000 – 94 Cirr. IV — – 29Labetalol 0,7 50 Cirr. Oral f: + 91 – 62 Cirr. IV — – 26Lidocaína 0,7 45-80 Cirr. IV — – 40 HAV IV — – 3, – 35Metoprolol — — Cirr. — — – 24Morfina 0,5-0,75 35 Cirr. — –7Pentazocina 0,8 60-70 Cirr. Oral f: + 278 – 46Petidina 0,5 65-75 Cirr. Oral f: + 81 – 36 Cirr. Oral f: + 40 – 58 Cirr. IV — – 50 HAV IV — – 9, – 49Propoxifeno 0,95 78 Cirr. — – 45Propranolol 0,64 93 Cirr. Oral f: + 42 – 33 Cirr. IV — – 52 HAV IV — – 46Verapamilo — 90 Cirr. — – 65B. Capacidad metabólica dependiente y unión a proteínas dependientesClindamicina 0,23 93 Cirr. IV — – 59 HC IV — – 26 HAV IV — –2Clordiazepóxido — — Cirr. IV — – 50 HAV IV — – 66Clorpromazina 0,22 98 Cirr. — fl : 0? + 47Diazepam 0,03 98 Cirr. IV fl: + 210 – 50 Cirr. IV — – 51 HAV IV — – 42Digitoxina 0,005 97 — — — —Fenitoína 0,03 90 HAV IV fl: + 27 + 18Lorazepam — — Cirr. IV fl: + 68 +8 HAV — fl: + 32 –1Oxazepam — — Cirr. Oral fl: + 16 + 14Quinidina 0,27 82-90 Cirr. — — 0Tiopental 0,28 72-86 Cirr. — + 13Tolbutamida 0,02 95 HAV IV fl: + 28 + 44Warfarina 0,003 99 HAV Oral fl: 0 0 HAV Oral fl: 0 + 21C. Capacidad metabólica dependiente y unión a proteínas independientesAmpicilina — — Cirr. IV — – 18Antipirina 0,07 10 Cirr. IV — – 69 Cirr. Oral — – 54 HC Oral — – 59 HAV Oral — – 37 HAV Oral — – 33Cloranfenicol 0,28 60-80 HAV IV — – 46Hexobarbital 0,16 — Cirr. IV — – 62 Cirr. IV — – 43 HAV IV — – 46Paracetamol 0,43 <5 Cirr. — — – 50Teofilina 0,09 50-60 Cirr. Oral fl: + 102 – 70 Cirr. IV fl: + 33 – 32 Cirr.: cirrosis; Cl: aclaramiento; HAV: hepatitis aguda vírica; f: fracción de absorción; fl: fracción libre; HC: hepatitis crónica.
  12. 12. 142 Farmacología humanaTabla 8-11. Fármacos cuya unión a proteínas plasmáticas está (como sucede con el diazepam y el nordiazepam), lo que reducida en la enfermedad hepática aumenta todavía más los efectos. También está reducido el metabolismo extrahepático de algunos fármacos como Ácido valproico Oxprenolol la succinilcolina por reducción de la síntesis de colineste- Clonazepam Penbutolol Diazepam Propranolol rasa plasmática. Disopiramida Quinidina Además de reducir el aclaramiento (tabla 8-10) la en- Eritromicina Salicilatos fermedad hepática puede alargar la semivida de elimina- Etomidato Sulfadiazina ción (tabla 8-12), tanto por aumento del volumen de dis- Fenilbutazona Sulfisoxazol tribución (secundario a la disminución de la unión a Fenitoína Tiopental proteínas), como por reducción del aclaramiento. El alar- Morfina Tolbutamida gamiento de la semivida de eliminación hace que tarde Naproxeno Verapamilo más tiempo en alcanzarse el nivel estable (y, por lo tanto, el efecto máximo) y en desaparecer los efectos. La mayor parte de los datos comentados anterior- El metabolismo de los fármacos con baja fracción de mente se han obtenido en pacientes con cirrosis o hepa-extracción (menor de 0,3) disminuye con la masa hepá- titis crónica activa, pero hay pocos datos sobre la in-tica y con la capacidad metabólica hepática, pero es in- fluencia de procesos agudos y de estadios avanzados dedependiente de las variaciones del flujo sanguíneo hepá- la enfermedad. En general, debe considerarse que el me-tico (v. fig. 4-15). Los que se unen poco a las proteínas del tabolismo dependiente del flujo hepático y oxidativo seplasma (< 20 %) son insensibles a las variaciones en la verá tanto más afectado cuanto más avanzada sea la en-unión a proteínas, por lo que pueden utilizarse (p. ej., la fermedad, por lo que deberá reducirse más la dosis enantipirina) para valorar la capacidad metabólica hepá- los pacientes que presenten ascitis, ictericia o encefalo-tica. En general, el aclaramiento de estos fármacos suele patía. Por ejemplo, la eliminación de la teofilina estáestar reducido (tabla 8-10), por lo que se requieren dosis poco afectada en la cirrosis leve (Child-A), pero dismi-menores, pero no hay diferencias entre la vía oral y la pa- nuye drásticamente en la cirrosis avanzada (Child-C), lorenteral. Cuando se unen mucho a las proteínas del que obliga a reducir la dosis al 25 %. La alteración delplasma, es posible que la disminución de la unión a pro- metabolismo también puede ser más acusada en las fa-teínas que produce la hipoalbuminemia y/o la hiperbili- ses de descompensación aguda, especialmente si serrubinemia contrarreste la disminución de la capacidad acompañan de hipoxia y/o insuficiencia cardíaca. Ade-metabólica, observándose disminución (digitoxina, me- más, debe valorarse la influencia que puede tener la exis-xiletina, midazolam y eritromicina) o aumento (fenitoínay tolbutamida) e incluso no se observa ningún cambio (na-proxeno) del aclaramiento (tabla 8-10). El aumento del Tabla 8-12. Efecto de la enfermedad hepática sobre la semi-aclaramiento puede reducir la concentración plasmática vida de eliminación de algunos fármacostotal, pero debe recordarse que la concentración libre se Semivida prolongada Semivida inalteradamantiene (v. fig. 4-17), por lo que no debe modificarse ladosis, ya que su aumento podría producir efectos tóxicos. Amobarbital Ácido paraaminosalicílico En cuanto a los procesos metabólicos, suelen estar más Carbenicilina Ácido salicílicoafectados los oxidativos (de localización centrolobulillar) Clindamicina Ampicilinaque los de conjugación (de localización periportal) o que Cloranfenicol Clorpromazinala excreción biliar. Como consecuencia, la eliminación de Diazepam Colchicinalos fármacos con metabolismo oxidativo estará afectada Fenilbutazonaa Cotrimoxazolpor el aporte de oxígeno y la existencia de hipoxia y ane- Fenitoínaa Dicumarol Fenobarbital Digitoxinamia. La disminución del metabolismo oxidativo de la an- Hezobarbital Digoxinatipirina se ha relacionado con la capilarización sinusoidal Isoniazida Fenilbutazonaay la reducción en el aporte de oxígeno y el de la cafeína Lidocaína Fenitoínaacon la capilarización sinusoidal y la reducción de la masa Lincomicina Lorazepamcelular. Los efectos sobre la glucuronidación son menos Meprobamato Oxazepamclaros, ya que está reducida la de morfina, cloranfenicol, Paracetamol Pentobarbitalaparacetamol, zomepiraco, naproxeno y zidovudina, pero Pentobarbitala Prednisonaano la de furosemida, ciramadol, temazepam, lorazepam, Petidina Tolbutamidaaoxazepam, mentol o ketoprofeno. En cuanto a la acetila- Prednisonaación está reducida la de isoniazida, procainamida y sul- Procainamida Rifampicinafadimidina. La sulfatación de la ciprofloxacina no está Teofilinaalterada, pero la del paracetamol está reducida. La en- Tolbutamidaafermedad hepática puede reducir el metabolismo, no sólodel fármaco original, sino de sus metabolitos activos a Unos estudios han demostrado un alargamiento de la semivida y otros, no.

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