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Enefremedades por Expansión de tripletes

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Enfermedades por expansión de tripletes

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Enefremedades por Expansión de tripletes

  1. 1. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Guadalajara, Jalisco. Abril, 2013
  2. 2. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Enfermedades que se manifiestan con degeneración neuronal y muscular Rosales MA, Ochoa AB, Barros NP, 2009
  3. 3. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Existen dos principales grupos de expansión encontrados en estas enfermedades: Rosales MA, Ochoa AB, Barros NP, 2009
  4. 4. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES  Existen dos tipos: Tipo 1.- La expansión del triplete en el DNA se traduce en su correspondiente expansión del aminoácido en la proteína porque tiene lugar en una región codificante: Enfermedad de Huntington. Tipo 2.- Región que no se va a traducir: no afecta proteína: Ataxia de Friedrich. (intrón) 1. Región 5’ no traducible: ejemplo: Epilepsia progresiva mioclónica (EPM1). 2. En un intrón: GAA: Ataxia de Friedreich 3. Región 3’ no traducida: CTG : Distrofia miotónica 4. Región 5’ no traducida: CGG : Síndrome de X frágil, sitio frágil 11B. Glóver-López G, Guillén-Navarro E. 2006
  5. 5. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Passarge, 2007
  6. 6. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Passarge, 2007
  7. 7. ANTICIPACIÓN GÉNICA Es un patrón de herencia en el que un determinado trastorno va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad más temprana y de modo más severo. Presenta diferencias: Numero de expansiones. Numero de repeticiones. Diferente secuencia de bases. Localización de la repetición. El origen paterno o materno de la expansión de tripletes. Repercusión en la regulación de la expresión de determinados genes situados en su proximidad. Piotr Kozlowski,et al.,2010
  8. 8. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Rosales MA, Ochoa AB, Barros NP, 2009
  9. 9. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Posible mecanismo de expansión de tripletes durante la replicación Oliva V, Vidal T, 2006
  10. 10. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Mayormente: herencia autosómica dominante Autosómica recesiva: X frágil ligada al cromosoma X y la ataxia de Friedrich El diagnóstico:  PCR  Si existen dudas de las expansiones: Secuenciar Pearson CE, Edamura KN, Cleary JD. 2005
  11. 11. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Passarge, 2007
  12. 12. EFECTO GENÉTICO DE LAS EXPANSIONES DE TRINUCLEÓTIDOS Haploinsuficiencia y pérdida de función Mutaciones en regiones no codificadoras: Trastornos multisistémicos Degeneración de diferentes tejidos La ausencia o disminución de la transcripción es el mecanismo por el cual la expansión de trinucleótidos causa pérdida de la función génica. Ashley CT, Warren ST,1995
  13. 13. M.A.ROSALES-REYNOSO, et al.,2009
  14. 14. M.A.ROSALES-REYNOSO, et al.,2009
  15. 15. M.A.ROSALES-REYNOSO, et al.,2009
  16. 16. Enfermedades por Expansión de Tripletes Mecanismos • Abraham Ignacio Montiel González
  17. 17. • Mutaciones fundadoras • Probablemente se han originado a partir de un numero muy pequeño de mutaciones fundadoras. Peñuelas, Med Clin 1997; 108: 542-548
  18. 18. Modelo de replicación 1. La expansión de tripletes puede ser el resultado del mal apareamiento por deslizamientos durante la síntesis del ADN. 2. Debido a la amplificación masiva que caracteriza las enfermedades asociadas con la expansión de tripletes. 3. Un mecanismo posible de expansión sería el desplazamiento del ADN naciente durante la síntesis de la hebra rezagada. Timchenko, Caskey. 1999
  19. 19. Mecanismo M.A. ROSALES-REYNOSO, 2009
  20. 20. Pierce, 2010
  21. 21. Pierce, 2010
  22. 22. Mecanismo Volker et al. 2012 ̈
  23. 23. Recombinación M.A. ROSALES-REYNOSO, 2009
  24. 24. Mecanismo X frágil Gatchel and Zoghbi, 2005
  25. 25. Mecanismo Ataxia Friedreich Gatchel and Zoghbi, 2005
  26. 26. Poliglutamina CAG Gatchel and Zoghbi, 2005
  27. 27. Mecanismo Huntington A. Benítez-Burraco REV NEUROL 2009
  28. 28. Enfermedades por Expansión de Tripletes César Borjas Gutiérrez
  29. 29. ATAXIA ESPINOCEREBELOSA (SCA) N Engl J Med. 2012; 366: 636-646.
  30. 30. Ataxias Hereditarias Orphanet J Rare Dis. 2011;28: 6:33
  31. 31. Repetidos en regiones codificadoras: CAG – Glutamina (poliglutamina)
  32. 32. Ataxias Espinocerebelosas (SCA ) (del inglés Spinocerebellar Ataxias) Gac Med Mex . 2008;144: 413-418
  33. 33. OMIM: 2012
  34. 34. N° MIM SCA 1 #164400 SCA 2 #183090 SCA3 (MJD) #607047 Características Clinicas Locus Proteína Codificada Ataxia espinocerebelosa 6p22 con neuropatía ATXN1 y signos piramidales. Repetición CAG 12q24 ATXN2 Repetición CAG Sacadas bajas, mioclonus y arreflexia. Debilidad muscular y atrofia, fasciculaciones, signos extrapiramidales. 14q32 ATXN3 Repetición CAG OMIM: 2012
  35. 35. País Variedad SCA Frecuencia (%) Alemania SCA3 42 Brasil SCA3 69 Canadá SCA3 24 China SCA3 49 Estados Unidos SCA3 21 Europa SCA3 44 Francia SCA3 20 Holanda SCA3 28 India SCA1 32 Inglaterra SCA2 40 Italia SCA2 47 Japón SCA3 26 México SCA2 45 Portugal SCA3 74 Tailandia SCA2 10 Lancet Neurol. 2010;9: 885–94 Gac Med Mex. 2008;144: 413-18 Indian J Med Res. 2007;126:465-70
  36. 36. País Variedad SCA Frecuencia (%) Alemania SCA3 42 Brasil SCA3 69 Canadá SCA3 24 China SCA3 49 Estados Unidos SCA3 21 Europa SCA3 44 Francia SCA3 20 Holanda SCA3 28 India SCA1 32 Inglaterra SCA2 40 Italia SCA2 47 Japón SCA3 26 México SCA2 45 Portugal SCA3 74 Tailandia SCA2 10 Lancet Neurol. 2010;9: 885–94 Gac Med Mex. 2008;144: 413-18 Indian J Med Res. 2007;126:465-70
  37. 37. • Las SCA que tienen su origen en la expansión de repetidos CAG, también se les conoce como SCA o enfermedad por poliglutamina autosómicas dominantes, e incluyen a • SCA1 • SCA2 • SCA3 • SCA6 • SCA7 • SCA12 • SCA 17 y DPRLA Lancet Neurol . 2010;9:885–94
  38. 38. 12q24.1 Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153:524-31
  39. 39. J. Cell Biol. 2012;197:167–177
  40. 40. Gac Med Mex .2008; 144: 413-418
  41. 41. Neurology : 2000;55: 800-805
  42. 42. OMIM #183090
  43. 43. http://www.fedaes.org/bol/bol90/images/be0100272.bmp
  44. 44. • Objetivo: Describir las alteraciones observadas en electronistagmografía de pacientes con SCA tipos 2 y 3 • Material y Métodos: 16pacientes (7 mujeres y 9 hombres), diagnóstico de SCA (9 tipo 3 y 7 tipo 2), evaluación vestibular: parte 1 clínica (nistagmo posicional), parte 2: ENG 3 canales (silla rotatoria, estimulador visual y calor). Comparación con resultados epidemiológicos estándar. • Resultados: Trastornos de la marcha (93,75%), disartria (43,75%), cefalea (3.75%), mareo (37,50%) y la disfagia (37,50%). En el examen vestibular, la ENG rotatoria (62,50%) y calórico (75%). • Conclusión: Exámenes vestibulares pueden ser herramienta auxiliar para investigar SCA Arq Neuropsiquiatr 2011;69(5):760-765
  45. 45. • Objetivo: Obtener datos cuantitativos sobre evolución de las SCA más frecuentes e identificar factores que influyen en su progresión • Material y Métodos: Estudio multicéntrico de longitudinal. Entre julio de 2005 y agosto de 2006. Escala para Evaluación y Calificación de Ataxia (SARA) Rango 0 - 40. Inventario de Síntomas no Ataxia (INAS) 0-16 • Resultados: incremento anual de la puntuación SARA fue mayor en SCA 1 (2.18 DS) seguido de SCA3 (1.61DS) y SCA2 (1.4DS). Repetidos grandes y edad temprana de inicio se asociaron con rápida progresión SARA en SCA1 y SCA2. • Conclusión: Explica de forma cuantitativa de progresión de la enfermedad en SCA1, SCA2, SCA3 Neurology.2011;77:1035–41.
  46. 46. • Objetivo: Correlacionar mediciones de espectroscopia por resonancia magnética con escala clínica para evaluación y calificación de ataxia (SARA) para pacientes con SCA 2, 3 y 6. • Material y métodos: Marzo 2004 – Marzo 2010. 24 pacientes con SCA2, 48 con SCA3 y 16 con SCA6, 44 controles sanos. IRMN con software para V-NAA, R-NAA, L-NAA • Resultados: Relación NAA / Cr disminuyó al aumentar la edad en pacientes con SCA, pero no en grupo control, puntuación SARA aumenta progresivamente con edad y duración de la enfermedad, V-NAA mostró mejor correlación con calificación SARA que R-NAA en pacientes con SCA2 o SCA3. Relación de edad con V-NAA se correlaciona bien con número de repetición CAG. • Conclusión: La IRMN útil en relación edad, V-NAA, SARA y repetidos CAG en SCA 2 y 3 PLoS ONE.2012;7(10): e47479. doi:10.1371/journal.pone.0047479

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