Газета RUSSCO, выпуск №4, 2013.

1,048 views

Published on

Официальная газета общества онкологов химиотерапевтов (RUSSCO), выпуск №4 от 2013 года.
Основная тема номера - рак молочной железы

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
1,048
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
57
Actions
Shares
0
Downloads
10
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Газета RUSSCO, выпуск №4, 2013.

  1. 1. СИМПОЗИУМRUSSCOЛЕЧЕНИЕОПУХОЛЕЙ ЖКТОТЕЧЕСТВЕННАЯШКОЛА ОНКОЛОГОВТАРГЕТНАЯТЕРАПИЯ – 2013ASCO-RUSSCOКУРСКЛИНИЧЕСКИЕИССЛЕДОВАНИЯКОНФЕРЕНЦИЯRUSSCO ЛУЧШЕЕПО МАТЕРИАЛАМСИМПОЗИУМОВИ КОНГРЕССОВ 2013РОССИЙСКИЙОНКОЛОГИЧЕСКИЙКОНГРЕСССТРАТЕГИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕПОДХОДЫ К РЕШЕНИЮ ПРОБЛЕМЫРАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫРак молочной железы (РМЖ), по-ражающий ежегодно 1 млн. 200тыс. женщин в мире и свыше 52тыс. в Российской Федерации, по-прежнему привлекает наибольшеевнимание клиницистов и экспери-ментаторов из-за высокой смертно-сти и нарастающей заболеваемости.В недавно опубликованном докладеМеждународного агентства по изу-чению рака (МАИР) [9] прогнози-руется почти двукратное увеличе-ние заболеваемости женщин ракоммолочной железы, тела матки, коло-ректальным раком и раком легко-го в ближайшие 20 лет во всех стра-нах и, особенно, в странах с «пере-ходной экономикой» (Китай, Бра-зилия, Индия и др.). И это при том,что именно в МАИР и в сотрудни-чающих с ним крупнейших онколо-гических центрах мира многие годыведутся исследования патогенети-ческих механизмов возникновенияэтих опухолей и путей их первич-ной профилактики.Исходя из общей концепции гор-мональной обусловленности РМЖи решающей этиологической ролиэстрогенов, было проведено рядкрупных исследований первичнойпрофилактики РМЖ с помощью5-летнего применения антиэстро-генов (тамоксифен, ралоксифен) уженщин высокого риска РМЖ поГейлу (7). Казалось бы был достиг-нут явный успех этих первых про-грамм химиопрофилактики, выра-жавшийся в снижении заболевае-мости РМЖ у принимавших анти-эстрогены почти на 50%. Однакооказалось, что такой подход поканельзя рекомендовать для широ-кого применения из-за нарастаниячастоты другой гормонозависимойопухоли - рака эндометрия. И чтоеще более важно – благодаря хими-опрофилактике антиэстрогенамисокращалась частота гормоночув-ствительных форм РМЖ (с поло-жительным гормональными рецеп-торами), а частота более агрессив-ных рецептор-отрицательных опу-холей (ЭР-, ПР-) не отличалась отконтрольной группы.Сейчас проводятся несколькомеждународных исследований хи-миопрофилактики РМЖ с помо-щью ингибиторов ароматазы (Про-грамма «IBIS» с участием НИИ он-кологии им. Н.Н. Петрова, оцени-вающая анастразол; Программа«Эксеместан в химиопрофилактикеРМЖ»). Пока остается неясной ве-личина профилактического эффек-та от применения ингибиторов аро-матазы.Именно неудовлетворенностьпрактическими результатами хими-опрофилактики, направленной наснижение заболеваемости РМЖ, взначительной степени усилили ак-туальность программ так называе-мых вторичной профилактики – то-тального маммографического скри-нинга определенных возрастныхгрупп женского населения с цельювыявления доклинических (мини-мальных) форм заболевания, обе-спечивающего в конечном итогеснижение смертности от РМЖ.В этом направлении достигнутыощутимые результаты в ряде стран(снижение смертности от РМЖ на15-20%) за несколько лет. При этомнадо иметь в виду, что такое сниже-ние смертности населения от РМЖполучено в экспериментальныхрандомизированных исследовани-ях маммографического скрининга.В рутинной практике, когда чрез-вычайно сложно привлечь женщинк постоянному участию в многолет-нем скрининге, снижение смертно-сти даже на 5% считается вполнеудовлетворительным показателямпрограммы профилактики.Вторым не менее важным услови-ем эффективности программ скри-нинга является проведение адек-ватного лечения всех выявленныхв результате скрининга и последу-ющего углубленного обследованиябольных РМЖ. Дело в том, что саммаммографический скрининг «на-строен» на детекцию минимально-го патологического очага в молоч-ной железе безотносительно егобиологических характеристик. Ока-залось, что от 5% до 12 % «мини-мальных» РМЖ (≤0,5 см) являютсяили трижды негативными (HER 2-, РЭ -,РП - ) или, наоборот, сверх-экспрессирующими HER2. Несмо-тря на столь малый размер, значи-тельная часть таких опухолей иххарактеризуется ранним отдален-ным метастазированием, приводя-щим больных к гибели в отсутствииадекватного лечения.Так получилось в ряде стран вновьпринятых в Европейский союз, вкоторых несмотря на полное фи-нансирование маммографическогоскрининга, ощутимых результатов(т.е. снижение смертности от РМЖ)не наблюдается.Нечто подобное пока наблюда-ется и в ряде регионов РоссийскойФедерации, располагающих мам-мографической аппаратурой: ана-логовой и цифровой. Судя по все-му, эта мощная техника в основномиспользуется для подтверждающейдиагностики уже выявленных кли-нически (пальпаторно) опухолей,а не для превентивного скринингаи выявления клинически скрытойпатологии молочной железы. До-казательством того, что эффектив-ного маммографического скринин-га у нас еще нет, служат официаль-но приводимые статистические ма-териалы о распределениях по ста-диям РМЖ (1, 2) из которых видно,что в России I-II стадии встречают-Продолжение на стр. 34 • 2013В.Ф. СЕМИГЛАЗОВФГБУ «НИИ онкологии им.Н.Н. Петрова»Минздравсоцразвития РФ,Санкт-Петербургся у 55-60%, стало быть III-VI cт. у40-45%. В отечественной классифи-кации ко II стадии относятся опухо-ли, как без метастазов в региональ-ные лимфоузлах, так и с метастаза-ми в них. Последние опухоли нельзяотносить к ранним формам РМЖ.Каков их удельный вес? Нигде несообщается. Скорее всего истин-но ранних стадий РМЖ (I-IIа) око-ло 20-30%. В эффективных же про-граммах маммографического скри-нинга удельный вес больных ранни-ми стадиями РМЖ (без региональ-ных метастазов) достигает 60-80%.До сих пор стадия РМЖ в основ-ном определяет характер последу-ющего хирургического и системно-го лечения.В течение 70 лет операция Холсте-да считалась стандартом хирурги-ческого лечения РМЖ. С 1958г. на-чинаются разработки новых кон-цепций - в частности, модифици-рованных радикальных операцийпо Пейти и Дайсону с сохранени-ем большой грудной мышцы. В этиже годы ряд исследователей за ру-бежом и в СССР (С.А.Холдин иЛ.Ю.Дымарский), начинают тща-тельную разработку сверхради-кальных операций (1, 4). Проведен-ное позже международное рандо-мизированное исследование во гла-ве с Veronesi (12, 13) не подтверди-ло достоверного улучшения общейвыживаемости среди больных, под-БОЛЬШАЯКОНФЕРЕНЦИЯРАК МОЛОЧНОЙЖЕЛЕЗЫМосква, январь2014RUSSCВоронеж, 14 мая Ульяновск, 24 мая С-Петербург, 14-16 июня Москва, 12-14 ноябряСочи, 28-30 июня
  2. 2. ЛУЧШЕЕ ПО МАТЕРИАЛАММЕЖДУНАРОДНЫХ СИМПОЗИУМОВИ КОНГРЕССОВ 2013
  3. 3. 3ГАЗЕТА ОБЩЕСТВА ОНКОЛОГОВ-ХИМИОТЕРАПЕВТОВВЫПУСК 4 • 2013 ||вергшихся расширенным операци-ям, в сравнении с классической ма-стэктомией по Холстеду. После все-стороннего анализа результатовэтих клинических испытаний воз-обладала тенденция к разработкесохранных и сберегающих опера-цией. Сам поиск оптимальных ме-тодов лечения (прежде всего хирур-гического) шел по двум главным на-правлениям. Первое и более раннеенаправление заключалось в оценкезначения иссечения той или инойгруппы региональных лимфатиче-ских узлов для отдаленных резуль-татов и прогноза РМЖ. Благода-ря маммографическому скринингурезко возрастает число больных снепораженными метастазами лим-фоузлами, у которых «классиче-ское» удаление всех уровней лим-фоузлов является избыточной кале-чащей процедурой. В этих условияхи сформировалась методология би-опсии сигнальных (sentinel) лимфа-тических узлов. Сигнальным счита-ется первый лимфатический узел,куда попадают опухолевые клеткииз зоны лимфооттока.Последние результаты клиниче-ских испытаний, в том числе и приучастии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова подтвердили безопасностьотказа от полной подмышечнойдиссекции не только у больных снегативными сигнальными лимфо-узлами, но также у больных с кли-нически негативными, но с морфо-логически подтвержденными ми-крометастазами одном или двухсигнальных лимфатических узлах.Сейчас во всем мире вообще на-блюдается тенденция к сокращениюобъема хирургического вмешатель-ства без потери эффективности, чтосовпадает с ранее предлагавшимисяподходами к органосохраняющемулечению. Точно также, недавние ис-следования лучевой терапии проде-монстрировали безопасность и эф-фективность сокращенных схем, атакже проведении «парциального»облучения молочной железы послеорганосохраняющих операций.Дальнейшее повышение пока-зателей выживаемости больныхРМЖ и, главное, снижение смерт-ности населения от этого заболева-ния связывается с широким внедре-нием адъювантной и неоадъювант-ной системной терапии. Практико-вавшийся еще 5 лет назад принципНачало на стр. 1(«СТРАТЕГИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕПОДХОДЫ...: ...»)одинакового (стандартного) подхо-да к планированию лечения с обя-зательным назначением цитоток-сической химиотерапии практиче-ски всем больным с опухолями Т2 иболее, или наличием региональныхметастазов (N+) считается более не-приемлемым.Сейчас уже нельзя считать рак мо-лочной железы единообразным за-болеванием. Биологические подти-пы РМЖ могут быть надежно опре-делены при генетическом тести-ровании или иммуногистохимиче-ским методом, приближающимсяпо точности к генетической класси-фикации. Эти биологическиеподти-пы РМЖ характеризуются различ-ными эпидемиологическими фак-торами риска, отличаются «есте-ственной историей» (клиническимтечением) и различным ответом насистемную и локальную терапию.Эти отличия означают, что клини-цисты, осуществляющие лечениеРМЖ, должны учитывать различ-ные подтипы, оценивая должнымобразом принадлежность опухолик конкретному подтипу.Анализ рисунков генной экспрес-сии позволил идентифицироватьнесколько фундаментально отли-чающихся подтипов рака молоч-ной железы. Поскольку технологи-чески не всегда осуществимо по-лучение информации о генной экс-прессии, Cheang (6) предложилупрощенную гистохимическуюклассификацию, адоптирован-ную как «полезная альтернатива»генной классификации. ПодтипыРМЖ, определяемые по клинико-патоморфологическим критери-ям похожи, но не тождественнымолекулярно-генетическим подти-пам, и скорее представляют времен-но «подходящее приближение» кбиологическому оригиналу.Доказано, что определение под-типов РМЖ эффективно в индиви-дуальном прогнозировании забо-левания. В настоящее время отсут-ствуют данные клинических испы-таний III фазы о их роли как пред-сказывающего инструмента поль-зы химиотерапии. Оценки геннойэкспреccии (gene expression arrays)воспроизводимы и могут быть вы-ражены количественно, но их стои-мость ограничивает широкое при-менение. Получение приблизитель-ных результатов близких к оцен-ке генной экспрессии в настоящеевремя возможно, используя фик-сированный в парафине матери-предсказывающие признаки. В со-ответствии с ними показана однаэндокринотерапия у больных с«люминальным А» РМЖ, химио-эндокринотерапия у больных с «лю-минальным В» РМЖ, добавлениеанти HER2 – терапии при наличииэкспрессии HER2 и назначение хи-миотерапии всем больным с «триж-ды–негативным» инвазивным про-токовым РМЖ.Литература1.Захарова Н.А., Семиглазов В.Ф.,Daffy S.W. Скрининг рака молочнойжелезы, проблемы и решения.- М.-ГЭОТАР-Медиа,2011.-176с.2.Мерабишвили В.М. Выжвае-мость онкологических больных.СПБ, Из-во « Коста»., 2006, 440с.3.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В.,Дашян Г.А. Эндокринотерапия ран-него рака молочной железы. Руковод-ство. М., «МЕДпресс-информ».-2011- 96 с.4.Семиглазова В.Ф., СемиглазовВ.В., Манихас А.Г Рак молочной же-лезы. Химиотерапия и таргетнаятерапия.-М.- Медпресс-информ,2012- 360 с.5.Byrski T, Gronwald J, Huzarski T etal. Pathologic complete response ratesin young women with BRCAl-positivebreast cancers after neoadjuvantchemotherapy. //J Clin Oncol.- 2010. -Vol. 28.-Р.. 375-379.6.Cheang MCU, Chia SK, Voduc Det al. Ki67 index, HER2 status, andprognosis of patients with luminal Вbreast cancer. //J Natl Cancer Inst.-2009. - Vol.101.-Р. 736-750.7.FisherB.,ConstantinoJ.,WickerhamD. et.al. Tamoxifen for prevention ofbreast cancer: report of the NSABP-1 study. J. Natl. Cancer Inst.-1998.-vol.90.-p.1371-1388.8.Gianni L, Eiermann W, SemiglazovV et al. Neoadjuvant chemotherapywith trastuzumab followed by adjuvanttrastuzumab versus neoadjuvantchemotherapy alone, in patients withHER2-positive locally advanced breastcancer (the NOAH trial): a randomisedcontrolled superiority trial with aparallel HER2-negative cohort. //Lancet.- 2010. - Vol. 375.-Р. 377- 384.9.Mc Cormack V., Boffetta P. Today slifestyles, tomorrow’s cancers: trends inlifestyles risk factors for cancer in low-and middle- income countries. Ann ofoncology. 2011.- vol.22.-p2340-2357.10.Semiglazov V.F., Semiglazov V.V.,Ivanov V. et al. The relative efficacyof neoadjuvant endocrine therapyvs chemotherapy in postmenopausalwomen with ER-positive breast cancer //J. Clin. Oncol. – 2004. – Vol. 22. – Р. 519.11.Semiglazov V.F., Semiglazov V.V.,Dashyan G. et al. Randomized trialof primary endocrine therapy versuschemotherapy in postmenopausalpatients with estrogen receptor positivebreast cancer // Cancer. – 2007. – Vol.110. – Р. 244 – 254.12.Veronesi U, Saccozzi R, Del VM etal. Comparing radical mastectomy withquadrantectomy, axillary dissection,and radiotherapy in patients with smallcancers of the breast.// N Engl J Med.-1981. - Vol. 305.-Р.6-11.13.Veronesi U, Orecchia R, Luini A etal. Intraoperative radiotherapy duringbreast conserving surgery: a study on1,822 cases treated with electrons. //Breast Cancer Res Treat.- 2010. -Vol.124.-Р. 141-151Таблица 1. Системное лечение, рекомендованное для различныхподтипов РМЖ (St.Gallen,2011).* - Особые гистологические типы: Эндокрино-чувствительные (крибриформная, тубулярная и слизистая); эндокрино-нечувствительные (апокриновая, железистокистозная и метапластическая карциномы).ал опухоли. Одобренные клинико-патоморфологические критериирассматриваются как подходящая,хотя и временная альтернатива«формальному» субтипированию.В настоящее время имеется в рас-поряжении несколько тестов муль-тигенной оценки для определенияпрогноза. Они могут свидетель-ствовать о таком благоприятномпрогнозе, что и доктор и пациентотказываются от химиотерапии.Подавляющее большинство экспер-тов Сан-Галлена (где раз в два годапринимаются мировые стандар-ты терапии РМЖ) согласно, что 21– генная «сигнатура» (ONCOTYPEDX®) может использоваться как впрогнозировании так и для пред-сказания чувствительности к хи-миотерапии у гормоночувствитель-ной когорты больных, когда оста-ется неопределенность при оценкедругими тестами. Эксперты соглас-ны также с тем, что «люминаль-ный А» подтип является наиме-нее чувствительным к химиотера-пии и нет предпочтительной схемыили режимов химиотерапии, кото-рые бы подходили для лечения «лю-минального А» РМЖ (табл.1). При«люминальном В» РМЖ как ан-трациклины, так и таксаны долж-ны включаться в химиотерапевти-ческие режимы. В то же время экс-перты Сан-Галлена не смогли опре-делить какой-то предпочтительныйрежим химиотерапии для «HER2позитивного» заболевания, хотявсе же большинство снова одобри-ли включение в схемы антрацикли-нов и таксанов. При «трижды не-гативном» заболевании (обычнодуктального типа) эксперты сно-ва поддержали включение антра-циклинов и таксанов и алкилирую-щих агентов (обычно циклофосфа-мида), но не поддерживали рутин-ное использование цисплатины иликарбоплатины. Чуть более полови-ны экспертов согласны, что режи-мы химиотерапии «большей плот-ности» (dose – dense) целесообраз-ны у таких больных.Большинство экспертов Сан-Галлена 2011 считают, что неоадъ-ювантная цитотоксическая терапияявляется важным методом для воз-можного выполнения органосохра-няющих операций. Отмечает так-же улучшение прогностической ин-формации, ассоциирующейся с па-томорфологическим полным ре-грессом в ответ на такую терапию,особенно у больных с «HER2» – по-зитивным РМЖ и «трижды нега-Подтип Тип терапии«Люминальный А» Одна эндокринотерапия«Люминальный В (HER-2 – негативный)» Эндокринотерапия +/- цитотоксическая терапия«Люминальный В (HER-2 –позитивный)» Цитотоксическая терапия + анти HER-2 терапия +эндокринотерапия)HER-2 –позитивный (не люминальный) Цитотоксическая терапия + анти HER-2 терапияТрижды негативный (дуктальный) Цитотоксическая химиотерапияОсобые гистологические типы *А. Эндокриночувствительные ЭндокринотерапияВ. Эндокринонечувствительные Цитотоксическая химиотерапияВ. Эндокринонечувствительные Цитотоксическая химиотерапиятивным (дуктальным)» РМЖ.Исследование NOAH при участииНИИ онкологии им. Н.Н.Петроваи онкологических центров Ита-лии и Германии показало явное (вдва раза) увеличение частоты пол-ных патоморфологических ответови улучшение показателей безреци-дивной выживаемости при вклю-чении в неадъювантное лечениетрастузумаба у больных с HER2-позитивных заболеваниях (8).Популяция больных «Трижды-негативным РМЖ» включаетслучаи чувствительные к ДНК-повреждающим агентам – такимкак цисплатин. Неоадъювантныеисследования, включающее приме-нение цисплатина, показали часто-ту (p CR) полных морфологическихрегрессов от 22% до 44 %. В то жевремя в 10 из 12 случаев с мутаци-ей BRCA1 достигнут полный мор-фологический ответ (pCR) при ис-пользовании одного цисплатина(5). Ясно, что выбор неоадъювант-ной химиотерапии должен прово-диться на таких же базисных крите-риях, что и выбор послеоперацион-ного (адъювантного) лечения.Эксперты поддерживают «вне-дрение» анти- HER препаратов внеоадъювантную терапию боль-ных с HER2–позитивным заболе-ванием, но не поддерживает двой-ную анти - HER2 таргетную тера-пию в настоящее время. Панель экс-пертов не поддерживает назначе-ние цитотоксической неоадъювант-ной терапии при опухолях с низ-кой пролиферацией клеток или привысоко-эндокриночувствительныхопухолях.Большинство экспертов Сан-Галлена 2011 почти единогласноподдерживали применение эндо-кринотерапии у постменопаузаль-ных женщин с высоко эндокри-ночувствительным заболеванием,обоснованное в НИИ онкологииим. Н.Н. Петрова (3, 10, 11). Счита-ется, что такое лечение должно про-должаться до максимального ответаили как минимум 4-8 месяцев.Заключение.Недостаточный охват населениямаммографическим скринингомопределяет все еще высокий удель-ный вес больных РМЖ III-IV ста-дии (до 45%). Основным методомлечения РМЖ остается хирурги-ческое вмешательство. Объем хи-рургических операций сокращает-ся до органосохраняющего лечения,включая ограниченное удалениеклинически негативных подмышеч-ных лимфоузлов (биопсия сигналь-ных лимфоузлов). Увеличение вы-живаемости и снижение смертно-сти населения от рака молочной же-лезы связывается не только с широ-комасштабным внедрением маммо-графического скрининга, но и адек-ватным использованием системныхвидов терапии. Доказанное с помо-щью молекулярно-генетическогоанализа и иммуногистохимиче-ского исследования патогенетиче-ское разнообразие РМЖ позволя-ет индивидуализировать назначе-ние наиболее эффективных видовлечения.Определение подтипов РМЖ взначительной степени облегча-ет определение показаний к тера-пии, так как подтипы сами по себевключают многие факторы риска и
  4. 4. 4ГАЗЕТА ОБЩЕСТВА ОНКОЛОГОВ-ХИМИОТЕРАПЕВТОВВЫПУСК 4 • 2013 ||АНТИАНГИОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙЖЕЛЕЗЫ С ТРОЙНЫМ НЕГАТИВНЫМ ФЕНОТИПОМЛ.Г. ЖУКОВАРоссийский онкологическийнаучный центрим. Н.Н. Блохина РАМН,МоскваТерапия рака молочной железы стройным негативным фенотипомявляется трудной клинической за-дачей. С одной стороны, высокаяпролиферативная активность опу-холи, характерная для этой когор-ты больных, обуславливает относи-тельно высокую чувствительностьк химиотерапии, с другой стороны -агрессивное течение с быстрой дис-семинацией процесса и высокуюсмертность. До настоящего време-ни химиотерапия остается основ-ным методом лечения больных ра-ком молочной железы с тройнымнегативным фенотипом. Однако ре-зультаты ее применения неудовлет-ворительны, и существует остраяпотребность в поиске новых тера-певтических мишеней, воздействиена которые могло бы увеличить эф-фективность лечения этой прогно-стически крайне неблагоприят-ной подгруппы больных. Антиан-гиогенная терапия позволяет не-сколько улучшить результаты лече-ния, однако до сих пор мы не имеемни одного маркера, позволяющегопредсказывать эффективность ан-тиангиогенных препаратов. В свя-зи с этим в настоящее время усилияисследователей должны быть на-правлены на поиск предсказатель-ных факторов, позволяющих выяв-лять больных с чувствительными кантиангиогенным препаратам опу-холями.Рак молочной железы с тройнымнегативным фенотипом (ТН РМЖ)составляет 10-24% всех случаевРМЖ, характеризуется отсутстви-ем в опухоли рецепторов к эстроге-нам (РЭ), прогестерону (РП) и, од-новременно, отсутствием гиперэк-спрессии HER-2.Анализ экспрессии генов пока-зывает, что молекулярный пор-трет ТН РМЖ значимо пересекает-ся с базально-подобным раком (сте-пень конкордантности составляет70-90%) [ 1, 2]. Так же как базально-подобный «генетический» вариант,ТН РМЖ весьма часто ассоцииро-ван с мутацией генов BRCA: встре-чаемость этих мутаций при ТНРМЖ составляет от 16 до 42% поданным разных источников[ 3, 4].Однако важно понимать, чтонельзя полностью отождествлятьбазально-подобный рак, рак с трой-ным негативным фенотипом иBRCA1 ассоциированный рак мо-лочной железы [ 5, 6, 7 , 8 ] – не всебазально-подобные опухоли имеютТН фенотип, и не весь ТН РМЖ –базально-подобный, а некоторыеопухоли, ассоциированные с BRCAмутациями, могут относиться к со-всем другим генетическим или «им-муногистохимическим» подтипам:• среди базально-подобных опухо-лей до 15-45% имеют экспрессиюРЭ и/или РП и до 14% – гипе-рэкспрессию HER-2+ (базально-подобные, но не ТН РМЖ);• 16-44% ТН опухолей не имеютэкспрессии ни одного базально-го маркера (ТН, но не базально-подобный РМЖ);• 71-91% ТН опухолей имеют экс-прессию хотя бы одного базаль-ного маркера и только 44% - экс-прессию всех базальных марке-ров (цитокератины, EGFR, c-kit,виментин);• 90% наследственного (с герми-нальными мутациями BRCA1)рака молочной железы имеют ТНфенотип, в то время как при спо-радических мутациях BRCA1 неболее 40% больных имеют ТН фе-нотип.К иммуногистохимически опре-деляемым характеристикам ТНРМЖ, помимо низкого уровня илиотсутствия экспрессии рецепторовэстрогенов, прогестерона и HER-2, следует отнести частую встреча-емость гиперэкспрессии «базаль-ных» маркеров (цитокератины СК5/6, СК 14, СК 17, виментин), EGFR(рецептор эпидермальногоо фак-тора роста), c-kit. Кроме того, приТН РМЖ имеется высокая часто-та мутаций p53, определяющих втом числе и геномную нестабиль-ность опухоли. Было установлено,что от экспрессии базальных мар-керов напрямую зависит и часто-та местных рецидивов, и выжива-емость больных с ТН РМЖ [ 9, 10](рисунок 1), т.е. наличие иммуноги-стохимических признаков истинно-го базально-клеточного генетиче-ского подтипа свидетельствует о не-благоприятном прогнозе.Принимая во внимание, что ТНРМЖ объединяет в себе всех боль-ных, опухоли которых не имеютэкспрессии РЭ РП и HER-2, оче-видно, насколько может быть гете-рогенной эта подгруппа. Так, ис-следователями из Vanderbilt-IngramCancer Center, на основании профи-ля генной экспрессии среди опухо-лей с тройным негативным феноти-пом стали выделять уже как мини-мум 6 подтипов, обладающих раз-ным клиническим течением и чув-ствительностью к доступной в на-стоящее время терапии: 2 вариан-та базально-подобного рака (BL1 иBL2), иммуномодулирующий, ме-зенхимальный, мезенхимальныйстволово-подобный и с экспресси-ей рецепторов андрогенов[11]. Дру-гими авторами предлагается под-разделение РМЖ с тройным нега-тивным фенотипом на следующиеподтипы: «claudin-low» подтип РЭ-,РП-, HER-2-, ESR1-, claudin-3/4/7,E-cadherin-), саркоматоидный (экс-прессия src), люминальный (экс-прессия рецепторов андрогенов) [12]. Предполагается, что в зависи-мости экспрессии определенных ге-нов или отсутствия таковой удаст-ся выделить ключевые механиз-мы прогрессии этих подтипов опу-холей и, следовательно, может поя-виться возможность дополнитель-ного (помимо химиотерапии) и ужетаргетного воздействия.ТН РМЖ чаще встречается у жен-щин в возрасте до 50 лет, африкан-ской и испанской этнической груп-пы. Так, по результатам исследо-вания Lund, частота ТН РМЖ сре-ди европейских женщин составила13,6%, в то время как среди афро-американской группы – 33,8% [13].К факторам риска развития триждынегативного рака молочной железыотносят низкий показатель грудно-го вскармливания, многодетность,избыточный вес и наличие метабо-лического синдрома (повышенныйуровень глюкозы и триглицеридов,низкий уровень липопротеинов вы-Рисунок 1 Выживаемость больных раком молочной железы взависимости от молекулярно-генетических характеристик (изобзорной статьи William D. Foulkes. N Engl J Med 2010; 363:1938-48).Рисунок 2 Выживаемость больных раком молочной железыв зависимости от молекулярно-генетических характеристик (WilliamD. Foulkes. N Engl J Med 2010; 363:1938-48).сокой плотности) [14 , 15 , 16 ].Хорошо известно, что прогноз бо-лезни определяется не только ИГХхарактеристиками, но и морфоло-гическим вариантом болезни. Такинфильтративные, метапластиче-ские раки и рак с нейроэндокрин-ной дифференцировкой 2-3 степе-ни злокачественности имеют значи-мо худший прогноз, по сравнениюс другими вариантами рака молоч-ной железы с ТН фенотипом (хотя,скорее всего, в основе этого и лежитразличный профиль экспрессии ге-нов в этих гистологических под-группах).Наиболее часто встречаемым ва-риантом морфологического строе-ния опухоли при ТН РМЖ являет-ся инфильтративный протоковыйрак высокой степени злокачествен-ности. ТН РМЖ характеризуется, содной стороны, большими средни-ми размерами первичной опухолипо сравнению с другими подтипамиРМЖ. Однако, с другой стороны,при ТН РМЖ реже встречается ме-тастатическое поражение лимфоуз-лов даже при значительном размерепервичной опухоли - по сравнениюс другими подтипами при ТН РМЖкорреляция между размерами пер-вичной опухоли и выживаемостьювыражена наиболее слабо [17].ТН РМЖ отличается от другихподтипов РМЖ гораздо более агрес-сивным течением (раннее и преи-мущественно висцеральное мета-стазирование) и неблагоприятнымпрогнозом. До внедрения в клини-ческую практику антиHER-2 тера-пии схожие характеристики имел иHER-2+ РМЖ, однако в настоящиймомент появление трастузумаба идругих препаратов из этой группызначимо изменило прогноз и самотечение HER-2+ РМЖ.Скорее всего, наихудшие (в насто-ящее время) результаты леченияТН РМЖ связаны с двумя основ-ными причинами – биологически-ми особенностями ТН опухолей иотсутствием дополнительных (кро-ме химиотерапии) методов ее лече-ния. Для ТН РМЖ характерно ак-тивное висцеральное метастазиро-вание, грозящее быстрым ухудше-нием и смертью пациентки за ко-роткий срок, в то время как харак-терные для других подтипов (на-пример, люминального РМЖ) ме-тастазы в кости даже без лечениямогут долго не приводить к смертибольной. Наиболее частой локали-зацией метастазирования при ТНРМЖ являются легкие (у 40% боль-ных, по сравнению с 20% для другихподтипов РМЖ) и головной мозг(30% при ТН по сравнению с 10%для других подтипов). Частота ме-тастазирования в печень сопоста-вима для ТН и неТН подгрупп и со-ставляет 20% и 30%, соответствен-но. Еще одной характерной клини-ческой особенностью метастазиро-вания ТН РМЖ является более ред-кое метастазирование в кости (20%по сравнению с 40% при других под-типах), однако при ТН РМЖ мета-стазы в кости чаще сочетаются с по-ражением костного мозга [18 , 19].Однако в отличие от других под-типов ТН РМЖ на ранних стади-ях может оказаться истинно изле-чимым заболеванием, при которомадъювантная терапия не просто от-даляет рецидив, а действительноуничтожает все опухолевые клет-ки в организме некоторых пациен-ток. Так, при люминальном подти-пе, хотя и характеризующемся бо-лее благоприятным течением дажена этапе распространенной болез-ни, после проведения радикально-го лечения и адъювантной терапиирецидивы случаются и спустя 2-10(иногда, спустя 20 и более) лет, по-сле завершения лечения. При ран-нем ТН РМЖ ситуация значимо от-личается: в первые 3-5 лет после за-вершения лечения риск прогресси-рования несопоставимо выше, чемв других подгруппах. Однако в по-следующем (спустя 7-8 лет после за-вершения терапии) риск возвратаболезни при ТН РМЖ резко снижа-ется, а после 7-8 лет кривая выжива-емости выходит на плато – рециди-вы болезни прекращаются [20], ри-сунок 2.Как и при любом другом подти-пе, метастатический ТН РМЖ неиз-лечим. Однако, при люминальномтипе РМЖ, например, метастати-ческая болезнь может течь годами,успешно контролируясь доступны-ми на настоящий момент видамитерапии (эндокринотерапия, хи-миотерапия). Прогноз же больныхметастатическим ТН РМЖ край-не неблагоприятен: медиана общейвыживаемости при данном подти-пе немногим превышает 20 меся-цев, при чем медиана выживаемо-сти больных с первично метастати-ческим ТН РМЖ составляет чутьболее 2 лет, а вот у пациенток, ранееполучавших терапию по поводу ло-кализованного заболевания, медиа-на выживаемости составляет лишьоколо 18 месяцев.К сожалению, доказательная ин-формация об оптимальных режи-мах химиотерапии при ТН РМЖпрактически отсутствует. В то вре-мя, когда большинство базовых ре-жимов лечения метастатическогоРМЖ проходили клиническое те-стирование, такая подгруппа какТН РМЖ отдельно не выделялась.Тем не менее, основываясь на ре-зультатах ретроспективных анали-зов уже проведенных исследованийи ряде проспективных работ, мож-но говорить, что наилучшие резуль-таты были получены при использо-вании препаратов платины, а так-
  5. 5. 5ГАЗЕТА ОБЩЕСТВА ОНКОЛОГОВ-ХИМИОТЕРАПЕВТОВВЫПУСК 4 • 2013 ||составила: 76% в группе Доцетак-сел + плацебо, 81% при комбина-ции Доцетаксела и Бевацизумаба вдозе 7,5 мг/кг и 84% - при дозе Бева-цизумаба 15 мг/кг. Общая выжива-емость во всех трех группах не раз-личалась и составила около 31 меся-ца (см. таблицу 1).При интерпретации этих резуль-татов следует принимать во внима-ние то, что в исследовании AVADOпосле прогрессирования болезнидопускалось назначение бевацизу-маба больным, исходно рандоми-зированным в группу монотера-пии доцетакселом, а также продол-жение применения бевацизумаба вкачестве поддреживающего лече-ния или с другим режимом хими-отерапии в случае прогрессирова-ния. Так, при анализе времени допрогрессирования после заверше-ния терапии Доцетакселом в рамкахисследования AVADO [30], медиа-на времени до прогрессированияоказалась достоверно выше у боль-ных, рандомизированных исходнов группы комбинации доцетаксела сбевацизумабом: 2,6 месяцев у боль-ных, получавших доцетаксел + пла-цебо; 4,2 месяца – в группе беваци-зумаб 7,5 мг/кг и 4,4 месяца – в груп-пе бевацизумаб 15 мг/кг. Более того,при оценке времени до прогресси-рования у 469 больных из включен-ных в исследование AVADO, кото-рые после завершения терапии до-цетакселом получили, как мини-мум, еще одну дозу бевацизумаб/плацебо, оказалось, что у больных,получавших бевацизумаб в дозе 15мг/кг – оно составило 5,9 месяцев,7,5 мг/кг – 5,3 месяцев, а у больных,получавших после завершения до-цетаксела плацебо – 4,3 месяца.Результаты исследования AVADOХарактеристикаГруппы сравненияХимиотерапия +бевацизумаб (n=1439)Химиотерапия (n=1008)Средний возраст, годы 56 55Больных с РЭ-/РП-/HER-2-, % 25 26Безрецидивный интервал < 24 мес, % 37 39Предшествующее адьювантное лечение, %таксаны 24 22антрациклины 48 52Висцеральные метастазы, % 69 71>3 зон метастазирования, % 41 38подтвердили, что для терапии ракамолочной железы оптимальной яв-ляется доза бевацизумаба, эквива-лентная 5 мг/кг в неделю, т.е. либо10 мг/кг каждые 2 недели (зареги-стрированный режим для США, Ев-ропы и России), либо 15 мг/кг каж-дые 3 недели (зарегистрированныйрежим для Европы и России).Третьим рандомизированным ис-следованием по изучению эффек-тивности и безопасности бевацизу-маба в комбинации с различнымирежимами химиотерапии в I линиилечения HER-2 негативного мета-статического рака молочной железыявляется исследование RIBBON-1.В этом исследовании[31] после ран-домизации пациенты в соотноше-нии 2:1 включались в две лечебныегруппы: 1) химиотерапия + беваци-зумаб (15 мг/кг день 1, каждые 3 не-дели), или 2) химиотерапия + пла-цебо. В качестве химиотерапии ис-пользовались стандартные режимына основе таксанов (доцетаксел илипаклитаксел), антрациклинов (FEC,FAC, AC, EC) и капецитабина. Ре-жим химиотерапии выбирался ис-следователями произвольно. Как ив исследовании AVADO после про-грессирования болезни пациентымогли продолжить или начать те-рапию бевацизумабом в открытойфазе исследования совместно с хи-миотерапией второй линии.И в этом исследовании было про-демонстрировано значимое увели-чение частоты достижения объек-тивного ответа и увеличение ме-дианы времени до прогрессирова-ния у больных, получавших комби-нацию бевацизумаба с химиотера-пией, причем независимо от ее ре-жима (см. таблицу 2). Медиана вре-мени до прогрессирования в груп-Продолжение на стр. 6Таблица 1Результаты рандомизированных исследований с включением бевацизумаба в I линии лечения HER-2 негативного метастатическогорака молочной железы.Таблица 2Характеристика больных, включенных в метаанализ.П – паклитаксел, Бев – бевацизумаб, Д – доцетаксел, Т/А – таксаны/антрациклины, К – капецитабин.же интенсифицированных режи-мов [21], включающих антрацикли-ны [22, 23] и таксаны. Обнадежи-вающие результаты были получе-ны и при использовании иксабепи-лонов [24, 25] В целом же набор ци-тостатиков и режимов, которые мо-гут использоваться при ТН РМЖ,аналогичен такому при РМЖ в це-лом. Однозначных данных о преи-муществах какого-либо препаратаили режима при метастатическомТН РМЖ на настоящий момент нет.Основное внимание исследователейв последние годы было привлеченок поиску новых мишеней для тар-гетной терапии ТН РМЖ. Однако, ксожалению, до сих пор это направ-ление нельзя назвать успешным.Один из подходов в лечении РМЖпредусматривает воздействие не наопухолевые клетки, а на процессновообразования сосудов в опухо-ли - ангиогенез. До настоящего вре-мени для лечения РМЖ зарегистри-рован лишь один препарат с подоб-ным механизмом действия – бева-цизумаб. Бевацизумаб является ре-комбинантным моноклональнымантителом, прямым ингибиторомактивности VEGF (сосудистого эн-дотелиального ростового факто-ра), препятствуя связыванию VEGFс рецепторами VEGFR-1 (Flt-1) иVEGFR-2 (Flk-1/KDR).В 2008 г. бевацизумаб (Авастин) вкомбинации с паклитакселом былодобрен к применению в I линии ле-чения HER-2 негативного метаста-тического рака молочной железы.Регистрация препарата в США [26], Европе [27] и России была прове-дена на основании результатов ис-следования Е2100 [28], продемон-стрировавшем статистически до-стоверное увеличение медианы вре-мени до прогрессирования (11,3 меспротив 5,8 мес, HR=0,42; р<0,001)и значимое увеличение общей эф-фективности (50% против 22%,р<0,0001) у больных, получавшихкомбинацию бевацизумаба с пакли-такселом по сравнению с монотера-пией паклитакселом. Одногодичнаявыживаемость также была стати-стически достоверно выше в группекомбинированного лечения (81,4%против 74%, р=0,017). Статистиче-ски достоверных различий в общейвыживаемости отмечено не было(26,5 мес против 24,8 мес, HR=0,87;p=0,14). (см. таблицу 1)Эффективность бевацизумаба вкомбинации с химиотерапией в Iлинии лечения HER-2 негативно-го метастатического РМЖ в отно-шении непосредственной эффек-тивности и времени до прогресси-рования болезни была подтверж-дена результатами еще 2 рандоми-зированных исследований (AVADOи RIBBON-1), а также результатамиисследования ATHENA, подтвер-дившем безопасность применениябевацизумаба с таксан-содержащейхимиотерапией.В исследовании AVADO, поми-мо сравнительного изучения эф-фективности и переносимости двухразличных дозовых режимов бева-цизумаба в комбинации с доцетак-селом по сравнению с монотерапи-ей доцетакселом в качестве I линиилечения метастатического или ре-цидивирующего HER-2 негативногорака молочной железы, было изуче-но значение продолжение использо-вания бевацизумаба как в качествеподдерживающей терапии (послепрекращения химиотерапии), так ив комбинации с другими режимамихимиотерапии после прогрессиро-вания болезни [29].Как и в исследовании E2100 ком-бинация бевацизумаба с доцетак-селом позволила статистически до-стоверно увеличить частоту дости-жения объективного ответа, причем следует отметить, что эффектбыл выше у больных, получившихболее высокую дозу бевацизума-ба. Выживаемость без прогресси-рования была статистически зна-чимо выше в обеих группах, вклю-чавших бевацизумаб, по сравнениюс монотерапией доцетакселом, при-чем выживаемость у больных, по-лучавших бевацизумаб в дозе 15 мг/кг, была лучше, чем у больных груп-пы бевацизумаб 7,5 мг/кг. Одного-дичная выживаемость по группамИсследование Общий ответ Время до прогрессирования Общаявыживаемость,мес1-годичнаявыживаемость, %% р медиана,месHR рE2100ПП + Бев2250<0,0015,811,30,42<0,0001 24,826,57481,4AVADOДД + Бев 7,5мг/кгД + Бев 15мг/кг4655640,07390,00038,19,010,00,80,670,0450,000231,930,830,2768184RIBBON-1Т/АТ/А + БевКК + Бев385124350,00540,00978,09,25,78,60,640,69<0,001<0,00123,825,221,229,083817481пах больных, получавших химио-терапию на основе таксанов/антра-циклинов + бевацизумаб, соста-вила 9,2 и 8,0 мес., соответственно(p<0,001), и у больных, получавшихкапецитабин + бевацизумаб – 8,6 и5,7 мес, соответственно (р<0,001).Статистически достоверных разли-чий в общей выживаемости отме-чено не было, в тоже время 1-годич-ная выживаемость у больных, полу-чавших бевацизумаб в комбинациис капецитабином, была значимовыше по сравнению с группой мо-нотерапии капецитабином: 81% и74%, соответственно (p=0,076). Ре-зультаты этого исследования послу-жили основанием для регистрациив июне 2011 года в Европейском Со-юзе еще одного показания для ис-пользования бевацизумаба – в ком-бинации с капецитабином в I ли-нии лечения больных HER-2 нега-тивным метастатическим раком мо-лочной железы.Безопасность и эффективностьбевацизумаба в комбинации стаксан-содержащими режимамихимиотерапии в I линии леченияHER-2 негативного метастатиче-ского рака была подтверждена ещев одном нерандомизированном ис-следовании – ATHENA. В исследо-вание было включено 2027 паци-ентки, которые получили различ-ные таксан-содержащие режимыв комбинации с бевацизумабом вдозе эквивалентной 5 мг/кг в неде-лю. По результатам этого исследо-вания, единственного максималь-но приближенного к условиям ре-альной клинической практики, ме-диана времени до прогрессирова-ния составила 9,5 месяцев, причемпрофиль безопасности бевацизума-ба соответствовал таковому в ранеепроведенных рандомизированныхисследованиях E2100 и AVADO.Важным наблюдением в этом ис-следовании оказалась безопасностьприменения бевацизумаба при ме-тастазах в ЦНС. Во время исследо-вания у 3,9% включенных больныхбыли выявлены метастазы в ЦНС,при этом ни одного случая крово-излияния в ЦНС отмечено не было.Таким образом, к настоящему вре-мени эффективность и безопасностькомбинаций различных режимов хи-миотерапии с бевацизумабом в ка-честве первой линии лечения ме-тастатического HER-2 негативногорака молочной железы была оцене-на в трех больших рандомизирован-ных исследованиях: E2100, AVADO иRIBBON-1. Во всех трех исследовани-ях бевацизумаб (в комбинации с так-сан-, антрациклин- и капецитабин-содержащими режимами) показалвозможность улучшения выживае-мости без прогрессирования (пер-вичная цель исследований). Несмо-тря на то, что дизайном этих иссле-дований не было предусмотрено вы-явление выигрыша в общей выжива-емости, она была заявлена в качествевторичной цели. Для оценки влияниябевацизумаба на этот показатель былпроведен метаанализ [32], включив-ший данные 2447 пациенток (1439 –бевацизумаб + химиотерапия и 1008– химиотерапия), участвовавших вэтих исследованиях (из исследованияAVADO в метаанализ не была вклю-ченагруппабольных,получавшихбе-вацизумаб в дозе 7,5 мг/кг).Характеристики пациенток былихорошо сбалансированы междугруппами (см. таблицу 2).
  6. 6. 6ГАЗЕТА ОБЩЕСТВА ОНКОЛОГОВ-ХИМИОТЕРАПЕВТОВВЫПУСК 4 • 2013 ||Начало на стр. 4«Антиангиогенная терапия при ракемолочной железы ...»)Медиана длительности наблюде-ния за больными составляла 29 ме-сяцев для исследования AVADO, 23-26 месяцев – для RIBBON-1 и 36 ме-сяцев для исследования E2100. Каки в каждом исследовании, и при ме-таанализе было показано, что до-бавление бевацизумаба к химио-терапии первой линии приводит кувеличению медианы выживаемо-сти без прогрессирования (по срав-нению с только химиотерапией) с6,7 до 9,2 месяца (p<0,0001). Одна-ко медиана общей выживаемостибольных, получавших и не получав-ших бевацизумаб, оказалась сопо-ставимой и при обобщенном ана-лизе данных (26,7 против 26,4 меся-цев соответственно, p=0,56). В то жевремя однолетняя общая выживае-мость была статистически значимобольше в группе больных, получав-ших бевацизумаб – 81,6% против76,5% в группе контроля, p=0,003(см. таблицу 3).Результаты были сопоставимы вбевацизумаб во II линии терапии,причем различия между группамиочень близки к статистически зна-чимым (p=0,0534 HR= 0,624) [34].Таким образом, применение бе-вацизумаба при лечении HER-2негативного метастатическогорака молочной железы (в т.ч. и ТНРМЖ) позволяет увеличить непо-средственную эффективность изамедлить прогрессирование опу-холи у ряда больных. При этом до-бавление бевацизумаба не приво-дит к значимому увеличению ток-сичности лечения (см. таблицу 7).По результатам последнего ме-таанализа уже 5 рандомизиро-ванных исследований (AVF2119g,E2100, AVADO, RIBBON-1,RIBBON-2, n=3784) по примене-нию бевацизумаба у больных ра-ком молочной железы, не былоотмечено статистически досто-верного увеличения частоты пер-РезультатыГруппы сравненияХимиотерапия +бевацизумаб (n=1439)Химиотерапия (n=1008)Медиана времени до прогрессирования, месHR (95% CI)9,2 6,70,64 (0,57-0,71)Общая эффективность, %(при измеряемых проявлениях болезни)49 32Медиана общей выживаемости, месHR (95% CI)26,7 26,40,97 (0,86-1,08)1-годичная выживаемость, % 82 77Таблица 3Эффективность комбинации бевацизумаба с химиотерапией (все включенные больные).Таблица 5Эффективность комбинации бевацизумаба с химиотерапией во II линии (все включенные больные).Таблица 6Эффективность комбинации бевацизумаба с химиотерапией во II линии (ТН больные).Таблица 7Нежелательные явления 3 и более степени, отмеченные у более2% больных, включенных в метаанализТаблица 4Время до прогрессирования у больных с ТН РМЖ.ключевых подгруппах метаанализа,выделенных в зависимости от из-вестных прогностических факторов(возраст, рецепторный статус опу-холи, количество областей метаста-тического поражения и т.д.).Поданализ четырёх исследованийподтвердил, что эффективностьприменения комбинации беваци-зумаба с химиотерапией I линии иу больных с ТН РМЖ оказалась зна-чимо выше по сравнению с толькохимиотерапией (см. таблицу 4).Как было показано в рандоми-зированных исследованиях IIIИсследование/рукав Медиана времени до прогрессирования, месE2100Паклитаксел (n=110) 5,3Паклитаксел + Бевцизумаб (n=122) 10,6AVADOДоцетаксел (n=52) 6,1Доцетаксел + Бевацизумаб 15мг/кг (n=59) 8,1RIBBON-1Таксаны/антрациклины (n=46) 6,2Таксаны/антрациклины + Бевацизумаб (n=96) 6,5Капецитабин (n=50) 4,2Капецитабин + Бевацизумаб (n=87) 6,1ATHENAТаксан-содержащие режимы + Бевацизумаб(n=577)7,2фазы E2100, AVADO, RIBBON-1 иAVF2119g, применение бевацизу-маба позволяет увеличивать непо-средственную эффективность хи-миотерапии HER-2 негативного ме-тастатического рака молочной же-лезы не только в I линии лечения,но и у сильно предлеченных боль-ных. Однако увеличение времени допрогрессирования было продемон-стрировано только при его исполь-зовании в I линии лечения. С цельюопределения эффективности бева-цизумаба в комбинации с химио-терапией во II линии терапии ме-тастатического РМЖ было иници-ировано исследование RIBBON-2(двойное слепое плацебо контроли-руемое исследование III фазы) [33].В исследование было включено 684больные с HER-2 негативным ме-тастатическим или рецидивирую-щим раком молочной железы, ко-торые по поводу распространеннойболезни получили только одну ли-нию химиотерапии без включенияантиангиогенных препаратов. По-сле рандомизации пациенты в со-отношении 2:1 включались в две ле-чебные группы: 1) химиотерапия +бевацизумаб (15 мг/кг каждые 3 не-дели или 10 мг/кг каждые 2 недели),или 2) химиотерапия + плацебо. Вкачестве химиотерапии использо-вались следующие варианты: так-саны (доцетаксел, паклитаксел илиnab-паклитаксел), гемцитабин, ви-норельбин, капецитабин. Режим хи-миотерапии, как и режим использо-вания бевацизумаба выбирался ис-следователями произвольно. Пер-вичной целью данного исследова-ния являлась выживаемость безпрогрессирования, а общая выжи-ваемость, непосредственная эффек-тивность и переносимость – вто-ричными.По результатам этого исследова-ния, добавление бевацизумаба коII линии химиотерапии позволи-ло значимо увеличить медиану вре-мени до прогрессирования, при-чем независимо от режима тера-пии. Непосредственная эффектив-ность, как и следовало ожидать, так-же была статистически достоверновыше у больных, получивших бе-вацизумаб. Однако различия в ме-диане общей выживаемости и 1-го-дичной выживаемости при анали-зе всех включенных больных оказа-лись статистически недостоверны-ми (см. таблицу 5).Дополнительный поданализ ре-Цели х/т + бевацизумаб х/т + плацебо PНепосредственная эффективность, % (n = 459) (n = 225) 0,0193Медиана времени до прогрессирования, мес 39,5 29,6 0,00721-годичная выживаемость, % 7,2 5,1Медиана общей выживаемости, мес 69,5 66,2 0,372Цели х/т + бевацизумаб(n = 112)х/т + плацебо(n = 47)PНепосредственная эффективность, % 41 18 0,00781-годичная выживаемость, % 63 50Медиана времени до прогрессирования, мес 6,0 2,7 0,0006Медиана общей выживаемости, мес 17,9 12,6 0,0534Вид токсичности, >3степени, %Группы сравненияХимиотерапия+ бевацизумаб(n=1679)Химиотерапия(n=982)Нейтропения 10,0 7,1Фебрильнаянейтропения6,5 3,5Сенсорная нейропатия 9,5 8,5Гипертензия 9,0 1,2Венозныетромбоэмболическиесобытия2,8 3,8Протеинурия 2,3 0тить, что эти больные характери-зовались крайне неблагоприят-ной клинической картиной: более3 зон метастазирования имелось у32-48% больных, у 62-74% боль-ных имелись висцеральные мета-стазы, прогрессирование в сро-ки менее 6 месяцев после I линиихимиотерапии было зафиксиро-вано у более трети больных (33-38%). Тем не менее, именно у боль-ных ТН РМЖ различия во вре-мени до прогрессирования и не-посредственной эффективностиоказались наиболее существенны-ми (см. таблицу 6). Очень обнаде-живающими выглядят и данныео медиане общей выживаемостиу больных ТН РМЖ, получившихзультатов исследования показал,что наилучшие результаты былиполучены у когорты больных, опу-холи которых были расценены какТН РМЖ (n=159). Следует отме-фораций желудочно-кишечноготракта, артериальных и венозныхтромбоэмболический событий. Втоже время частота развития ар-териальной гипертензии, протеи-нурии, дисфункции левого желу-дочка и различных геморрагиче-ских осложнений была достовер-но выше при использовании бева-цизумаба, однако ни одно из этихосложнений не повышало рисковфатального исхода [35].К сожалению, следует признать,что бевацизумаб, как и большин-ство других противоопухолевыхпрепаратов, в настоящее времяназначается эмпирически. При та-ком подходе препарат получают ибольные, которые, безусловно, вы-игрывают от его назначения (тар-гетная популяция больных), и па-циенты, опухоли которых к бева-цизумабу не чувствительны. Выде-ление пациентов с чувствительны-ми к терапии бевацизумабом опу-холями могло бы значимо увели-чить эффективность использова-ния препарата, однако, к сожале-нию, известные нам до настояще-го времени клинические и молеку-лярные характеристики, не позво-ляют прогнозировать эффектив-ность (или неэффективность) бе-вацизумаба у конкретного боль-ного (так как это, например, про-исходит при назначении гормо-нальной терапии или трастузум-ба)[36].Общеизвестно, что достижениеполной морфологической ремис-сии (pCR) при проведении неоа-дьювантной терапии является не-оспоримым фактором увеличения

×