Modelando Dosis-Respuesta para Análisis de Riesgos, George Gray

856 views

Published on

Presentación del Profr. George Gray, Director del Centro de Riesgo y Salud Pública de la Universidad George Washington, en el Taller sobre Evaluación de Riesgo y Análisis de Impacto Regulatorio, Sesión 11, México, 9-11 Junio 2014. Información adicional disponible en: http://www.oecd.org/gov/regulatory-policy/

Published in: Government & Nonprofit
0 Comments
1 Like
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
856
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
22
Comments
0
Likes
1
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Modelando Dosis-Respuesta para Análisis de Riesgos, George Gray

  1. 1. Center for Risk Science and Public Health Modelando Dosis-Respuesta para Análisis de Riesgos George Gray Centro de Ciencias del Riesgo y Departamento de Salud Pública Ambiental y Ocupacional Instituto Milken de Salud Pública
  2. 2. Center for Risk Science and Public Health La Relación Dosis- Respuesta La toxicidad se cuantifica por medio de la relación dosis-respuesta • Individuo – cambio en la intensidad del efecto con la dosis • Población – cambio en la probabilidad de la respuesta con la dosis • diferentes relaciones para diferentes efectos • forma de la curva brinda información sobre la variabilidad de la población y la toxicidad del compuesto
  3. 3. Center for Risk Science and Public Health Severity Función Dosis-Respuesta (Dosis-Efecto) en Individuos Example - Aspirin in humans hemorrhage encephalophathy acidosis hyperventilation nausea death 2004 US Data • 21,000 reports to poison control centers • 43 deaths 0 100 200 300 400 500 600 therapeutic Dose (mg/kg)
  4. 4. Center for Risk Science and Public Health Función Dosis-Respuesta en Población • Compuesta de varias funciones dosis-respuesta de individuos • En cada nivel de dosis, los individuos que pertenecen a la población responden o no responden • Medir la proporción de la población que responde en cada nivel de dosis
  5. 5. Distribución de Tolerancia Existe una dosis-respuesta debido a que las dosis más altas exceden la capacidad de tolerar el desafío en una fracción cada vez mayor en la población Center for Risk Science and Public Health
  6. 6. Center for Risk Science and Public Health La Relación de la Dosis- Respuesta Población •  Para efectos no estocásticos, una relación dosis- respuesta es la distribución de umbrales de respuesta en individuos dentro de una población •  La distribución de umbrales refleja la variabilidad en la sensibilidad al agente en la población analizada •  Es probable que la variabilidad difiera por especies/sexo/cepa •  Los distintos modos de acción o sitios objetivo pueden llevar a diferentes relaciones de dosis-respuesta para distintos efectos adversos ocasionados por el mismo agente en las mismas especies/sexo/cepa
  7. 7. Center for Risk Science and Public Health Función Dosis-Respuesta Población Ejemplo - Aldrin en Ratas
  8. 8. Algunas Definiciones •  NOAEL - Nivel Sin Efecto Adverso Observable la mayor dosis administrada que no produce un aumento estadísticamente significativo en el efecto adverso •  LOAEL – Nivel Mínimo de Efecto Adverso Observable la menor dosis probada que produce un aumento estadísticamente significativo en un efecto adverso •  Umbral el nivel de dosis por debajo del cual no ocurren efectos adversos Center for Risk Science and Public Health
  9. 9. Center for Risk Science and Public Health NOAEL y LOAEL
  10. 10. Center for Risk Science and Public Health ¿Qué Hacer? •  Contamos con datos de experimentos con animales •  Frecuentemente dosis altas •  Variación interindividuos usualmente minimizada •  Bien controlada •  Se quiere decir algo acerca de lo que podría suceder a seres humanos expuestos •  Usualmente menores dosis •  Variabilidad presumiblemente mayor – pero desconocida
  11. 11. Center for Risk Science and Public Health Análisis Dosis-Respuesta en Análisis de Riesgo Dos Enfoques Principales •  Asumir el umbral de efectos adversos •  Asumir que no existe umbral y relación proporcional (linear) entre la dosis y la respuesta
  12. 12. Center for Risk Science and Public Health Dos Enfoques Sin umbral Umbral •  Latencia prolongada •  Irreversibles, las lesiones se vuelven independientes de la dosis •  Ocasionado por eventos menores y raros en una sola célula •  Auto-amplificado, “todos-o- ninguno” •  Tratados generalmente como un proceso sin umbral •  Frecuentemente latencia corta •  Usualmente reversibles, las lesiones pueden seguir dependiendo de la dosis •  Ocasionado por efectos colectivos en muchas células •  Intensidad depende de la dosis •  Tratados generalmente como un proceso de umbral
  13. 13. Distribución de Tolerancia Existe una dosis-respuesta debido a que las dosis más altas exceden la capacidad de tolerar el desafío en una fracción cada vez mayor en la población
  14. 14. Eventos Estocásticos Existe una dosis-respuesta debido a que, para todos los individuos, las dosis más altas producen una probabilidad mayor de ser “golpeados” (pero sólo algunos realmente lo son)
  15. 15. Center for Risk Science and Public Health La Meta de Análisis de Riesgo de No Cáncer •  La meta es la identificación de los niveles de exposición que estarán por debajo del umbral de la población – teóricamente el umbral del individuo más sensible en una población •  Dos Enfoques •  Calcular el valor del riesgo ajustando los datos de pruebas en animales (o estudios epidemiológicos) con factores de incertidumbre •  Calcular el margen de exposición (MOE)
  16. 16. Center for Risk Science and Public Health Valores de Riesgo No Cancerígenos Ejemplo de definición – Dosis de Referencia (RfD) Agencia de Protección del Medio Ambiente de EUA (U.S. EPA) Un estimado numérico (con rango de incertidumbre quizás de un orden de magnitud) de una exposición diaria en la población humana (incluyendo grupos susceptibles) la cual probablemente no causará efectos nocivos durante un ciclo de vida. •  Similar a la Ingesta Diaria Admisible (IDA) de la OMS o la Comisión para la Seguridad de los Productos de Consumo (CPSC), Ingestas Tolerables (IT) del Programa Internacional de Seguridad de las Sustancias Químicas (IPCS) y Reuniones Conjuntas FAO/OMS sobre residuos de plaguicidas (JMPR), etc.
  17. 17. Center for Risk Science and Public Health Margen de Exposición (MOE) •  Ejemplo de definición – Departamento de Salud y Envejecimiento del Gobierno de Australia “El MOE proporciona una medida de la probabilidad de que un cierto efecto contrario a la salud se presente bajo las condiciones de la exposición. Conforme aumenta el MOE, el riesgo de que existan efectos adversos disminuye. Al decidir si la magnitud del MOE es suficiente, se requiere un juicio experto. Dichos juicios se hacen usualmente caso por caso y deben considerar las incertidumbres que surgen en el proceso de análisis del riesgo, como la integridad y calidad de la base de datos, la naturaleza e intensidad de(los) efecto(s) y la variabilidad intra/inter-especies”
  18. 18. Center for Risk Science and Public Health Pasos Clave •  Identificar los datos disponibles •  Evaluar las relaciones de criterios de valoración y dosis- respuesta •  Elegir el “efecto crítico” en el “estudio crítico" •  Identificar el “punto de partida” para el efecto crítico
  19. 19. ¿Efecto o Efecto Adverso? •  Cuestión de juicio toxicológico – usualmente depende de cuán detalladamente se ha estudiado una sustancia ejemplos cambios en el peso corporal incremento en los niveles de enzimas hepáticas diarrea o reducción en el tamaño de las heces menor cantidad de hijos incremento en la frecuencia de malformaciones en hijos •  Trata de identificar el “efecto crítico" en el “estudio crítico" •  Identificar el NOAEL y LOAEL en el estudio crítico
  20. 20. Center for Risk Science and Public Health ¿Estudio Crítico, Efecto Crítico? El método estándar es elegir el sexo más sensible de la especie más sensible para el punto de partida más sensible
  21. 21. Center for Risk Science and Public Health Punto de Partida •  Las estimaciones que indican que no existe riesgo de cáncer se basan en un “punto de partida” (POD) en la curva de dosis respuesta del efecto crítico en el estudio crítico •  Dos enfoques primarios para establecer el POD •  NOAEL •  Dosis de comparación (benchmark)
  22. 22. Center for Risk Science and Public Health NOAEL como POD
  23. 23. Center for Risk Science and Public Health Enfoque de Dosis de Comparación •  Comienza con la dosis en el nivel de respuesta “de comparación” (benchmark) en vez del NOAEL •  Proceso: •  Identificar el efecto crítico y el estudio crítico •  Ajustar el modelo simple de dosis-respuesta con niveles de confianza •  Identificar la dosis en la respuesta “de comparación” (benchmark) (frecuentemente límite superior de confianza en ED10) •  Aplicar adecuadamente los factores de incertidumbre a la dosis de comparación (benchmark)
  24. 24. Center for Risk Science and Public Health Descripción de BMD
  25. 25. Center for Risk Science and Public Health Ventajas del Enfoque BMD •  Proporcionar una base sólida para calcular RfD o ADI •  Produce mayores y mejores estudios •  Incluye información sobre la forma de la relación dosis-respuesta •  Proporciona información sobre el riesgo en exposición cercana a la dosis de comparación (benchmark)
  26. 26. Center for Risk Science and Public Health Preocupaciones sobre el Enfoque BMD •  Más laborioso que el enfoque NOAEL •  Algunos conjuntos de datos pueden ser difíciles de poner en un modelo •  La elección del modelo puede influir fuertemente en el BMD pero no existe criterio científico para elegir entre modelos •  El efecto crítico puede seguir variando entre sustancias químicas •  El enfoque BMD es más conservador que los NOAEL •  NOAEL/BMD (1%,95%) ~ 30 •  NOAEL/BMD (5%,95%) ~ 6 •  NOAEL/BMD (10%,95%) ~ 3
  27. 27. Center for Risk Science and Public Health Calcular los Valores de Riesgo •  El Punto de Partida se ajusta por factores de incertidumbre •  Explicar las incertidumbres y la cantidad/calidad de datos •  Los factores de incertidumbre evolucionan como parte de la regulación y tienen poca base empírica •  Los factores difieren dependiendo de las características del estudio crítico
  28. 28. Center for Risk Science and Public Health Factores de Seguridad (Incertidumbre) Directrices para el Desarrollo de RfD de la Agencia para la Protección del Medio Ambiente (EPA) de EUA* Extrapolación Factor de Incertidumbre De Animal a Humano (H) 10 Promedio para Humano sensible (S) 10 LOAEL a NOAEL (L) 10 Menos que Crónico a Crónico (C) 10 Calidad de Datos (MF) 1-10 *Barnes, D.G., and Dourson, M.L. (1988) Reference Dose (RfD): Description and Use in Health Risk Assessments, Regulatory Toxicology and Pharmacology 8:471-486
  29. 29. Center for Risk Science and Public Health De Animal a Humano (10H) •  Ajuste para las diferencias entre especies en la sensibilidad a los agentes tóxicos •  Justificación actual basada en la observación de que los niveles metabólicos del animal se incrementan aproximadamente como el área de la superficie (~BW2/3) •  Esto significa que los animales con mayor peso corporal parecen ser más sensibles por mg/kg que los animales más pequeños •  Por este cálculo, un humano es aproximadamente 6 veces más sensible que una rata, 4 veces más sensible que un conejillo de Indias y 12 veces más sensible que un ratón •  Por tanto, el factor de 10 es una sobreestimación en algunas especies, y subestimación de las diferencias de sensibilidad para otras especies
  30. 30. Center for Risk Science and Public Health Humano Promedio a Sensible (10S) •  Ajuste en la explicación de la variabilidad en la respuesta en la población humana •  Esencialmente dice que el ser humano más sensible puede ser 10 veces más sensible que el humano promedio (y el animal en experimento) •  Los estudios empíricos* de las diferencias en sensibilidad para la mortandad en ratas indican que el 92% del periodo de tiempo entre la mayor y menor sensibilidad fue menor a 10 veces (diferencia promedio fue de 2.4 veces) * Dourson, M.L., y Stara, J.F. (1983) Historia Regulatoria y Apoyo Experimental de Factores de Incertidumbre (Seguridad) [History and Experimental Support of Uncertainty (Safety) Factors], Toxicología y Farmacología Regulatoria 3:224-238
  31. 31. Center for Risk Science and Public Health Menor que Crónico a Crónico (10C) •  Debido a que las “exposiciones seguras” como ADI o RfD son para exposición de por vida, se prefiere que el NOAEL venga del estudio crónico •  Si se determina que el estudio crítico y el efecto crítico sean menores a la exposición de por vida, se utiliza este factor •  El análisis empírico de estudios subcrónicos y crónicos en ratas y perros indica que el 96% del tiempo la proporción crónica/subcrónica NOAEL (o LOAEL) es menor a 10 con una proporción promedio de 2
  32. 32. Center for Risk Science and Public Health LOAEL a NOAEL (10L) •  En ocasiones el estudio crítico encuentra una respuesta adverse incluso en la menor dosis probada, lo que significa que no hay NOAEL, sino sólo LOAEL •  Cuando se utiliza LOAEL, se usa este factor de 10 •  Un análisis empírico descubrió que todas las proporciones de LOAEL a NOAEL eran menores a 10 y que el 96% eran menores a 5 •  A veces se usa un factor ajustable entre 1 y 10
  33. 33. Center for Risk Science and Public Health Calidad de Datos (MF 1-10) •  Un factor adicional utilizado por la EPA de EUA para explicar la calidad y cantidad de datos •  “La magnitud del MF depende del análisis profesional de las incertidumbres científicas en el estudio no tratadas explícitamente [por otros factores de incertidumbre], por ej.: qué tan completa es la base de datos general y la cantidad de especies analizadas. El valor predeterminado para el MF es 1”
  34. 34. Center for Risk Science and Public Health Calcular Valores de Riesgo •  Simplemente divider NOAEL (o LOAEL) del efecto crítico del estudio crítico entre los factores de incertidumbre adecuados
  35. 35. Center for Risk Science and Public Health Ejemplo Ejemplo: Bromato Efecto Crítico– hyperplasia renal Estudio Crítico– ratones macho expuestos durante 100 semanas NOAEL – 1.1 mg/kg/día LOAEL – 6.1 mg/kg/día RfD = 1.1 mg/kg/day 10(H) x 10(S) x MF
  36. 36. Center for Risk Science and Public Health Ejemplo Bromato (continúa) NOAEL – 1.1 mg/kg/día RfD = 1.1 mg/kg/día 10(H) x 10(S) x 3 (MF) RfD = 0.004 mg/kg/día (0.000367 redondeado)
  37. 37. MRL 0.000005 decreased none monkey exposed 10H (ATSDR) (5 ng/kg/day) immunoglobulin (LOAEL of by oil gavage 10S levels after challenge 0.005 mg/kg/day) 7 days/wk for 27 mCe ont ner tfo hr sRisk Scienc 10L e and Publi Diferentes Opciones Evaluaciones de Ausencia de Cáncer de PCBs (hacia 2000) Standard Level Critical Effect NOAEL Exposure Uncertainty (Agency) (mg/kg/day) (mg/kg/day) Regimen Factors RfD 0.00007 reduced 0.007 monkey 3H (EPA) (70 ng/kg/day) birth weight exposed in diet for 22 months 3S 3C 3 M c Health
  38. 38. Center for Risk Science and Public Health Utilizar la Dosis de Comparación (Benchmark) BMD UFH x UFS x UFC x MF = RfD (o ADI, TI etc.)
  39. 39. Center for Risk Science and Public Health El Margen de Exposición (MOE) RfV_ Exposición = MOE •  Valor de Referencia (RfV) es un punto de partida (POD) de datos toxicológicos o epidemiológicos •  No hay un Nivel de Efecto Adverso Observado •  Dosis de Comparación (Benchmark) (o límite) •  Se puede medir o modelar la exposición – reflejar variabilidad
  40. 40. Center for Risk Science and Public Health MOE = PoD Exposición Utilizar MOE •  La suficiencia del MOE es “cuestión de juicio experto” •  Usualmente MOE > 100 se considera como un asunto de interés mínimo •  POD puede ser NOAEL o BMD – Las organizaciones que utilizan MOE (Australia, UE, etc. rara vez usan el enfoque BMD)
  41. 41. Center for Risk Science and Public Health Ventajas del Enfoque RfV/MOE Approa ch•  Más rápido – más cobertura química •  Más transparente – elecciones de política científica hechas en la etapa de gestión de riesgos •  Se aplica inmediatamente a diferentes situaciones/usos (por ej.: adecuar conforme al propósito (NAS y EPA))
  42. 42. Center for Risk Science and Public Health Preocupaciones Acerca del Enfoque RfV/MOE •  ¿Cómo calcular el RfV? •  ¿Cuáles puntos de referencia? •  sexo/especie/cepa •  ¿Concordancia? •  ¿Cómo juzgar la idoneidad del MOE (>100? >1000? >233?) – ¿estamos poniendo juicios científicos en manos incorrectas? •  ¿El uso implica linealidad (por ej.: MOE de 500 es 5X mejor que 100? •  ¿Se puede usar en el análisis beneficio/costo y otros usos importantes del análisis de riesgo?
  43. 43. Center for Risk Science and Public Health Resumen de Ausencia de Cáncer •  El análisis de riesgo de ausencia de cáncer se realiza con base en la idea de umbrales de individuos y población para efectos adversos •  La meta del análisis de riesgo de ausencia de cáncer es establecer el nivel “seguro” de exposición para una población •  La práctica actual implica un ajuste de NOAEL o de la Dosis de Comparación (Benchmark) con factores de incertidumbre o cálculo de un margen de exposición (MOE)
  44. 44. Center for Risk Science and Public Health Análisis de Riesgo de Cáncer •  Fuentes de Información •  La cuestión de la extrapolación •  Práctica actual
  45. 45. Center for Risk Science and Public Health Ensayos biológicos de Carcinogénesis en Roedores •  Ratas y ratones •  Machos y hembras •  3 grupos de dosis •  Control •  Dosis máxima tolerada (MTD) •  MTD/2 •  Exposición en alimento, agua, o por gavaje (sonda nasogástrica) •  2 años
  46. 46. Center for Risk Science and Public Health Extrapolaciónde Dosis Baja •  Debido a que el ensayo biológico no puede detectar directamente los niveles de riesgo de interés, es necesario extrapolar. •  Se han propuesto muchos modelos matemáticos para la extrapolación de baja dosis – incluyendo el de evento único, etapas múltiples, eventos múltiples y el Weibull. •  A pesar de que estos modelos podrían brindar ajustes similares para los datos en la región experimental, usualmente producen estimaciones divergentes del riesgo de baja dosis. •  Algunas organizaciones prefieren no realizar modelos de algunos carcinógenos y en vez de ello calcular el MOE
  47. 47. Ejemplo – Sacarina Fuente: Taylor et al. Toxic Applied Pharmicol, 29, 154 Abstr. 200, 1974 Center for Risk Science and Public Health
  48. 48. Extrapolación de Datos de Cáncer Se asume “sin umbral” y “lineal” Center for Risk Science and Public Health
  49. 49. Center for Risk Science and Public Health Enfoque Actual EPA •  Modelar datos en el rango observado (esencialmente BMD) •  Asumir lineal de baja dosis por debajo de lo observado •  Factor Estimado de Pendiente de Cáncer (CSF) desde el Punto de Partida (POD) •  CSF = 0.10/LED10
  50. 50. Center for Risk Science and Public Health Diferencias en Potencia Pesticida Factor de Pendiente de Cáncer (mg/kg/day)-1 Linuron Captan Acephate Cypermethrin Glyphosphate Fosetyl Al Azinphos-methyl
  51. 51. Center for Risk Science and Public Health Reflexiones Finales •  El análisis de riesgo es la manera de procesar la información toxicológica para informar de decisiones de salud pública •  Para el análisis de riesgo, se asume que las relaciones dosis respuesta tienen ya sea un umbral (efectos primarios no cancerígenos) o que son lineales en dosis bajas (principalmente carcinógenos) •  La meta del análisis de riesgo de ausencia de cáncer es determinar el nivel “seguro” de exposición para una población – la práctica actual implica ajuste de NOAEL o Dosis de Comparación (Benchmark) con factores de incertidumbre •  El análisis de riesgo de cáncer desarrolla Factores de Pendiente de Cáncer para permitir la estimación del riesgo de cáncer relacionado con una exposición específica – basado en la extrapolación lineal de datos del ensayo biológico en roedores.

×