Leucemia Granulocítica Crónica

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Leucemia Granulocítica Crónica

  1. 1. Leucemia Granulocítica Crónica Grupo 9CM55 Equipo 2 Instituto Politécnico Nacional Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga Escuela Superior de Medicina Hematología
  2. 2. Leucemia Granulocítica Crónica Introducción. Leucemia Mielocítica Crónica (LGC) Síndrome mieloproliferativo maligno crónico Alteración clonal de la célula progenitora mieloide. 1 caso por cada 100, 000 habitantes 7-15% de todas las leucemias de la edad adulta. Participación importante en la genética poblacional •Asiáticos •Latinoamérica •Razas mestizas indígenas Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510
  3. 3. Leucemia Granulocítica Crónica Introducción.Nuestro medio (México) Leucemia crónica que predomina. Comparado con la linfocítica crónica relación de 5:1. Mayor frecuencia se ve en la 5ª década de la vida Hay variantes muy raras en la infancia y la adolescencia Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510
  4. 4. Leucemia Granulocítica Crónica Fisiopatología. Sello que caracteriza translocación cromosomas 9 y 22 Cromosoma Philadelphia (Ph1). Translocación [t(9;22)(q34;q11)] Entre los oncogenes : 1. ver (breakpoint cluster región) en el brazo largo del cromosoma 22 2. abl (gen de Abelson en el virus de la leucemia murina) situado en el cromosoma largo del 9 Produciéndose proteína híbrida (Bcr-abl) Elevada actividad de tirosina cinasa Falla en la apoptosis y una activación del crecimiento celular. Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510
  5. 5. Leucemia Granulocítica Crónica Fisiopatología. Cromosoma 9 aumenta de tamaño en su brazo largo . El cromosoma 22 (Ph1) lo disminuye. Proteína Abl aumenta su función Mayor activación de la UFC-G Aumentan los granulocitos jóvenes en la MO Clonas en el bazo, hígado y otros órganos hematopoyéticos Leucocitosis e infiltraciones características de la enfermedad. Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510
  6. 6. Leucemia Granulocítica Crónica Fisiopatología. Punto de rompimiento en el cromosoma 9 es en la región de ̴200kb dentro del primer intron del gen c- abl. Caso del cromosoma 22 se han descrito tres sitios principales de rompimiento Menor. El intron se encuentra entre los exones e2 y e3 de gen bcr. Se presenta en la Leucemia Aguda Linfocítica (LAL). Se presenta en la LGC en crisis blástica. Se asocia a un mal pronóstico. Mayor. Localizado en las inmediaciones de los exones b2 y b3. Se presenta en paciente con LGC en fase crónica Micro. En el DNA que se localiza en la región 3’ al exón e19. Se ha asociado a casos raros de LGC neutrofílica. Otra variante e6a2 han reportado cuatro casos pronóstico adverso. Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510
  7. 7. Leucemia Granulocítica Crónica Fisiopatología. Algunas variantes dentro del rearreglos mayor de bcr-abl, la b3a2 y la b2a2. La primera se ha asociado con un peor pronóstico, y se ha encontrado en la población mexicana en pacientes jóvenes y con leucocitos muy altos. La variante b2a2 se asocia con una fase crónica más corta. Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510
  8. 8. Leucemia Granulocítica Crónica Fisiopatología. Mecanismos de la proteína Bcr-abl no se han dilucidado del todo Activa la proteína transductora de señales. Induce transcripción que se ha denominado STAT5 Enzima que activa la expresión de la proteina Bl-X(L) Efecto final sobreexpresión de la proteína B1-X(L) mayor sobrevivencia de células moleculares Bcr-abl también activa la proliferación celular a través de la vías Ras-MAP cinasas, de la Fosfatidilinositol-3’ cinasa, e hipotéticamente de c-Myc. La Bcr-abl interactúa con la proteína hemo-oxigenasa I enzima inducible por el estrés cataliza la degradación del grupo hemo Interfiere con la adhesión celular a través de proteínas de adhesión focal y de la citomatriz de actina Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510
  9. 9. Leucemia Granulocítica Crónica Fisiopatología. Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510
  10. 10. Leucemia Granulocítica Crónica Fisiopatología. La LGC tiene una evolución natural de aproximadamente 5 años y durante este periodo se han descrito 3 etapas bien definidas. •Fase crónica: 1.Duración aproximada de 3-5 años. 2. > 80% de los casos se encuentran en esta fase al inicio de la enfermedad. •Fase de aceleración. 1. Duración aproximada de 6 meses a 1 año. 2. 15% de los casos se encuentran en esta fase al inicio de la enfermedad. •Fase Blástica. 1. Es la transformación a una leucemia aguda la que curiosamente puede ser mieloide o linfoide. 2. Dura no más de 6 meses. 3. < 5% de los casos se encuentran en esta fase al inicio de la enfermedad. Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510
  11. 11. Esta fase sobreviene a los 3-5 años  Resistencia a la terapia paliativa  Viceromegalias mas prominentes  Infiltración en sitios poco comunes (sarcomas granulociticos)  Fiebre y diaforesis continuas sin foco infeccioso  Ataque al estado general
  12. 12. Biometría Hemática  Leucocitosis no responde a medicamentos  Formas jovenes de granulocitos  Blastos mieloides > 10%  Basofilos > 10 % (tanto en sangre como en MO)  TMO los resultados a 5 años son del 20%  Algunos responden a imatinib
  13. 13. Crisis Blastica de la LGC  Fase de la LGC que se transforma en leucemia aguda, clínicamente se encuentran:  Anemia severa  Hemorragias  Dolores óseos  Infecciones
  14. 14. BH y MO  Hb < 8 g/dL  Trombocitopenia <20x10 9/L  Leucocitosis no tan alta  Blastos >20%  Basofilos 10-20%  Por citoquimica e inmunofenotipo el 70% son de origen mieloblastico y un 20-30% linfoblasticas.
  15. 15. Flujograma de las 3 fases de la LGC (evolución natural) ESPLENOMEGALIA Leucocitosis >100 x 10 9/L Granulocitos jovenes 30% Fosfatasa Alcalina en granulocitos: disminuida Cromosoma pH1 PCR proteína BCR/ABL LGC FASE CRONICA 3-5 años Basofilia 10% Blastos en MO >10% Aumento en sintomatologia LGC FASE ACELERADA 6 meses a 1 años Anemia , hemorragias, infecciones Basofilos >10%, blastos MO >20% infiltraciones diversas LGC EN CRISIS BLASTICA < 6 meses
  16. 16.  Entidad muy rara, el paciente solo presenta leucocitosis a expensas de neutrofilos.  Se presenta en > 60 años  La enfermedad es fatal en un periodo de 2-3 años.
  17. 17. Cuadro clínico incidioso  Debilidad  Anorexia  Perdida de peso  Dolor abdominal  Ocasionalmente hemorragias  Hepatoesplenomegalia  Artritis gotosa (solo se presenta en algunos pacientes)
  18. 18. Biometría Hemática  Normal o con anemia moderada  Plaquetas normales o discretamente bajas  Leucocitos entre 25-50x10 9/L rara vez mas altos  Neutrofilos 90-95% (20-50% bandas y el resto segmentados).  Ocasionalmente algunos metamielocitos y mielocitos no hay blastos.
  19. 19. MEDULA OSEA  Hay hiperplasia a expensa de tejido granulocitico 10:1, la mayoria formas adultas, pocas jovenes y algunos blastos  La serie eritroide disminuida y los megacariocitos normales.  Ph negativo
  20. 20. Otra pruebas  Por biologia molecular se ha encontrado el rompimiento micro en el DNA que se localiza en la region 3´ del exon e19.  Los niveles de B12, de acido urico y de DHL se encuentran aumentadas
  21. 21. Tratamiento  Busulfan (alquilante)  Hidroxiurea (inhibe síntesis de DNA)  Como paliativos reduciendo la cuenta leucocitaria y el bazo transitoriamente.
  22. 22. Fase crónica  La evolución natural del padecimiento, una vez que se detecta en forma clínica, tiene una duración de aproximadamente 3 a 4 años. La enfermedad al inicio se mantiene estable y responde en forma adecuada y rápida al tratamiento (fase crónica).
  23. 23. Diagnóstico • Se basa principalmente en los hallazgos de la citometría hemática • Leucocitosis • Aumento de plaquetas • Proliferación de formas jóvenes de la serie mieloide
  24. 24. Diagnóstico • gen quimérico BCR/ABL • determinación del Cr Ph 1
  25. 25. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL  El diagnostico de los síndromes linfoproliferativos con expresión leucémica se basa fundamentalmente, en el estudio integrado de la morfología de las células leucémicas y de su inmunofenotipo.  El paciente cursa con importante leucocitosis y una significativa esplenomegalia.
  26. 26.  Cuando la leucocitosis es moderada es importante hacer el diagnostico diferencial de LMC con otros síndromes mieloproliferativos, con: - leucocitos reactivos - infecciones, - corticoterapia - tumores metastásicos en médula ósea - estados de shock - hemolisis o hemorragias agudas - reacción medular de agranulocitosis.
  27. 27.  Los datos útiles para hacer el diagnostico diferencial de LMC con otras patologías son: - el análisis de biopsia ósea - el hallazgo del cromosoma PH - el análisis de la fosfatasa alcalina granulocitica - historia clínica  La biopsia ósea sirve para valorar el grado de expansión medular por los elementos mieloides, habiendo reducción considerable de las lagunas grasas.
  28. 28.  La leucemia prolinfocitica cursa con leucocitosis extremas (por lo general, superiores a 100 X 109/L) con abundantes prolinfocitos (> 55%) en sangre periferica y esplenomegalia.  los prolinfocitos poseen Smlg intensa, y son FMC7 y CD79b positivos y CD23 negativos.  Se halla un cromosoma marcador 14q+ (14q32)  La tricoleucemia tambien puede plantear problemas de diagnostico diferencial, sobre todo en su forma variante,
  29. 29.  En el llamado linfoma esplénico de células vellosas (linfoma de la zona marginal del bazo) lo mas llamativo es la esplenomegalia, moderada leucocitosis con linfocitos, que recuerdan los de la tricoleucemia  El linfoma de celulas del manto leucemizado, ya que en el los linfocitos son CD5+, al igual que los de la LLC. Sin embargo, el linfoma de células del manto suele ser CD23- y tiene una alteración cromosómica característica, la t(11; 14)  En los linfomas linfoplasmocitoides puede observarse una moderada leucocitosis, con células linfoplasmocitarias; en el suero existe un componente monoclonal IgM (macroglobulinemia de Waldenstrom).
  30. 30. PRONÓSTICO  El curso clínico es muy variable. La mediana de supervivencia es de 8-10 años.  Mientras algunos pacientes fallecen pocos meses después del diagnóstico, otros no ven modificada su esperanza de vida.  De forma excepcional (1% de casos) puede asistirse a la remisión ≪espontanea≫ de la enfermedad, a veces después de que el enfermo haya sufrido una infección viral.
  31. 31.  El valor de otros datos, como edad, sexo, fenotipo linfocitario, tasa de LDH, beta-2-microglobulina y timidina-cinasa serica o concentraciones séricas de CD22 o CD23; de todos ellos, los más importantes son la tasa de beta-2-microglobulina y timidina-cinasa séricas.  Por otra parte, las formas con mutaciones somáticas de los genes lgVH tienen mejor pronostico que aquellas en las que dichos genes no se hallan mutados.
  32. 32. TRATAMIENTO El principal objetivo en el tratamiento de la LGC es lograr la remisión hematológica y citogenética; es decir, desaparecer toda evidencia de la enfermedad y lograr obtener una biometría hemática normal (remisión hematológica), y finalmente lograr que el cromosoma Filadelfia no sea detectable.
  33. 33.  El interferón-α (IFN-alfa) fue el primer tratamiento médico efectivo para la leucemia mieloide crónica que redujo e, incluso, eliminó el cromosoma Ph.
  34. 34.  Imatinib  Es el fármaco de primera línea en el tratamiento, es un inhibidor de la tirosin-cinasa.  La administración de este fármaco a dosis de 400 mg/día induce una respuesta inmunológica en el 97% de los pacientes acompañada de una respuesta citogenética del 85%
  35. 35.  Dasatinib  Es un inhibidor tirosin serin – kinasa se utiliza en pacientes refractarios al imatinib o que presentan una intolerancia al imatinib  La respuesta es de un 57% a aquellos refractarios (incluso aquellos en fase blástica)
  36. 36.  Quimioterapia  El tratamiento clásico de la LLC consiste en clorambucilo administrado por vía oral en dosis de 6-8 mg/dia, o de forma intermitente (0,4-0,8 mg/kg cada 15 o 30 dias)  El clorambucilo se ha visto reemplazado en estos últimos años por los análogos de las purinas (fludarabina, 2-desoxicoformicina (2-DCF) y 2- clorodesoxiadenosina (2-CDA).  La fludarabina es el agente que se utiliza con mayor frecuencia, en dosis de 25 mg/m2/dia, durante 5 dias, cada 4 semanas, si se administra de forma intravenosa, y a razón de 40 mg/m2 si es por vía oral.
  37. 37.  Esplenectomía: Puede ser útil para aliviar los síntomas debidos a una esplenomegalia de gran tamaño (hiperesplenismo, molestias mecánicas).  Inmunoterapia (Campath 1H): es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD52, presente en linfocitos y monocitos ha mostrado eficaz en el tratamiento de la LLC.
  38. 38.  http://www.revistasmedicasmexicanas.com.mx/downl oad/hematologia/2011/OCTUBRE- DICIEMBRE/Hematologia%204.7%20TRATAMIENTO .pdf  http://med.unne.edu.ar/revista/revista174/4_174.pdf

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