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Funghi opportunisti
PATOGENI OPPORTUNISTI Absidia corymbifera Aspergillus fumigatus Candida albicans Crytococcus neoformans Pneumocystis carin...
Candida albicans è un fungo dimorfico
CANDIDOSI <ul><li>Provocate da  Candida albicans  e altre candida spp. che costituiscono la  normale flora  nella  bocca ,...
Infezioni sistemiche   da  Candida  si manifestano <ul><li>In pazienti fortemente debilitati (es. cancro) </li></ul><ul><l...
Terapia orale-fluconazolo etc
La transizione   lievito  ife <ul><li>Aumento della  temperatura  (25°    37°C) </li></ul><ul><li>Aumento del pH  del mez...
IFE: pH 7.0 / 37°C
GERM TUBES
4-6 MICRONS
Pseudoifa Clamidospore
DIAGNOSI   di  Candida albicans
1. Osservazione macroscopica <ul><li>Candida : piastra dopo 24 ore </li></ul>Colonie : inizialmente bianche, cremose, bril...
2. Osservazione microscopica  <ul><li>Forma:  </li></ul><ul><li>rotondeggiante - ovale </li></ul><ul><li>Blastospore </li>...
3. Tests specifici <ul><li>Test di blastèse :  </li></ul><ul><li>Mette in evidenza i tubi germinativi: filamenti che si fo...
3.1.  Test di blastèse : Coltura liquida 1 ml siero Agitare Incubare 3h a 37°C
 
3.2.   Ricerca di clamidospore Una goccia  di coltura Terreno a base di mais Mettere un vetrino Incubare  24 - 48h  a 28°C...
 
Una sostanza antifungina ottimale dovrebbe avere... <ul><li>Un ampio spettro di attività </li></ul><ul><li>Proprietà farma...
<ul><li>Amphotericin B </li></ul><ul><li>Nystatin </li></ul><ul><li>Ketoconazole </li></ul><ul><li>Fluconazole </li></ul><...
Candida  è in grado di sopravvivere adattandosi agli ambienti più ostili,  come quello all’interno dei macrofagi   <ul><li...
 Isolamento di geni differenzialmente espressi durante l’infezione dei macrofagi    Studio della funzione dei geni isola...
 
Isolamento in  Candida albicans di geni differenzialmente espressi mediante   DDRT-PCR
Isolamento di geni differenzialmente espressi mediante   DDRT-PCR
Omologia di CaGS con trasportatori e sensori di glucosio Identità  Similarità  Tipo di proteina  Organismo 47%  67%  Snf3p...
Distruzione del gene mediante la tecnica della  cassetta
Reinserimento del gene  CaGS  nel  locus  di origine
Analisi per Northern Analisi per  Southern 
Analisi del fenotipo  su piastra CAI12 T1 etero T3 null T5 revert YNB/2% gl. + 10% siero YNB/0.1%gl. + 10% siero H 2 O + 1...
Infezione dei macrofagi CAI12 T1 T3
 
Aspergillus fumigatus
Aspergillus fumigatus Ife settate  di A. fumigatus che si diramano in un campione di tessuto
Aspergillosi
Aspergillus fumigatus <ul><li>dimensioni del  tallo  fungino </li></ul><ul><li>dimensioni della  spora  e del tubulo germi...
Aspergillosi
Micotossine Le micotossine ( un gruppo di circa 100 sostanze) metaboliti secondari  di alcuni funghi filamentosi Aspergill...
<ul><li>TERAPIA </li></ul><ul><li>Il trattamento con  Amfotericina   B </li></ul><ul><li>In aspergillosi invasiva la morta...
Azoli <ul><li>Azoli </li></ul><ul><li>Causano l` inibizione della C-14  α  dimetilasi, (un enzima della sintesi dell`  erg...
Imidazolo
Alliamina <ul><li>Inibisce lo squalene epssidasi, un enzima essenziale per la sintesi dell` ergosterolo </li></ul><ul><li>...
Polieni <ul><li>Amphotericin B ,  nystatin </li></ul><ul><li>L` attività antifungina è dovuta al legame con gli steroli de...
Amphotericin B  è in uso clinico dal 1960 <ul><li>Un poliene macrolide </li></ul><ul><li>Isolato dallo  Streptomyces nodos...
Amphotericin B  Meccanismo di Azione
Amphotericin B  é attiva  in vitro  contro <ul><li>Candida  spp.  </li></ul><ul><li>(incluse le specie azolo-resistenti) <...
Ridotta suscettibilità (resistenza) all’ amphotericin B <ul><li>C. lusitaniae </li></ul><ul><li>C. krusei </li></ul><ul><l...
Resistenza all’  Amphotericin B <ul><li>Resistenza all’ amphotericin B è frequentemente osservata  in vivo </li></ul><ul><...
Amphotericin B <ul><li>   Amphotericin B è  tossica   </li></ul><ul><li>Effetti collaterali dell’ AmB </li></ul><ul><li>N...
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4.candidaaspergillus

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4.candidaaspergillus

  1. 1. Funghi opportunisti
  2. 2. PATOGENI OPPORTUNISTI Absidia corymbifera Aspergillus fumigatus Candida albicans Crytococcus neoformans Pneumocystis carinii Rhizomucor pusillus Rhizopus oryzae (R.arrhizus)
  3. 3. Candida albicans è un fungo dimorfico
  4. 4. CANDIDOSI <ul><li>Provocate da Candida albicans e altre candida spp. che costituiscono la normale flora nella bocca , sulla pelle , nella vagina e nell’ intestino </li></ul><ul><li>Può manifestarsi in seguito a trattamenti con antibiotici che sopprimono la normale flora batterica e ne permettono una crescita maggiore </li></ul>
  5. 5. Infezioni sistemiche da Candida si manifestano <ul><li>In pazienti fortemente debilitati (es. cancro) </li></ul><ul><li>In diabetici </li></ul><ul><li>In pazienti sottoposti a chemioterapia </li></ul><ul><li>Soggetti sottoposti a trapianto (immunosoppressi) </li></ul><ul><li>Nei leucemici </li></ul><ul><li>Nei malati di AIDS </li></ul>
  6. 6. Terapia orale-fluconazolo etc
  7. 7. La transizione lievito ife <ul><li>Aumento della temperatura (25°  37°C) </li></ul><ul><li>Aumento del pH del mezzo (acido  basico) </li></ul><ul><li>Limitazione dei nutrienti (es. glucosio) </li></ul><ul><li>Siero </li></ul>in vitro viene indotta da :
  8. 8. IFE: pH 7.0 / 37°C
  9. 9. GERM TUBES
  10. 10. 4-6 MICRONS
  11. 11. Pseudoifa Clamidospore
  12. 12. DIAGNOSI di Candida albicans
  13. 13. 1. Osservazione macroscopica <ul><li>Candida : piastra dopo 24 ore </li></ul>Colonie : inizialmente bianche, cremose, brillanti poi diventano rugose
  14. 14. 2. Osservazione microscopica <ul><li>Forma: </li></ul><ul><li>rotondeggiante - ovale </li></ul><ul><li>Blastospore </li></ul><ul><li>Presenza di Pseudoife </li></ul>
  15. 15. 3. Tests specifici <ul><li>Test di blastèse : </li></ul><ul><li>Mette in evidenza i tubi germinativi: filamenti che si formano a partire dalle blastospore ( nessun restringimento alla base) </li></ul><ul><li>Ricerca di clamidospore: </li></ul><ul><li>Spore (endosporulazione) sferiche o ovali prodotte in condizioni avverse. </li></ul>
  16. 16. 3.1. Test di blastèse : Coltura liquida 1 ml siero Agitare Incubare 3h a 37°C
  17. 18. 3.2. Ricerca di clamidospore Una goccia di coltura Terreno a base di mais Mettere un vetrino Incubare 24 - 48h a 28°C Guardare al microscopio
  18. 20. Una sostanza antifungina ottimale dovrebbe avere... <ul><li>Un ampio spettro di attività </li></ul><ul><li>Proprietà farmacocinetiche ottimali </li></ul><ul><li>Adeguata efficacia in vivo </li></ul><ul><li>Bassa tossicità </li></ul><ul><li>Basso costo </li></ul> HOST  DRUG FUNGUS
  19. 21. <ul><li>Amphotericin B </li></ul><ul><li>Nystatin </li></ul><ul><li>Ketoconazole </li></ul><ul><li>Fluconazole </li></ul><ul><li>Itraconazole </li></ul><ul><ul><li>Al momento esistono solo </li></ul></ul><ul><ul><li>Fungistatici Tossici </li></ul></ul><ul><ul><li>se somministrati </li></ul></ul><ul><ul><li>per lunghi periodi </li></ul></ul>
  20. 22. Candida è in grado di sopravvivere adattandosi agli ambienti più ostili, come quello all’interno dei macrofagi <ul><li>Regolazione dell’espressione genica </li></ul><ul><li>Secrezione di proteinasi (SAP) </li></ul><ul><li>Produzione di ife </li></ul>
  21. 23.  Isolamento di geni differenzialmente espressi durante l’infezione dei macrofagi  Studio della funzione dei geni isolati, per poter individuare potenziali antifungini sui prodotti proteici
  22. 25. Isolamento in Candida albicans di geni differenzialmente espressi mediante DDRT-PCR
  23. 26. Isolamento di geni differenzialmente espressi mediante DDRT-PCR
  24. 27. Omologia di CaGS con trasportatori e sensori di glucosio Identità Similarità Tipo di proteina Organismo 47% 67% Snf3p S.cerevisiae 46% 67% Rgt2p “ 47% 65% Rag4 K.lactis 44% 61% Rco3 N.crassa 35% 59% Hxt2 S.cerevisiae 33% 60% CaHgt1 C.albicans E’ presente la sequenza consensus tipica dei trasportatori e sensori per il glucosio: 334 -[-G-I-i-l-V-E-t-W-G-R-R-p-l-l-m-a-g-S-]- 351
  25. 28. Distruzione del gene mediante la tecnica della cassetta
  26. 29. Reinserimento del gene CaGS nel locus di origine
  27. 30. Analisi per Northern Analisi per Southern 
  28. 31. Analisi del fenotipo su piastra CAI12 T1 etero T3 null T5 revert YNB/2% gl. + 10% siero YNB/0.1%gl. + 10% siero H 2 O + 10% siero M0199 pH 7.5
  29. 32. Infezione dei macrofagi CAI12 T1 T3
  30. 34. Aspergillus fumigatus
  31. 35. Aspergillus fumigatus Ife settate di A. fumigatus che si diramano in un campione di tessuto
  32. 36. Aspergillosi
  33. 37. Aspergillus fumigatus <ul><li>dimensioni del tallo fungino </li></ul><ul><li>dimensioni della spora e del tubulo germinativo </li></ul><ul><li>Micotossine </li></ul>Fattori di Virulenza
  34. 38. Aspergillosi
  35. 39. Micotossine Le micotossine ( un gruppo di circa 100 sostanze) metaboliti secondari di alcuni funghi filamentosi Aspergillus sp Penicillium sp Fusarium sp
  36. 40. <ul><li>TERAPIA </li></ul><ul><li>Il trattamento con Amfotericina B </li></ul><ul><li>In aspergillosi invasiva la mortalità raggiunge il 50 – 100% </li></ul>Aspergillosi
  37. 41. Azoli <ul><li>Azoli </li></ul><ul><li>Causano l` inibizione della C-14 α dimetilasi, (un enzima della sintesi dell` ergosterolo ) legandosi al citocromo P450 </li></ul>Imidazoli Triazoli
  38. 42. Imidazolo
  39. 43. Alliamina <ul><li>Inibisce lo squalene epssidasi, un enzima essenziale per la sintesi dell` ergosterolo </li></ul><ul><li>La molecola si accumula nelle unghie, epidermide e grasso </li></ul><ul><li>Utilizzata per le infezioni alle unghie </li></ul>
  40. 44. Polieni <ul><li>Amphotericin B , nystatin </li></ul><ul><li>L` attività antifungina è dovuta al legame con gli steroli delle membrane (ergosterolo) aumentando la permeabilità di membrana e causano la morte della cellula </li></ul>
  41. 45. Amphotericin B è in uso clinico dal 1960 <ul><li>Un poliene macrolide </li></ul><ul><li>Isolato dallo Streptomyces nodosus </li></ul><ul><li>Insolubile in acqua </li></ul><ul><li>Solubilizzato in sodio deossicolato </li></ul>
  42. 46. Amphotericin B Meccanismo di Azione
  43. 47. Amphotericin B é attiva in vitro contro <ul><li>Candida spp. </li></ul><ul><li>(incluse le specie azolo-resistenti) </li></ul><ul><li>Aspergillus spp. </li></ul><ul><li>Cryptococcus neoformans </li></ul><ul><li>Mucor spp. </li></ul><ul><li>Blastomyces dermatitidis </li></ul><ul><li>Coccidioides immitis </li></ul><ul><li>Histoplasma capsulatum </li></ul><ul><li>Paracoccidioides brasiliensis </li></ul>
  44. 48. Ridotta suscettibilità (resistenza) all’ amphotericin B <ul><li>C. lusitaniae </li></ul><ul><li>C. krusei </li></ul><ul><li>C. neoformans </li></ul><ul><li>Trichosporon spp. </li></ul><ul><li>A. terreus </li></ul><ul><li>Walsh et al. JCM 1990; 28: 1616 </li></ul><ul><li>Sutton et al. JCM 1999; 37: 2343 </li></ul><ul><li>Arikan et al. JCM 1999; 37: 3946 Arikan et al. JCM 2002; 40: 1406 </li></ul><ul><li>S. apiospermum </li></ul><ul><li>Fusarium spp. </li></ul><ul><li>C. carrionii </li></ul><ul><li>F. pedrosoi </li></ul><ul><li>... </li></ul>
  45. 49. Resistenza all’ Amphotericin B <ul><li>Resistenza all’ amphotericin B è frequentemente osservata in vivo </li></ul><ul><li>Generalmente è dovuta ad una riduzione dell’attività del sistema immunitario </li></ul>
  46. 50. Amphotericin B <ul><li> Amphotericin B è tossica </li></ul><ul><li>Effetti collaterali dell’ AmB </li></ul><ul><li>Nefrotossicità </li></ul><ul><li>Disfunzioni epatiche </li></ul><ul><li>Anemia,.. </li></ul>

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