"Злокачественные опухоли". Журнал, Ноябрь 2012, Том 2, Номер 2

3,276 views

Published on

Номер журнала «Злокачественные опухоли», который является сборником тезисов работ и обзорных статей по темам докладов участников XVI Российского онкологического конгресса (Москва, 13-15 ноября 2012).

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
3,276
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
2
Actions
Shares
0
Downloads
10
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

"Злокачественные опухоли". Журнал, Ноябрь 2012, Том 2, Номер 2

  1. 1. THE JOURNALMALIGNANT TUMOURSРУССКОЯЗЫЧНОЕ ИЗДАНИЕ ЖУРНАЛА «ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ»www.malignanttumors.org ISSN 2224-5057 Ноябрь 2012 • Том 2 • Номер 2МАТЕРИАЛЫ XVI РОССИЙСКОГООНКОЛОГИЧЕСКОГО КОНГРЕССАМосква, 13-15 ноября 2012СтатьиРак молочной железыРак толстой кишкиРак пищеводаРак почкиФармакоэкономикаМолекулярно-генетические аспекты диагностикиПерсонализированная медицинаАльтернативное лечениеРазвитие лекарственной терапииЦиторедуктивная хирургияТезисы работ участников конгрессаОфициальный журнал Профессионального общества онкологов–химиотерапевтов (РФ)
  2. 2. ЖурналЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИThe JournalMALIGNANT TUMOURSМеждународный ежеквартальный научно-практический журнал по онкологииОснован в августе 2010 г. — ISSN 2224-5057Том 02, №2 Русскоязычное изданиеНоябрь 2012 г.Учредитель:Профессиональное общество онкологов-химиотерапевтовГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР:Н.В. Жуков, Федеральный научно-клинический центр детской гематологии,онкологии и иммунологии МЗ и СР РФ (Москва)Редакционный совет:С.А. Тюляндин, председатель редакционного совета, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва)Л.В. Болотина, МНИОИ им. П.А. Герцена (Москва)М.Ю. Бяхов, Онкологический центр ОАО «РЖД» (Москва)В.А. Горбунова, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва)Е.Н. Имянитов, НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург)М.В. Копп, Самарский областной клинический онкологический диспансер (Самара)В.М. Моисеенко, Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования,ЛДЦ МИБС им. С.М. Березина (Санкт-Петербург)Д.А. Носов, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва)Р.В. Орлова, Санкт-Петербургский Государственный Университет (Санкт-Петербург)И.В. Поддубная, Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития РФ (Москва)А.Г. Румянцев, Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии (Москва)Д.Л. Строяковский, Городская онкологическая больница №62 (Москва)И.В. Тимофеев, Общество онкологов-химиотерапевтов, Бюро по изучению рака почки (Москва)Редакционная коллегия:Н.С. Бесова, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва)В.В. Бредер, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва)Н.В. Деньгина, Ульяновский областной клинический онкологический диспансер (Ульяновск)А.Э. Протасова, Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования (Санкт-Петербург)Г.А. Раскин, Санкт-Петербургский городской клинический онкологический диспансер (Санкт-Петербург)И.В. Рыков, Клиническая больница № 122 имени Л.Г. Соколова ФМБА России (Санкт-Петербург)А.В. Снеговой, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва)Электронная версия русскоязычного издания журнала: www.rosoncoweb.ruЭлектронная версия англоязычного издания журнала: www.malignanttumors.orgЖурнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфересвязи, информационных технологий и массовых коммуникацийCвидетельство ПИ № ФС77-41459 13.08.2010Распространяется среди членов Общества онкологов-химиотерапевтов бесплатно. Цена в розничной торговле договорная.Ответственный за подготовку и издание А.А. КалачевАдрес редакции: 119021 Москва, ул. Тимура Фрунзе, 16/3, офис 316-318Тел.: (499) 245 50 78. E-mail: editorial@malignanttumors.org Вебсайт www.malignanttumors.orgПодписано в печать 01.11.2012. Формат 60 × 90/8. Усл. печ. л. 9,2.Тираж 3000 экз. Заказ 2500.© Межрегиональное общество онкологов-химиотерапевтовПри перепечатке материалов цитирование журнала обязательно.Цитирование: Malign Tumours 2012;2
  3. 3. Глубокоуважаемые читатели!Представляем вам номер журнала «Злокачественные опухоли», которыйявляется сборником тезисов работ и обзорных статей по темам докладов участ-ников XVI Российского онкологического конгресса (Москва, 13-15 ноября 2012).Материал публикуется в редакции авторов.С уважением, редакционная коллегия журнала
  4. 4. JOURNAL OFMALIGNANTTUMOURSЖурнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.org 5ЖурналЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИThe JournalMALIGNANT TUMOURSТом 02, №2 Русскоязычное изданиеНоябрь 2012 г.СодержаниеРак молочной железы ......................................................................... 6Фармакоэкономика ............................................................................ 19Рак толстой кишки ............................................................................ 38Рак пищевода ..................................................................................... 53Рак почки ............................................................................................ 58Альтернативное лечение .................................................................. 68Молекулярно-генетические аспекты диагностики ........................ 77Персонализированная медицина .................................................. 106Развитие лекарственной терапии ................................................... 111Циторедуктивная хирургия ............................................................. 117Тезисы работ участников конгресса .................................... 128
  5. 5. JOURNAL OFMALIGNANTTUMOURS6 Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgНеоадъювантная терапия гормонозависимогорака молочной железыВ.Ф. Семиглазов1, В.В. Семиглазов2, А.Г. Манихас3, Г.А. Дашян1,В.Г. Иванов1, Т.Ю. Семиглазова1, Р.М. Палтуев11ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург2Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург3СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-ПетербургОтносительно недавно неоадъювантная эндокринотерапия стала рассматриваться как привлекательнаяальтернатива химиотерапевтическому лечению у постменопаузальных пациенток с крупными или не-операбельными ЭР-положительными опухолями. И хотя на сегодняшний день не было проведено круп-ных рандомизированных исследований, сравнивающих результаты только хирургического лечения и не-оадьювантной эндокринотерапии с последующим хирургическим вмешательством, ряд исследованийингибиторов ароматазы (ИА) продемонстрировал обнадеживающие результаты. В нескольких крупныхисследованиях проводилось сравнение различных ингибиторов ароматазы и тамоксифена. Одним из ос-новных конечных результатов, по которым проводилась оценка эффективности лечения, являлась частотавыполнения органосохраняюшего лечения.Ключевые слова: рак молочной железы, неоадъювантная эндокринотерапия, постменопаузальный период.Неоадъювантная терапиягормонозависимого ракамолочной железыНа сегодняшний день данные долгосрочногонаблюдения за больными, подвергнутыми орга-носохраняющему лечению после неоадъювант-ной терапии, ограничены, но имеющиеся ре-зультаты являются весьма обнадеживающими.Большинство пациенток, у которых удается избе-жать мастэктомии при помощи неоадъювантнойгормональной терапии, пожилого возраста. Од-нако исследования показывают, что, при предо-ставлении выбора, больные старшей возрастнойкатегории выбирают мастэктомию не чаще, чемболее молодые пациентки.Неоадъювантная эндокринотерапия такжеявляется превосходным вариантом лечения дляпожилых больных с ЭР-положительными опухо-лями, в случае невозможности выполнения хи-рургического вмешательства в качестве первогоэтапа из-за выраженной сопутствующей патоло-гии. Для такой категории больных уменьшениеразмеров первичной опухоли может сделатьвозможной резекцию под местной анестезией, адля избранных больных с короткой ожидаемойпродолжи­тельностью жизни лечение при помо-щи эндокринотерапии может обеспечить кон-троль над течением заболевания.В течение многих лет первичное системное(неоадъювантное) лечение, предшествующееместному лечению, предлагалось больнымместнораспространенным РМЖ с целью сделатьболезнь операбельной. Химиотерапия являласьосновным вариантом в этом подходе, однако втечение последнего времени неоадъювантнаяэндокринотерапия стала развиваться в качествепривлекательной альтернативы для леченияпостменопаузальных больных с крупными ЭР-позитивными опухолями. В ряде рандомизиро-ванных исследований (Р024, IMPACT, PROACT)проводилось прямое сравнение эффективноститамоксифена и различных ингибиторов арома-тазы. Важным критерием оценки во всех иссле-дованиях являлась частота, с которой удавалосьвыполнять органосохраняющие операции. Ре-цепторы стероидных гормонов в опухоли (ЭР и/или ПР) - мишень для эндокринотерапии. Пре-доперационная химиотерапия может оказать-ся менее эффективной у постменопаузальныхбольных при наличии ЭР и/или ПР. По крайнеймере, это утверждение справедливо для док-сорубицин- или таксан-содержаших схем. Ча-стота полных патоморфологических регрессов(pCR) после проведения неоадьювантной хими-отерапии значительно выше среди больных сРак молочной железы
  6. 6. XVI Российский онкологический конгресс7Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgЭР-негативными, ПР-негативными опухолями,нежели среди больных с опухолями, характери-зующимися экспрессией (даже очень низкой)рецепторов стероидных гормонов [Colleoni,2011]. В исследовании ECTOI полный патомор-фологический регресс опухоли (pCR) после не-оадьювантной химиотерапии наблюдался у 42%больных с ЭР-негативными опухолями по срав-нению с 12% в группе ЭР-позитивных больных[Gianni et al., 2010]. В исследовании NSABP В-27у больных с ЭР-негативными опухолями значи-тельно чаше наблюдался pCR, нежели у больныхс ЭР-позитивными опухолями как при лечениипо схеме АС, так и при последовательном добав-лении доцетаксела. До проведения нашего про-спективного рандомизированного исследованиясуществовало очень мало (если таковые вообщебыли) прямых сравнений неоадьювантной эн-докринотерапии и неоадьювантной первичнойхимиотерапии у больных гормоночувствитсль-ным РМЖ. На ASCO 2004 (NewOrleans, USA) былопризнано, что это первое в мире прямое ран-домизированное исследование, сравнивающеенеоадъювантные эндокрино- и химиотерапию(Семиглазов В.Ф. и соавт., 2011,2012; Semiglazovet al, 2004,2007).Представленное исследование является от-крытым рандомизированным исследованиемфазы 2в, направленным на сравнение эффек-тивности ежедневной эндокринотерапии (экзе-местаном или анастразолом) и химиотерапии(доксорубицин и паклитаксел, каждые 3 недели,4 цикла) у постменопаузальных больных пер-вичным ЭР-позитивным РМЖ. 239 больных ЭР-позитивным и/или ПР-позитивным РМЖ (T2N1-2, T3N0-1, T4N0M0) рандомизировались наполучение неоадьювантной эндокринотерапии(ЭТ) (анастразол 1 мг/день или экземестан 25мг/день в течение 3 месяцев, 121 больная) илихимиотерапии (ХТ) (доксорубицин 60 мг/м2, па-клитаксел 200 мг/м2, 4 цикла с перерывом в 3 не-дели, 118 боль­ных). На момент включения боль-ным не представлялось возможным выполнитьорганосохраняющую операцию. После выполне-ния органосохраняющей операции всем паци-енткам проводилась лучевая терапия (в дозе 50Гр в 25 фракций). Средний период наблюдениясоставил 5-6 лет.На данный момент уже опубликованы резуль-таты первичной оценки эффективности неоадъ-ювантной терапии у больных РМЖ (Semiglazov etal., 2007). Частота ответа (ЧО = ЧР (PR) + ПР (CR))была одинаковой в группе эндокринотерапии(65,5%) и в группе химиотерапии (63,6%; р > 0,5).Первичный анализ показал одинаковую частотуответа среди больных, получавших экземестани анастразол. Это позволило нам рассмотретьи проанализировать данные по всем больным,получавшим ингибиторы ароматазы в группеэндокринотерапии. Была отмечена тенденция вотношении более высокой частоты ответа на ле-чение и выполнения органосохраняюших опера-ций в группе больных с высокой экспрессией ЭР(значение Allred ≥ 6) в группе эндокринотерапиив сравнении с группой химиотерапии (43% про-тив 24%; р = 0,054; табл.1).После завершения неоадъювантного лечениясреди всех больных, включенных в исследование,у 31 больной (13%) не представлялось возмож-ным выполнить хирургическое вмешательство:у 12,3 % получавших эндокринотерапию и 13,5%больных, получавших химиотерапию. 22 больныене подверглись хирургическому лечению в связис прогрессией заболевания. У них было произве-дено переключение схемы лечения: больные, из-начально получавшие эндокринотерапию, былипереведены на химиотерапию, а больные, изна-чально получавшие химиотерапию, были переве-дены на эндокринотерапию. Прогрессированиенаблюдалось у 9% больных, получавших эндокри-нотерапию, и у 9% больных, получавших химиоте-рапию (р > 0,5). Стабилизация наблюдалась у 21%больных, получавших эндокринотерапию, и у 26%больных, получавших химиотерапию.Таблица 1. Общая частота объективного ответа на лечение среди больных РМЖ с высокой экспрессией ЭР*Ответ на лечениеЭндокринотерапия(п = 70)Химиотерапия(n = 63)Значение рОтвет по данным клинического осмотра 49 (70%) 38 (60%) 0,068Ответ по данным маммографии 46 (66%) 38 (60%) 0,088Выполнение органосохраняюшей операции 30 (43%) 15 (24%) 0,054Высокий уровень ЭР определяется как значение Allread ≥ 6 или ≥ 120 фмоль/г.
  7. 7. XVI Российский онкологический конгресс8 Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgАнализ частоты выполнения органосохраняю-щихоперацийвсо­ответствиисхарактеристикамибольных до начала лечения продемон­стрировалнезначительную тенденцию в повышении часто-ты выполнения органосохраняющих операций убольных с клинической стадией Т2, ЭР+, ПР+ 70лет и старше (р = 0,054 - 0,088) после проведениянеоадъювантной эндокринотерапии. Частота вы-полнения органосохраняющих операций у боль-ныхсчастичнымответомналечение,получавшихнеоадьювантную эндокринотерапию, оценива-лась отдельно. Не было отмечено значимой раз-ницы между эндокринотерапией и химиотера-пией в отношении частоты местнорегионарногорецидива и появления отдаленных метастазов убольных (8,2% и 7,6%; р = 0,99; 14,8% и 15,2%; р= 0,83 соответственно). Не выявлено значимойразницы в показателях 5-летней безрецидивнойвыживаемости между 121 больной, получав-шей неоадьювантную эн­докринотерапию, и 118больными, получавшими химиотерапию: 71,0%и 67,7% (р > 0,5). После 5-6 лет наблюдения былисформированы данные о 35 «событиях» в группебольных, получавших эндокринотерапию (24 из66, подвергшихся мастэктомии, и 11 из 55, под-вергшихся органосохраняющей операции). По-казатели 5-летней безрецидивной выживаемо-сти равнялись 63,6% после мастэктомии и 72,6%после органосохраняющей операции (р = 0,076).Побочные явления лечения чаще наблюдалисьсреди больных, получавших химиотерапию. Небыло отмечено ни одного серьезного нежела-тельного явления в группе больных, получающихэндокринотерапию. У шести больных, получа-ющих химиотерапию, была зафиксирована фе-брильная нейтропения, приведшая к прерыва-нию лечения. Случаев смерти не было.Наше исследование показало, что эндокри-нотерапия ингибиторами ароматазы (ИА) даеттакую же частоту объективного ответа на лече-ние, частоту выполнения органосохраняющихопераций, 5-летнюю безрецидивную выживае-мость, как и химиотерапия у постменопаузаль-ных больных с ЭР-положительными опухолями.Нежелательные явления чаще наблюдались убольных, получавших химиотерапию. Эндокри-нотерапия хорошо переносилась больными.Предоперационная эндокринотерапия ингиби-торами ароматазы является разумной альтерна-тивой предоперационной химиотерапии у пост-менопаузальных женщин с ЭР-положительнымиопухолями, в особенности у пожилых больных стяжелыми сопутствующими заболеваниями.Сейчас уже нельзя считать рак молочной же-лезы (РМЖ) как единообразное заболевание.Биологические подтипы РМЖ могут быть надёж-но определены при генетическом тестировании(Parker, 2009; Perou, 2000; Prat, 2011) или имму-ногистохимическим методом, приближающим-ся по точности к генетической классификации.Эти биологические подтипы РМЖ характеризу-ются эпидемиологическими факторами риска(Millikan, 2008; Phipps, 201), отличаются «есте-ственной историей» (клиническим течением)[Liedtke, 2008] и различным ответом на систем-ную и локальную терапию (Aebi, 2011; Albain,2010; Nguyen, 2008; Tang, 2011; Wo, 2010). Этиотличия означают, что клиницисты, осуществля-ющие лечение РМЖ, должны учитывать различ-ные подтипы, оценивая должным образом при-надлежность опухоли к конкретному подтипу(Goldhirsch, 2009).Анализ рисунков генной экспрессии позволилидентифицировать несколько фундаментальноотличающихся подтипов РМЖ. Поскольку тех-нологически не всегда осуществимо получениеинформации о генной экспрессии, Cheang (2009)предложил упрощённую гистохимическую клас-сификацию, адаптированную как «полезнаяальтернатива» генной классификации. ПодтипыРМЖ (люминальный А, люминальный В, HER2- позитивный, трижды негативный), определяе-мые по клинико-патоморфологическим критери-ям похожи, но не тождественны молекулярно-генетическим подтипам, и скорее представляют«подходящее приближение» к биологическомуоригиналу. Этот подход определения опухоле-вых подтипов основан на иммуногистохими-ческом определении рецепторов эстрогенов ипрогестерона, сверхэкспрессии HER2 и маркераклеточной пролиферации Ki-67. При этом ясно,что сама клинико-патоморфологическая клас-сификация должна основываться на надежныхсовременных методах определения её индиви-дуальных компонентов. Опубликованы указанияASCO/CAP по определению рецепторов эстроге-нов и прогестерона (Hammond, 2011) и детекциипозитивости HER2 (Wolff, 2007).Фактически среди опухолей, экспрессирую-щих рецепторы эстрогенов/прогестерона (услов-но гормонозависимых), существует три подтипаРМЖ: люминальный А (РЭ+/ПР+, Ki67 < 14%), лю-минальный В (РЭ+/ПР+, HER2 – негативный, Ki67> 14%), люминальный В (РЭ+/ПР+ и HER2 +).В проведённых клинических испытаниях не-оадъювантной эндокринотерапии не ставиласьзадача сравнить её эффективность в зависимо-сти от биологического подтипа, поскольку самопредставление о них возникло позже. Вместе стем уже имеются немногочисленные испытания
  8. 8. XVI Российский онкологический конгресс9Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgнеоадъювантной терапии при коэкспрессии ре-цепторов эстрогенов и HER2 (т.е. люминальныйВ РМЖ).Однако коэкспрессия гормональных рецеп-торов (РЭ/ПР) и HER2 наблюдается не очень ча-сто при РМЖ; всё же приблизительно половинасверхэкспрессирующих HER2 опухолей такжекоэкспрессируют гормональные рецепторы. Какэти опухоли ведут себя и, что более важно, какони отвечают на различные виды терапии, оста-ётся вопросом, на который пока нет исчерпыва-ющего ответа. Хотя гормонально - рецепторнаяпозитивность (ЭР+ и/или ПР+) предсказываетэффективность эндокринотерапии, все же экс-периментальные и клинические данные свиде-тельствуют о том, что повышенная экспрессияHER2 ответственна за явную резистентность кгормонотерапии даже при наличии в опухолигормональных рецепторов (Baselga, 2009). В до-полнение к этому, следует отметить, что повы-шенная экспрессия HER2 является независимымнеблагоприятным прогностическим факторомбезотносительно гормонально- рецепторногостатуса опухоли. Поэтому РЭ+/НЕR2+ опухолимогут быть слишком агрессивными, чтобы полу-чить какую-то пользу от одной гормонотерапии.Эти наблюдения служат серьёзным основаниемдля исследования комбинированной анти-РЭ ианти-НЕR2 терапии при PЭ+/HER2+ опухолях мо-лочной железы. Стратегии лечения, направлен-ные на HER2, в доклинических моделях показа-ли возможность преодоления резистентности кэндокринотерапии при PЭ+/HER+ опухолях (Prat,2011). Хотя анти – HER2 терапия (трастузумаб,лапатиниб) в комбинации с химиотерапией явля-ется стандартом лечения местно-распространён-ного и метастатического РМЖ, остаётся откры-тым вопрос, будет ли эффективной комбинация- анти-НЕR2 терапия + гормональная терапия.Если такая комбинация окажется полезной, этобудет означать появление новых возможностейвыбора вида лечения при РЭ-положительном/НЕR2- положительном РМЖ.Только в двух исследованиях, включая наше,имеются проспективные и определённые дока-зательства того, что НЕR2-позитивные опухолидействительно менее чувствительны к гормоно-терапии. Это особенно очевидно в исследованииJohnston и соавт. (2009), в котором ответ (RR) нагормонотерапию в HER2 позитивной популяции(15%) составлял лишь половину того, которыйнаблюдался во всей популяции больных, вклю-чая и HER-негативных больных (32%). Также этиисследования впервые продемонстрировали,что добавление любого из двух официальноразрешенных видов анти-HER2 терапии - какмоноклонального антитела - трастузумаба, так иингибитора тирозин-киназы лапатиниба, к гор-монотерапии ингибиторами ароматазы (летро-золу или анастрозолу) приводит к существенно-му улучшению безпрогрессивной выживаемости(PFS) и увеличению показателя ответа на лече-ние (RR) у больных с РЭ+ и HER2 - позитивнымиопухолями.Нами было показано, что в схожей РЭ+/НЕR2(+) популяции комбинация летрозол + лапа-тиниб достоверно пролонгирует безпрогрессив-ную выживаемость (PFS) по сравнению с однимлетрозолом (среднее PFS 8.2 месяца против 3месяцев, соответственно), отражая статисти-чески достоверное сокращение (на 29%) рискапрогрессирования заболевания. Кроме того, от-мечено увеличение клинически благоприятногоответа (48% в группе «летрозол-лапатиниб» про-тив 29% в группе «один летрозол») и тенденцияк улучшению показателей общей выживаемости.Это исследование продемонстрировало, что пригормонозависимых (РЭ+) HER2 положительныхопухолях комбинация «летрозол + лапатиниб»превосходит лечение одним ингибитором аро-матазы.Другая причина резистентности к эндокри-нотерапии связана с Akt сигнальным патогене-тическим механизмом. Маммарная мишень ра-памицина (mTOR) - киназа в PI3K/Akt сигнальномпатогенетическом пути, интегрирует стимуляциюфактора роста с другими сигнальными путями,контролирующими клеточный рост и пролифе-рацию (Shaw и соавт, 2006).При РМЖ PI3K/mTOR модулирует ответы насигналы, передающиеся через рецепторы эстро-генов и через семейство человеческого эпи-дермального фактора роста (EGFR - HER2). Этотпатогенетический путь важен в клиническойчувствительности РМЖ к эндокринной терапии(Baselga, 2009). В эксперименте было показано,что клетки РМЖ с нарушенной регуляцией Akt- сигнального пути становятся резистентнымик гормонотерапии, но чувствительность можетбыть восстановлена с помощью примененияэверолимуса (everolimus) или других ингибито-ров mTOR. Более того, на моделях эстроген-за-висимого РМЖ субнаномолекулярные концен-трации эверолимуса тормозили рост опухолевыхклеток in vitro, и усиливали противоопухолевуюактивность ингибитора ароматазы – летрозола(Baselga et al., 2009).В нашей работе показатель клиническогообъективного ответа (CR+RP), оцененного с по-мощью пальпации, равнялся 68% у пациентов
  9. 9. XVI Российский онкологический конгресс10 Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgгруппы «эверолимус» и 59% в группе «плацебо»(таблица 2). При расчетах по одностороннемутесту (one - side, X2, Р=0.0616; порог достоверно-сти Р ≤ 0.10) полные ответы (CR) на лечение на-блюдались у 13% больных группы «эверолимус»и 9% больных «плацебо»; частичные ответы (PR)отмечались у 55% пациентов в группе «эвероли-мус» и у 50% пациентов группы «плацебо».Показатели объективного ответа, определя-емые с помощью ультразвука, равнялись 58%и 47% в группе «эверолимус» и группе «плаце-бо» соответственно. Эти отличия также стати-стически были достоверными (одностороннийтест - one-side, X2тест, Р=0,0352). Эти УЗИ дан-ные подтверждают клинические (пальпаторные)данные.Таким образом, исследование показало, чтокомбинированное неоадъювантное лечение,включающее ингибитор mTOR - эверолимус иингибитор ароматазы - летрозол, увеличиваетчастоту объективных ответов опухоли на лече-ние у большего числа больных, чем стандартноелечение одним летрозолом.ЗаключениеПанель экспертов 12 конференции St. Gallen(2011) считает, что выбор неоадъювантной си-стемной терапии должен проводиться на такихже базисных критериях, что и выбор послеопе-рационного (адъювантного) лечения. Панельподдерживает «внедрение» анти-HER2 препара-тов в неоадъювантную терапию больных с HER2-позитивным заболеванием, но не поддерживаетдвойную анти-HER2 таргетную терапию в настоя-щее время. Панель не поддерживает назначениецитотоксической неоадъювантной терапии приопухолях с низкой пролиферацией клеток илипри высоко-эндокриночувствительных опухолях.Эксперты St. Gallen (2011) почти единогласноподдержали применение эндокринотерапии упостменопаузальных женщин с высоко эндокри-ночувствительным заболеванием (люминаль-ный А, люминальный В). Такое лечение должнопродолжаться до максимального ответа или какминимум 4-8 месяцев.Литература1. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., СемиглазоваТ.Ю., Бессонов А.А., Семиглазов В.В. Неоадъювантнаясистемная терапия рака молочной железы. (Руковод-ство). Аграф., 2012.-112 с.2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов B.B., Дашян Г.А. Эн-докринотерапия раннего рака молочной железы. Ру-ководство. М., «МЕДпресс-информ»,- 2011 -96 с.3. Aebi S, Sun Z, Braun D et al.’Differential efficacy ofthree cycles of CMF followed by tamoxifen in patientswith HR-positive and ER-negative tumors: Long-term fol-low up on IBCSG Trial IX. Ann Oncol 2011; - Vol. - 22, pp.179-189.4. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM et al. Adjuvantchemotherapy and timing of tamoxifen in postmeno-pausal patients with endocrine-responsive, node- posi-tive breast cancer: a phase 3, open-label, randomisedcontrolled trial. Lancet 2009; - Vol. - 374: pp 2055-2063.5. Baselga J., Semiglazov V., van Dam P. et.al. PhaseII randomized study of neoadjuvant everolimus plus le-trozole compared with placebo plus letrozole in patientswith estrogen receptor - positive breast cancer // J.ClinOncol - 2009. -Vol.-27(6).-p. 2630-2637Ю6. Colleoni M, Adjuvant therapies for special types ofbreast cancer (abstr. S240)// The Breast. – 2011. – Vol. 20(suppl.1). – P.157. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V et al. Neoad-juvant chemotherapy with trastuzumab followed by ad-juvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapyalone, in patients with HER2 – positive locally advancedbreast cancer (the NOAH trial): a randomized controlledsuperiority trial with a parallel HER2 – negative cohort //Lancet. – 2010. – Vol.375.- P.377-384.8. Cheang MCU, Chia SK, Voduc D et al. Ki67 index,HER2 status, and prognosis of patients with luminal Вbreast cancer. J Natl Cancer Inst 2009 ; - Vol.-101: pp.736-750.9. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD et al. Thresholdsfor therapies: highlights of the St. Gallen International Ex-pert Consensus on the-Primary Therapy of Early BreastCancer 2009. Ann Oncol 2009; - Vol. - 20: pp. 1319-1329.10. Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC. Clinical no-tice for American Society of Clinical Oncology-College ofТаблица 2.Общий ответ на лечение в клиническом испытании«Эверолимус + летрозол против одного летрозола».Ответ на лечениеЭверо-лимус +летрозолn = 32%Одинлетрозолn=30%Клинический (пальпация)Полный ответ (CR)13 9Частичный ответ (PR) 55 50Не было изменений(стабилизация)24,6 29,5Прогрессирование 4,3 9,8Не оценен 2,9 1,5Общий объективный ответ(CR+PR)68 59р = 0,0616
  10. 10. XVI Российский онкологический конгресс11Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgAmerican Pathologists guideline recommendations onER/PgR and HER2 testing in breast cancer. J Clin Oncol2011.-Vol.-29. pp. 1152-116211. at http://ico.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCQ.2011.35.2245.12. Johnston J. How to treat ER – positive HER2 – pos-itive breast cancer. J Clin Oncol., 2009 – vol.27.- p.5529-5538.13. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR et al. Response toneoadjuvant therapy and long-term survival in patientswith triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008; -Vol. - 26: pp. 1275-1281.14. Millikan RC, Newman B, Tse CK et al. Epidemiol-ogy of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat2008; - Vol. - 109: pp. 123-139.15. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS et al. Breast can-cer subtype approximated by estrogen receptor, proges-terone receptor, and HER-2 is associated with local anddistant recurrence after breast-conserving therapy. J ClinOncol 2008; - Vol. - 26: pp.2373-2378.16. Parker JS, Mullins M, Cheang MCU et al. Super-vised risk predictor of breast cancer based on intrinsicsubtypes. J Clin Oncol 2009; - Vol. - 27: pp.1160- 1167.17. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. Molecular por-traits of human breast tumours. Nature 2000; - Vol. - 406:pp. 747-752.18. Phipps Al, Buist DS, Malone KE et al. Reproductivehistory and risk of three breast cancer subtypes definedby three biomarkers. Cancer Causes Control 2011; - Vol.- 22: pp.399-405.19. Prat A, Perou CM. Deconstructing the molecularportraits of breast cancer. Mol Oncol 2011 - Vol. -;5: pp.5-23.20. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V. et al.The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vspostmenopausal women with ER-positive breast cancer// J. Clin. Oncol. - 2004. - vol. 22. - p. 519.21. Semiglazov V.F., Semigiazov V.V., Dashyan G. et al.Randomized trial of primary endocrine therapy chemo-therapy in postmenopausal patients with estrogen recep-tor positive breast cancer // Cancer. - 2007. - vol. 110 - p.244 -254.22. Tang G, Shak S, Paik S et al. Comparison of theprognostic and predictive utilities of the 21- gene recur-rence score assay and Adjuvant! for women with node-negative, ER-positive breast cancer: results from NSABPB-14 and NSABP B-20. Breast Cancer Res Treat 2011; -Vol. - 320: pp. 1112-1120.23. Wo JY, Taghian AG, Nguyen PL et al. The asso-ciation between biological subtype and isolated regionalnodal failure after breast-conserving therapy. Int J RadiatOncol Biol Phys 2010; - Vol. - 77: pp. 188-196.
  11. 11. JOURNAL OFMALIGNANTTUMOURS12 Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgРанний рак молочной железы: прогностическое значениебиологических подтипов (Анализ кумулятивной базыданных ФГБУ «НИИ Онкологии им. Н.Н. Петрова»Минздравсоцразвития)В.Ф. Семиглазов1, Р.М. Палтуев1, В.В. Семиглазов2, А.Г. Манихас3,К.Д. Пеньков1, К.Ю. Зернов1, И.В. Никитина1, А.А. Божок1, Д.Е. Щедрин1,Т.Ю. Семиглазова1, А.М. Ермаченкова1, И.А. Гречухина2, Г.А. Дашян11ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург2Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург3СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-ПетербургПредставлены данные о прогнозе и выживаемости больных различными биологическими подтипамирака молочной железы (РМЖ).Наиболее благоприятный прогноз и высокие показатели выживаемости оказались при люминальном-Аподтипе и чуть хуже при люминальном-В подтипе (HER2-отрицательном). Агрессивное течение заболе-вания с быстрым развитием висцеральных метастазов и поражением головного мозга наблюдается приHER2-сверхэкспрессирующем и трижды-негативном РМЖ.Ключевые слова: рак молочной железы, биологические подтипы, прогноз.12-я Международная конференция по ракумолочной железы (РМЖ) в St.Gallen (2011) при-няла новый подход к планированию терапииэтого заболевания, основанный на распознава-нии биологических подтипов РМЖ (Goldhirsch etal., 2011).Анализ рисунков генной экспрессии позволилидентифицировать несколько фундаментальноотличающихся подтипов рака молочной желе-зы (Perou, 2000). Поскольку технологически невсегда осуществимо получение информации огенной экспрессии, Cheang (2009) предложилупрощенную гистохимическую классификацию,адаптированную как «полезная альтернатива»генной классификации. Подтипы РМЖ, определя-емые по клинико-патоморфологическим крите-риям, похожи, но не тождественны молекулярно-генетическим подтипам, и скорее представляют«подходящее приближение» к биологическомуоригиналу (В.Ф. Семиглазов и соавт., 2011).Как кратко изложено в табл.1, этот подходопределения опухолевых подтипов основан наиммуногистохимическом определении рецепто-ров эстрогенов и прогестерона, сверхэкспрессииHER2 и маркера клеточной пролиферации Ki-67.При этом ясно, что сама клинико-патоморфологи-ческая классификация должна основываться нанадежных современных методах определения ееиндивидуальных компонентов. Уже опубликова-ны указания ASCO/CAP по определению рецепто-ров эстрогенов и прогестерона (Hammond, 2011) идля детекции позитивности HER2 (Wolff, 2007).Для практического клинического планирова-ния Панель экспертов (эксперты St.Gallen, 2011)(St.Gallen, 2011) поддерживает применение ме-тодологии определения HER2–позитивности,рекомендованной FDA (США), и основанной наприемлемых критериях оценки HER2 статуса восновных клинических испытаниях адъювант-ной анти- HER2 терапии (Piccard-Gebhart, 2005;Romond, 2005). Дальнейшие уточнения указа-ний ASCO/CAP по определению рецепторов сте-роидных гормонов (ER/PgR) и экспрессии HER2опубликованы в 2011 г в Journal Clinical Oncology(Hammond, 2011). Индекс клеточной пролифера-ции Ki-67 представляет более существенный ин-терес с точки зрения его стандартизации и вос-производимости, но пока указания по точномуопределению этого маркера находятся все еще вфазе уточнения (Viale, 2008).Рак молочной железы
  12. 12. XVI Российский онкологический конгресс13Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgТаблица 1. «Суррогатное» (иммуногистохимическое [ИГХ]) определение подтипов рака молочной железы. (St.Gallen, 2011) [Goldhirsch et al., 2011].Биологический подтип (РМЖ)Клинико-патоморфологическоеопределение (ИГХ)ПримечаниеЛюминальный А«Люминальный А»: ER и/или PgR – положи-тельный (согласно рекомендациям ASCO/CAP (2010).HER-2/neu – негативный (ASCO/CAP)Ki-67 низкий (<14%).Местный и локальный контроль качестваокрашивания на Ki-67 является важным.Люминальный В **«Люминальный В (HER-2 – негативный)»:ER и/или PgR – позитивный, HER-2/neu – не-гативный.Ki-67 высокий (>14%)Гены, показывающие высокую пролифера-цию, являются маркёрами плохого прогно-за при генном профилировании (multiplegenetic assays) [Wirapati, 2008].Если нет возможности определить Ki-67,некоторые альтернативные оценки опухо-левой пролиферации, такие как степеньзлокачественности, могут быть использова-ны для отличия «Люминального А» от «Лю-минального В (HER-2/neu – негативного)»«Люминальный В (HER-2 –позитивный)»:ER и/или PgR – позитивный, любой Ki-67,HER-2 – сверхэкспрессирован или амплифи-цирован.Как эндокринотерапия так и анти-HER-2 –терапия могут быть показаны.Erb-B2 сверхэкспрессирующий«HER-2 – позитивный (не люминальный)»:HER-2 сверхэкспрессирован или амплифи-цирован.ER и PgR отсутствуют.Базально-подобный рак«Трижды негативный (дуктальный)»:ER и PgR отсутствуют. Опухоль HER-2 – не-гативная.Приблизительно 80% частичного совпа-дения между «трижды негативным» и«базальным» подтипами РМЖ. Но «триждынегативный» также включает некоторыеособые гистологические типы – такие какмедуллярную карциному и железисто-кистозную карциному с низким рискомотдалённых метастазов. Окрашивание набазальные кератины, хотя и показано длятого, чтобы помочь определить истиннобазально-подобные опухоли, всё же счита-ется недостаточно воспроизводимым дляширокого использования.* - этот показатель значения Ki 67 получен при сравнении его с данными генного анализа пролиферации как прогностического фактора (Che-ang, 2009). Оптимальные разделительные срезы индекса метки Ki-67 для предсказания эффективности эндокринотерапии или цитотоксическойтерапии могут варьировать.** - Некоторые случаи как сверхэкспрессируют так и не экспрессируют HER-2 гены.В пределах предложенной классификациииндекс Ki-67 особенно важен в разделении«Люминального А» и «Люминального В» (HER2-негативного) подтипов. Если надежная и досто-верная оценка индекса Ki-67 не доступна, в каче-стве альтернативы оценки пролиферации можетбыть использована оценка гистологической сте-пени злокачественности.Панель поддержала клинико-морфологи-ческое определение рецепторов эстрогенов,прогестерона, HER2, Ki-67 как важнейших при-знаков для определения подтипов РМЖ, но неподдержала включение тестов на цитокератины5/6 или EGFR/HER1 для установления «Базаль-но-подобных» опухолей.Одобренные клинико-патоморфологическиекритерии рассматриваются как подходящая,хотя и временная альтернатива «формальному»субтипированию. Панель пока не настаивает намультигенной оценке при определении опухоле-вого подтипа, хотя она приемлема в некоторыхситуациях. Подчеркивается, что клинико-морфо-логические маркеры, описанные выше, обычнодостаточны для практических рекомендаций ипланирования лечения РМЖ (В.Ф. Семиглазов исоавт, 2012).
  13. 13. XVI Российский онкологический конгресс14 Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgМетоды исследованияВ работе проанализирована база данных Ра-кового регистра отделения опухолей молочнойжелезы. База данных включает информацию обольных, получавших лечение в НИИ Онкологииим. Н.Н. Петрова и в Санкт-Петербургском Кли-ническом онкологическом диспансере с 2000по 2011 годы. На 2012 год в базе данных зареги-стрировано 5102 больных РМЖ. В базе данныхсодержится следующая информация: возраст намомент операции, мультифокальность или муль-тицентричность опухоли, гистологический тип,стадия заболевания согласно рекомендациям 7пересмотра AJCC [Edge, 2010], степень гистоло-гической злокачественности, наличие инвазиилимфатических сосудов и выраженного внутри-протокового компонента, уровень экспрессииER, PR, HER2, вид предоперационного систем-ного лечения, размеры опухоли, определяемыеклинически и по данным маммографическогои ультразвукового исследования, объем хирур-гического лечения, вид адъювантного лечения,жизненный статус на протяжении 10-летнегопериода наблюдения (жива, умерла, причинысмерти, местно-регионарный рецидив [дата], от-даленные метастазы [дата, локализация].Данные для расчета показателей безрецидив-ной и общей выживаемости больных были полу-чены посредством прямых телефонных контак-тов с больными или их родственниками, а так жеиз базы данных льготных категорий населения,базы данных ЗАГС’ов и МВД Санкт-Петербурга.Распределение по подтипам РМЖВ окончательный анализ из общей группыбыло включено 1188 больных РМЖ I-II стадий(T1-3N0M0 – 54,5%, T1-2N1M0 – 45.5%).После разделения на биологические подтипыбольные распределились следующим образом(рис. 1):Среди 1188 больных, вошедших в анализ, 369больных РМЖ IIIa-IIIb стадий получали неоадъю-вантное лечение.51 больная получила неоадъювантную гормо-нотерапию (ингибиторы ароматазы).298 больных получали неоадъювантную хи-миотерапию схемами, содержащими антраци-клины и таксаны (АТ, ТАС, ТС).РезультатыСреди 1188 больных, включенных в иссле-дование, местно-регионарные рецидивы быливыявлены у 22 больных. При люминальном-Аподтипе местно-регионарные вторичные опу-холи выявлены у 3 больных из 461 (0,6%), прилюминальном-В HER2-положительном у 3 изТабл.1 Виды хирургического лечения.Люм-АЛюм-В HER2-негЛюм-В HER2-позHER2-сверхэкспр.Трижды-негативныйРадикальная мастэктомия 303 (65,7%)211(76,7%)107(78,1%)79(87,7%)172(76,4%)Органосохраняющая операция 145 (31.3%)61(22,2%)27 (19,7%)10(11,1%)46(20,4%)Реконструктивно- пластическиеоперации13(3%)3(1,1%)3(2,2%)1(1,2%)7(3,2%)Рис.1 Принадлежность больных, вошедших в ис-следование, к различным биологическим подтипамРМЖ (НИИ Онкологии им. Н.Н. Петрова).Люминальный-А – 461 (38,8%)Люминальный-В (HER2-негативный) – 275(23,1%)Люминальный-В (HER2-позитивный) – 137(11,5%)HER2-сверхэкспрессирующий (не-люминальный РМЖ)– 90 (7.6%)Трижды-негативный – 225 (19%).
  14. 14. XVI Российский онкологический конгресс15Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.org275 больных (1%), при люминальном-В HER2-сверхэкспрессирующем у 4 из 137 больных(2.9%), при трижды-негативном у 7 из 225 боль-ных (3.1%). Максимальная частота местно-реги-онарного рецидивирования наблюдалась приHER2-сверхэкспрессирующем РМЖ и составила5% (5 из 91 больных) [табл.2].В табл. 2 представлены данные, отражающиечастоту местно-регионарных рецидивов в зави-симости от биологического подтипа и объема хи-рургического лечения.Таким образом, при трижды-негативном,HER2-сверхэкспрессирущем и люминальном-В(HER2-положительном) подтипах РМЖ рискместно-регионарного рецидивирования явля-ется наиболее высоким как после выполненияорганосохраняющей операции, так и после ма-стэктомии. При люминальном-А подтипе небыло зарегистрировано ни одного местно-реги-онарного рецидива после выполнения мастэк-томии, после выполнения органосохраняющейоперации частота местно-регионарных реци-дивов равна 1,8%. При люминальном-В (HER2-отрицательном) РМЖ частота местно-регионар-ных рецидивов составляет 0,4% и 3,1% послевыполнения мастэктомии и органосохраняющейоперации, соответственно.Потенциал к отдаленному метастазированиюявляется одним из важных признаков биологи-ческого подтипа РМЖ, определяя в конечномитоге выживаемость больных. Всего из 1188больных отдаленные метастазы в различныеорганы были выявлены у 139 больных. Прилюминальном-А РМЖ отдаленные метастазыбыли выявлены у 23 больной из 461. В группелюминального-В (HER2‑) РМЖ отдаленные ме-тастазы были выявлены у 39 из 275 больных.Таким образом, относительный риск (RR) разви-тия отдаленных метастазов для люминального-ВHER2-отрицательного подтипа по сравнению слюминальным-А равнялся RR=2.8 [p<0.005]. Прилюминальном-В (HER2+) отдаленные метастазыбыли выявлены у 20 из 137 больных, при HER2-сверхэкспрессирующем у 21 из 90 больных,при трижды-негативном у 36 из 225 больных.Таким образом, значение относительного ри-ска для люминального-В HER2-положительногоРМЖ составило RR= 2,95 (p<0.005), трижды-не-гативного RR=3.26 (p<0.005), и максимален дляHER2—сверхэкспрессирующего (не люминаль-ного РМЖ) отрицательного, составляя RR=4.7(p<0.005).Другим важным отличием между биологи-ческими подтипами РМЖ является локализацияотдаленных метастазов. Так при люминальном-Аподтипе чаще наблюдалось метастазированиев кости, и не было зарегистрировано ни одногослучая метастатического поражения головно-го мозга. При люминальном-В (HER2‑) подтипепо сравнению с люминальным –А возрасталачастота висцеральных метастазов и реже на-блюдалось метастатическое поражение кост-ной системы. Наиболее часто метастатическоепоражение головного мозга наблюдалось приHER2-сверхэкспрессирующем и люминальном-ВHER2-положительном РМЖ, достигая 15% и 10%,соответственно. Поражение скелета при HER2-сверхэкспрессирующем РМЖ наблюдалосьзначительно реже и не превышало 9%. У боль-ных люминальным-В РМЖ с гиперэкспрессиейТабл. 2. Частота местно-регионарных рецидивов в зависимости от принадлежности к различным биологическимподтипам РМЖлюм-А461больнаялюм-ВHER2-нег275больныхлюм-ВHER2-поз137боль-ныхHER2-сверхэкспр90больных.Трижды-негативный225больныхЧислобольныхЧислорецидивов%ЧислобольныхЧислорецидивов%ЧислобольныхЧислорецидивов%ЧислобольныхЧислорецидивов%ЧислобольныхЧислорецидивов%Мастэктомия 303 0 0 211 1 0,4 107 2 1,8 79 4 5 172 3 1,7Органосохра-няю-щая операция158 3 1,8 64 2 3,1 30 2 6,6 11 1 9 53 4 7,5
  15. 15. XVI Российский онкологический конгресс16 Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgHER2 зарегистрирована более высокая частотаметастазирования в головной мозг по сравне-нию с больными люминальными-В HER2 не-гативными опухолями (10% против 3%, р< 0.05)[Табл.3]. Висцеральные метастазы наиболее ча-сто выявлялись при трижды-негативном и HER2-сверхэкспрессирующем РМЖ, достигая 55-57%всех отдаленных метастазов.На рис.2 показаны кривые общей выживаемо-сти больных всех биологических подтипов РМЖ.Самые высокие показатели 10-летней выжива-емости наблюдаются при люминальном-А под-типе. 90% больных переживают 10 лет после ле-чения. Выживаемость больных люминальным-ВHER2-отрицательным РМЖ статистически до-стоверно выше, чем выживаемость больныхостальных подтипов РМЖ. Статистически до-стоверных различий в выживаемости больныхлюминальным-В HER2-положительным, HER2-сверхэкспрессирующим и трижды-негативнымРМЖ не наблюдается. 10-летняя выживаемостьв этих группах не превышает 45% (p>0.5)Табл. 3 Структура органной локализации отдаленных метастазов при различных подтипах РМЖЛокализация mts NЛокализация отдаленных метастазовКости n,% Мягкие ткани n,%Висцеральные mtsn,%Головной мозг n,%люминальный-А n=461 2313,56%4,18%6,26%0люминальный-В HER2-отриц n=275 3915,38%7,18%16,41%1,3%люминальный-В HER2-положит n=137 207,35%3,15%8,40%2,10%HER2-сверхэкспрессирующий n=90 212,9%4,19%12,57%3,15%трижды-негативный n=225 368,21%7,19%19,55%2,5%Рис. 2 Общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от принадлежности к различным биологическим под-типам (Kaplan-Meier)
  16. 16. XVI Российский онкологический конгресс17Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgВ связи с тем, что распределение больных постадиям при различных подтипах заболеванияразлично, нами отдельно проведен анализ об-щей выживаемости при самых ранних стадияхзаболевания (pТ1N0M0 и pT2N0M0) [рис. 3].При стадии заболевания T1N0M0 и T2N0M0больные люминальными подтипами имеют хо-роший прогноз заболевания. 10-летняя общаявыживаемость больных люминальным-А под-типом достигла 98%. Отличия между группамилюминального-А и люминального-В и осталь-ными подтипами являются статистически досто-верными (p<0.05). Отличия между двумя груп-пами люминального-В подтипа недостоверны(p=0.55).В группе трижды-негативного и HER2- сверх-экспрессирующего РМЖ показатели выживаемо-сти даже при самых ранних стадиях заболеваниябыли значительно хуже, чем при остальных под-типах, и не превышали 55% при 10-летнем пери-оде наблюдения.ЗаключениеПодтверждено, что определение ИГХ подти-пов РМЖ эффективно в индивидуальном про-гнозировании заболевания.Наиболее благоприятный прогноз и высо-кие показатели выживаемости оказались прилюминальном-А подтипе РМЖ и чуть хужепри люминальном-В (HER2-отрицательном).Агрессивное течение заболевания с быстрымразвитием висцеральных метастазов и пора-жением головного мозга наблюдалось при HER2-сверхэкспрессирующем и трижды-негативномРМЖ.В настоящее время отсутствуют данные круп-ных клинических испытаний III фазы о ролиподтипов как предсказывающего инструментапользы химиотерапии. Оценки генной экспрес-сии (gene expression arrays) воспроизводимы имогут быть выражены количественно, но их сто-имость ограничивает широкое их применение.Получение результатов, близких к оценке геннойэкспрессии в настоящее время возможно, ис-пользуя фиксированный в парафине материалопухоли с последующим иммуногистохимиче-ским окрашиванием.Литература1. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., СемиглазоваТ.Ю., Бессонов А.А., Семиглазов В.В. Неоадъювантнаясистемная терапия рака молочной железы. (руковод-ство) Аграф, 2012. – 112 стр.2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Эн-докринотерапия раннего рака молочной железы. Ру-ководство. М., «МЕДпресс-информ». – 2011 – 96 стр.3. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г.Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная те-рапия. М., «МЕДпресс-информ». – 2012. – 360 стр.Рис. 3 Общая выживаемость больных РМЖ стадии рT1N0M0 и рT2N0M0 в зависимости от биологического подтипа(Kaplan-Meier)
  17. 17. XVI Российский онкологический конгресс18 Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.org4. Cheang MCU, Chia SK, Voduc D, Gao D, LeungS, Snider J, Watson M, Davies S, Bernard PS, Parker JS,Perou CM, Ellis MJ, Nielsen TO. Ki67 index, HER2 status,and prognosis of patients with luminal B breast cancer. JNatl Cancer Inst. 2009. – Vol.101. – P.736–7505. Goldhirsch A., Wood W. C., Coates A. S., et al.Strategies for subtypes—dealing with the diversity ofbreast cancer: highlights of the St Gallen InternationalExpert Consensus on the Primary Therapy of Early BreastCancer 2011 Ann Oncol. 2011 August. –Vol.22(8). – P.1736–17476. Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC. Clinical noticefor American Society of Clinical Oncology-College ofAmerican Pathologists guideline recommendations onER/PgR and HER2 testing in breast cancer. J Clin Oncol2011. - Vol. – 29. pp. 1152-1162 at http://ico.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCQ.2011.35.2245.7. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. Molecularportraits of human breast tumours. Nature 2000; - Vol.- 406: pp. 747-752.8. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones В etal. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; - Vol. - 353:pp. 1659-1672.9. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumabplus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positivebreastcancer.NEnglJMed2005;-Vol.-353:pp.1673-1684.10. Viale G, Regan MM, Mastropasqua MG et al.Predictive value of tumor Ki-67 expression in tworandomized trials of adjuvant chemoendocrine therapyfor node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2008;- Vol. - 100: pp. 207-212.
  18. 18. JOURNAL OFMALIGNANTTUMOURSЖурнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.org 19Роль современной системы клиническихисследований в развитии лекарственноголечения злокачественных опухолейН.В. ЖуковФедеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. РогачеваМинздрава РФ, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова,МоскваПоявление цитостатиков совершило революцию в лечении злокачественных новообразований, позволивсделать излечимыми ранее фатальные заболевания и продлить жизнь многим больным неизлечимымиопухолями. В настоящее время зарегистрировано уже > 90 противоопухолевых препаратов, многие изкоторых разработаны с использованием самых современных технологий и знаний в области биологииопухолей. Однако абсолютный выигрыш от применения многих современных противоопухолевых пре-паратов весьма невелик, а их цена растет темпами, значимо опережающими увеличение эффективности.Возможным объяснением наблюдающейся ситуации является то, что сложившаяся в настоящее времясистема испытания и внедрения новых противоопухолевых препаратов значительно увеличивает их сто-имость, не выполняя при этом исходно возложенных на нее задач по отбору наиболее эффективных ибезопасных средств.Ключевые слова: злокачественные опухоли, противоопухолевая терапия, клинические исследования,стандарты лечения, фармакоэкономика.ВведениеС момента создания первого противоопухоле-вого препарата прошло не так уж много времени– всего около 70 лет. Не вызывает сомнений, чторазработанные за эти годы противоопухолевыепрепараты совершили революцию в лечении зло-качественных новообразований. Некоторые аб-солютно фатальные опухоли перестали быть та-ковыми - в той или иной мере удалось увеличитьвыживаемость пациентов с неизлечимыми диссе-минированными опухолями. При этом большин-ство препаратов в действительности изменившихсудьбу онкологических больных были созданы в50-х – 80-х годах прошлого века (доксорубицин,5-фторурацил, цисплатин, циклофосфамид, вин-кристин, L-аспарагиназа, цитарабин, таксаны,иринотекан, этопозид, блеомицин, тамоксифен).К этому же периоду относится и создание многихочень успешных режимов химиотерапии, входя-щих в стандарты лечения до настоящего времени.И это несмотря на то, что тогда онкологи не распо-лагали ни точным представлением о механизмедействия противоопухолевых препаратов, ни со-временной системой клинических исследований.За последние годы арсенал противоопухоле-вых препаратов значимо расширился (в насто-ящее время их более 90) и продолжает активнопополняться. В дополнение к «классическим»химиопрепаратам появились новые классы про-тивоопухолевых средств – препараты для эндо-кринотерапии, иммунотерапии, целевые препа-раты и т.д. Из доступных препаратов составленоогромное количество режимов комбинирован-ной терапии – только при раке молочной железыих насчитывается около 50. Значимо измениласьи методология адаптации новых препаратов: со-временные исследования предусматривают по-стоянно усложняющийся многоступенчатый ме-ханизм, потенциально призванный страховатьпациентов от использования лекарств и методикс недоказанной эффективностью и/или безопас-ностью.Однако уже очевидным является и то, что, не-смотря на все теоретические предпосылки длянового прорыва в области лекарственного лече-ния опухолей, абсолютный выигрыш от внедре-ния большинства новых противоопухолевых пре-паратов крайне невелик (таблица 1), а их ценаувеличивается темпами, значимо превышающи-Фармакоэкономика
  19. 19. XVI Российский онкологический конгресс20 Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgми рост их эффективности (рисунок 1).Почему же огромные вложения в эксперимен-тальную онкологию и открытие все новых и но-вых мишеней для противоопухолевой терапии неприводят к достижению успехов, сопоставимыхпо величине с ростом цены противоопухолевоголечения? Является ли это свидетельством того,что противоопухолевая терапия достигла мак-симума возможного? Как нам кажется – нет, т.к.наблюдаемые цифры являются не столько след-ствием низкой эффективности современных про-тивоопухолевых препаратов, сколько следствиемТаблица 1.Результаты регистрационных исследований эффективности некоторых современных противоопухолевых препаратовПрепарат(сравниваемые режимы)Заболевание Выживаемость (мес.)*Абсолютное различиев выживаемостиГемцитабин (гемцитабин vs 5-ФУ)[1]Рак поджелудочной железы 5,65 vs 4,1 6 недельЭрлотиниб (гемцитабин +/-эрлотиниб) [2]Рак поджелудочной железы 6,24 vs 5,91 11 днейБевацизумаб (FOLFOX +/-бевацизумаб) [3]Колоректальный рак I линия 8 vs 8,4 1,4 месяца**Цетуксимаб (цетуксимаб +/-FOLFIRI) [4]Колоректальный рак I линия, безучета статуса KRAS8,9 vs 8,0 27 дней**Бевацизумаб (бевацизумаб+/-доцетаксел)[5]Рак молочной железы, I линия 8 vs 8,8 24 дня**Эрибулин (эрибулин vs лечениевыбора)[6]Рак молочной железы, >II линии 13,1 vs 10,6 2,5 месяцаЛапатиниб (капецитабин +/-лапатиниб) [7]Рак молочной железы, послетерапии трастузумабом6,2 vs 4,3 1,9 месяца**Трастузумаб (адъювантная х/т +/-трастузумаб)[8]Рак молочной железы, адъю-вантная терапия2-летняя выживаемость92,4% vs 89,7%2,7%* - все различия статистически значимы** - различия в общей выживаемости недостоверны, приведены данные выживаемости без прогрессированияРисунок 1.[9, с изменениями и дополнениями]. Изменение стоимости и результатов лечения метастатическогоколоректального рака.
  20. 20. XVI Российский онкологический конгресс21Журнал «Злокачественные опухоли»www.malignanttumors.orgнедостаточно эффективного подхода к их адапта-ции и внедрению.Процесс совершенствования противоопухо-левого лечения состоит из двух основных частей:научного поиска (изучения биологии опухолей,поиска мишеней для терапии и разработки на-правленных на них препаратов, а так же проведе-ния исследований ранних фаз) и процесса апро-бации/регистрации новых препаратов (позднихфаз клинических исследований, одобрения регу-ляторами и т.д.).Очевидно, что для достижения оптимальногорезультата важны обе составляющие, но продук-тивной является лишь первая часть процесса, по-зволяющая найти что-то новое. Регуляторные женормы и огромные дорогостоящие исследованияIII фазы являются лишь «обслуживающей» состав-ляющей, позволяющей (потенциально) валиди-ровать полученные в результате научного поискапрепараты и методики, оптимизировать их кли-ническое применение. Однако в настоящее вре-мя становится понятно, что система, созданнаядля облегчения научного поиска и оптимизациииспользования его результатов, превращается втормоз развития.Клинические исследованияОт момента выявления или создания субстан-ции, обладающей противоопухолевой активно-стью, до ее клинической адаптации обычно про-ходит не менее 5-10 лет. Все это время занимаютдоклинические и клинические исследования. Изатраты на эти исследования, составляющие зна-чительную (если не основную) часть стоимостиновых противоопухолевых препаратов, продол-жают неуклонно расти. Лишь за период с 2008 по2011 г.г. средние затраты на участие одного паци-ента в исследовании III фазы выросли с $25,707 до$47,095. Применительно к онкологии эти цифрысоставили в 2011 г. в среднем $65,900 для ис-следований III фазы.[10] В результате средняястоимость исследований, необходимых для вы-ведения одного препарата на рынок, превысила1 миллиард USD. Сами по себе клинические ис-следования превратились в хорошо налаженныйи весьма прибыльный бизнес, обеспечивающийвысокооплачиваемой работой различные регу-лирующие и контролирующие организации. Приэтом большая часть затрат приходится именно наисследования III фазы, выполняющие в большейстепени регуляторную, а не научную роль.Однако достигает ли существующая системаклинических испытаний поставленных перед нейцелей? Судя по результатам в области онкологии– нет.Очевидно, что для регистрации препаратови/или публикации результатов в престижномжурнале, исследования должны строго соответ-ствовать регуляторным нормам (GCP, GLP, GMP,всевозможным инструкциям по оптимизации игармонизации исследований и т.д.). И эти нормыв большинстве случаев соблюдаются. Однако вбольшинстве своем они защищают потребителей(государство, страховые компании, пациентов иврачей) лишь от явной недобросовестности ис-следователя: подтасовок фактов и результатов,определенных видов статистических погрешно-стей и т.д., но при этом никоим образом не влия-ют на суть исследований.Возможно, таблицу 1 и можно рассматриватькак торжество доказательной медицины – ведьвыигрыш в 11 дней медианы общей выживаемо-сти от использования эрлотиниба при раке под-желудочной железы был доказан с применениемпрекрасно организованного двойного слепогоисследования III фазы, включившего более 500больных. Однако сколько бы ни было нулей по-сле запятой у показателя «р<0,0…» это никоимобразом не влияет на понимание того, что это ка-тастрофически малый выигрыш от лечения, сто-ящего десятки и сотни тысяч долларов. Однакочасто (как, например, произошло с тем же эрлоти-нибом при немелкоклеточном раке легкого) ока-зывается, что незначительный выигрыш связан нес тем, что это предел эффективности препарата, ас тем, что популяция больных, получивших тера-пию в рамках исследования, гораздо больше, чемпопуляция тех, кто от нее реально выигрывает(рис. 2). И основной причиной многочисленностибольных в клинических исследованиях являетсяне необходимость их высокой достоверности, анеобходимость выявить весьма небольшое ожи-даемое различие в результатах.И эта ситуация сложилась уже достаточно дав-но. Так, например, согласно обобщенным резуль-татам исследований, проводившимся в 1970-х– 1990-х годах, адъювантная терапия тамоксифе-ном при рецептор-позитивном раке молочнойжелезы увеличивает 10-летнюю общую выжива-емость с 69 до 77%, т.е. из 100 пролеченных боль-ных 8 будут живы именно благодаря примене-нию тамоксифена.[10] Но одновременно из этихцифр можно сделать и другой вывод – 92 из 100женщин получают подобное лечение «впустую».Когда на «смену» тамоксифену в 1990-х пришлиновые (более дорогостоящие) препараты – ин-гибиторы ароматазы, они вновь испытывались ивнедрялись по аналогичному принципу и в той жепопуляции больных. Результат оказался ожидае-

×