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Scompenso cardiaco e mortalità gli acidi grassi polinsaturi e il peso delle evidenze

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Scompenso cardiaco e mortalità gli acidi grassi polinsaturi e il peso delle evidenze

  1. 1. 33 Rassegna Recenti Prog Med 2011; 102: 33-42 Scompenso cardiaco e mortalità: gli acidi grassi polinsaturi e il peso delle evidenze Giancarlo Bausano Riassunto. Molti studi di tipo epidemiologico-osservaziona- Summary. Heart failure and mortality: le e sperimentale hanno dimostrato negli ultimi anni che gli polyunsaturated fatty acids and the relevance of evidence. acidi grassi polinsaturi N-3 (N-3 PUFA) sono caratterizzati da svariati effetti benefici. Fra questi, oltre al documentato ef- Several observational and experimental studies have pro- fetto ipolipemizzante, particolare rilievo assumono gli effet- ved polyunsaturated fatty acids N-3 (N-3 PUFA) beneficial ti di prevenzione sulla cardiopatia ischemica e sulla morte effects. The first to be detected was the ipolipidic effect so cardiaca improvvisa. Lo studio italiano denominato GISSI-Pre- these drugs have been used for the treatment of dislipi- venzione ha dimostrato qualche anno fa che gli N-3 PUFA al- demic disorders, while antinflammatory, antithrombotic la dose di 1 g/die sono in grado di ridurre significativamente and antiarrhythmogenic effects have been found later. la mortalità totale di pazienti reduci da un infarto miocardi- GISSI-Prevenzione trial proved the efficacy and tolerabili- co acuto, soprattutto attraverso la riduzione della morte im- ty of N-3 PUFA in post-myocardial infarction patients. Ac- provvisa. Inoltre, come ha evidenziato il recente studio GISSI- cording to this evidence-based findings, today N-3 PUFA HF, nei pazienti con scompenso cardiaco cronico gli N-3 PU- are indicated for primary and secondary prevention of is- FA, in aggiunta alla terapia tradizionale, determinano una chemic cardiopathy and sudden cardiac death (SCD). modesta ma significativa riduzione della mortalità totale e Moreover, as recently demonstrated in GISSI-HF trial and della necessità di nuovi ricoveri per motivi cardiovascolari ed in other experimental studies, N-3 PUFA could be indicat- il loro profilo di sicurezza è eccellente in tutte le condizioni ed in patients affected by chronic heart failure, in patients cliniche. Ulteriori studi sono in corso per confermare l’effica- with implantable cardioverter defibrillators at high risk of cia degli N-3 PUFA nella prevenzione degli eventi aritmici in SCD and, furthermore, for the prevention of atrial fibrilla- pazienti sottoposti a cardioversione per fibrillazione atriale e tion after cardiac surgery. Large studies are in progress to nei pazienti sottoposti ad interventi di cardiochirurgia, ma confirm these relevant findings in patients at high cardio- anche nella prevenzione primaria degli eventi cardiovasco- vascular risk. lari maggiori in soggetti ad alto rischio cardiovascolare. Parole chiave. N-3 PUFA, prevenzione delle malattie car- Key words. Chronic heart failure, GISSI-Prevenzione trial, N- diovascolari, scompenso cardiaco, studio GISSI-Prevenzione. 3 PUFA, prevention of cardiovascular diseases. Introduzione penso cardiaco è il motivo più frequente di ricovero dell’anziano e la patologia cardiovascolare più di- La prevalenza delle malattie cardiovascolari spendiosa nei Paesi occidentali. I costi si aggirano nei Paesi industrializzati è andata generalmente intorno al 2% della spesa complessiva dei sistemi sa- diminuendo nel corso degli ultimi 30 anni, con nitari nazionali e, considerando il progressivo invec- l’unica eccezione dello scompenso cardiaco che vie- chiamento della popolazione, si può prevedere un ul- ne invece segnalato in progressivo aumento. Lo teriore aumento del carico di questa patologia sulla scompenso cardiaco colpisce lo 0,4-2% circa della società6. popolazione adulta europea, ma aumenta in ma- Particolarmente rilevante appare la spesa per niera esponenziale con l’avanzare dell’età, tanto è l’assistenza ospedaliera, considerando il numero vero che l’età media dei pazienti affetti da questa elevatissimo di riospedalizzazioni: lo studio Temi- patologia è di 74 anni1. In Italia, per esempio, la stocle ha evidenziato un tasso globale di riospeda- prevalenza oscilla da 3 a 20 casi per 1000 abitan- lizzazione a 6 mesi pari al 44,6%7. Anche se il nu- ti, ma arriva al 10% nella fascia d’età >65 anni2,3. mero di ricoveri per scompenso cardiaco ha mo- Qualora i fattori sottostanti non siano corretti, strato negli ultimi anni un andamento stabile nel- la prognosi è generalmente severa con una morta- la fascia di età <65 anni, esso è pressoché raddop- lità a 4 anni del 50% nei pazienti con scompenso piato nei più anziani. cardiaco accertato e del >50% ad 1 anno in quelli Esistono diverse definizioni di scompenso car- con scompenso cardiaco grave4,5. diaco, ma la diagnosi si basa sulla valutazione cli- Attualmente, oltre ad essere la prima diagnosi di nica eseguita attraverso l’anamnesi, l’esame obiet- dimissione per malattia cardiovascolare, lo scom- tivo ed indagini strumentali appropriate. Report dal 111° Congresso Nazionale della Società Italiana di Medicina Interna, svoltosi a Roma dal 16 al 19 ottobre 2010. Lettura a cura di Aldo Pietro Maggioni. Elaborazione di Giancarlo Bausano, Medicina Preventiva, ASL RM B, Roma. Pervenuto il 9 novembre 2010.
  2. 2. 34 Recenti Progressi in Medicina, 102 (1), gennaio 2011 Secondo le linee-guida della Società Europea di Cardiologia8 i pazienti con scompenso cardiaco cro- nico presentano le seguenti caratteristiche: sinto- Classe NYHA Classe NYHA mi di scompenso, cioè dispnea e affaticabilità sia a II/III IV riposo che sotto sforzo oppure edema periferico, ed evidenza oggettiva (strumentale) di disfunzione cardiaca a riposo (tabella 1). Una volta posta la diagnosi, i sintomi consento- Beta bloccante + ACE-inibitore no di classificarne la gravità e di monitorare gli ef- fetti del trattamento. La classificazione della New + + York Heart Association (NYHA) è quella più larga- Candesartan 32 mg una volta al dì Spironolattone mente adottata (tabella 2). Per essere definiti affet- o valsartan 160 mg due volte al dì 25 mg/die ti da scompenso cardiaco, i pazienti in classe NY- HA I devono presentare evidenza oggettiva di di- sfunzione cardiaca, storia pregressa di sintomato- Figura 1. Linee-guida di trattamento della Società Europea di Car- diologia in base alla gravità (classificazione NYHA) dello scom- logia tipica ed essere in trattamento per tale pato- penso cardiaco cronico con ridotta funzione sistolica. logia. S pazienti con ridotta funzione sistolica poiché è in Tabella 1. Definizione di scompenso cardiaco. questa categoria che – a differenza dei pazienti con disfunzione diastolica – sono state ottenute evi- - Sintomi di scompenso cardiaco (a riposo o sotto sforzo) e denze sufficientemente sicure. In questi pazienti viene raccomandato l’impiego - Evidenza oggettiva (preferibilmente all’ecocardiografia) di di un farmaco bloccante del sistema renina-angio- disfunzione cardiaca (sistolica e/o diastolica) (a riposo) e (nei casi di diagnosi dubbia) tensina (ACE-inibitore) indipendentemente dalla gravità dei sintomi, farmaco che potrà essere even- 0 - Risposta alla terapia specifica tualmente associato ad un beta-bloccante. Se, mal- grado l’uso combinato di questi due farmaci, i pa- Modificato da Linee-guida8. zienti sono ancora sintomatici, il suggerimento è quello di aggiungere un sartano nei pazienti in classe NYHA II-III, oppure un bloccante dell’aldo- sterone (per es., lo spironolattone) se lo scompenso R Tabella 2. Classificazione dello scompenso cardiaco secondo la è di gravità maggiore8. Come già accennato, grazie New York Heart Association. agli schemi di terapia suddetti, la mortalità ha su- bito un drastico ridimensionamento, specialmente Classe I Nessuna limitazione dell’attività fisica: l’esercizio se il confronto viene effettuato con i risultati otte- fisico abituale non provoca affaticabilità, dispnea né palpitazioni. nuti dalla terapia tradizionale a base di digitale e diuretici. Con l’introduzione in terapia degli ACE- Classe II Lieve limitazione dell’attività fisica: benessere a ri- inibitori e, successivamente, dei beta-bloccanti è poso ma l’attività fisica abituale provoca affatica- stata infatti osservata inizialmente una riduzione bilità, palpitazioni o dispnea. della mortalità del 30%, ma ulteriori progressi so- Classe III no stati ottenuti con l’aggiunta di sartani, rag- Grave limitazione dell’attività fisica: benessere a ri- giungendo in alcuni trial una mortalità del 5% (fi- poso ma l’attività fisica minima provoca sintomi. gura 2 alla pagina successiva)9-11. Questo dato, indubbiamente importante, è tut- Classe IV Incapacità a svolgere qualsiasi attività fisica senza disturbi: i sintomi di scompenso cardiaco sono tavia il frutto di studi controllati la cui popolazio- presenti anche a riposo e peggiorano con qual- ne – si badi bene – differisce per svariate caratte- siasi attività fisica. ristiche dai pazienti che giungono all’osservazione clinica nel “mondo reale”, vale a dire nella comu- Modificato da Linee-guida8. nità. Questi ultimi, per esempio, hanno un’età me- dia superiore, sono più spesso di sesso femminile e sono affetti da un maggior numero di comorbilità (tabella 3 alla pagina seguente)12. L’evoluzione della terapia Tali fattori, combinati insieme, non solo finisco- no per avere un impatto negativo sulla prognosi, La diffusione di trattamenti evidence-based mi- ma possono anche rappresentare un ostacolo alla rati alla riduzione della morbilità e mortalità ha corretta applicazione delle raccomandazioni tera- sicuramente modificato negli ultimi 20 anni lo sce- peutiche. Per esempio, il ruolo prognostico negati- nario clinico dello scompenso cardiaco cronico. vo svolto dalla presenza di comorbilità determina Nella figura 1 sono riassunte le linee-guida del- nella popolazione di pazienti appartenenti alla co- la Società Europea di Cardiologia che riguardano il munità livelli di mortalità intraospedaliera signifi- trattamento dello scompenso cardiaco cronico nei cativamente superiori.
  3. 3. C G. Bausano: Scompenso cardiaco e mortalità: gli acidi grassi polinsaturi e il peso delle evidenze 35 Lo confermano i numeri del registro Italian Net-work on Congestive Heart Failure (IN-CHF) isti- Registro IN-CHF Indagine su SC acutotuito nel 1995 con la creazione di un software fina- follow-up a 1 anno follow-up a 6 mesilizzato alla raccolta di dati clinici ed epidemiologi- (N = 8627) (N = 2806)ci nei pazienti con diagnosi clinica di scompensocardiaco cronico giunti all’osservazione in 142 cen- 40,7%tri cardiologici italiani13. 22,5% 24,5% SOLVD-T (1991) CIBIS-2 (1999) CHARM-Added (2003) 11,2% RRR 21% RRR 33% (sottogruppo 20 con -bloccanti) RRR 30% 15 Ospedalizzazione Ospedalizzazione totale totale totale* totale* % 10 *pazienti con SC ingravescente 5 Figura 3. Prognosi dei pazienti affetti da scompenso cardiaco nel- la pratica clinica. Dati ricavati dal registro IN-CHF (Italian Network on Congestive Heart Failure) e da uno studio su pazienti riospe- 0 dalizzati per scompenso cardiaco (SC) acuto. Diuretici Diuretici Diuretici Diuretici Diuretici Diuretici Digossina Digossina Digossina Digossina Digossina Digossina ACE-I ACE-I ACE-I ACE-I ACE-I -bloccante -bloccante -bloccante Sartani Se poi un paziente viene nuovamente ricovera- Figura 2. Miglioramento della sopravvivenza nello scompenso to per un peggioramento dello scompenso, la mor- cardiaco cronico con disfunzione sistolica: mortalità totale a 1 an- talità tende ulteriormente ad elevarsi, come dimo- no nei principali trial pubblicati9-11. strano i dati di un’indagine analoga condotta nel 2004 su pazienti ricoverati per scompenso acuto15, che ha evidenziato nel follow-up successivo al rico- I risultati di questa esperienza, condotta su ol- vero una mortalità prossima al 25% ed una per-tre 9000 individui, indicano che a distanza di 1 an- centuale di riammissione in ospedale del 41% circano dal ricovero la mortalità totale è ancora elevata, a distanza di 6 mesi dal primo ricovero (figura 3).pari all’11,2%, e che la frequenza di riospedalizza- Malgrado i brillanti risultati ottenuti negli stu-zione raggiunge il 22,5% (un paziente su cinque!), di farmacologici, molto resta ancora da fare in que-anche se sono state osservate differenze significa- sto campo per migliorare la prognosi.tive legate sia alla classe funzionale sia all’eziologiadello scompenso. Inoltre, l’essere stati ricoveratiper scompenso nell’anno precedente la visita di in- Il ruolo degli acidi grassi polinsaturi N-3 (N-3 PUFA)gresso nel database comporta un incrementodell’80% del rischio di ospedalizzazione (figura 3)14. LA SToRIA L’interesse nei confrontiTabella 3. Differenze fra pazienti con scompenso arruolati nei trial e quelli della comunità. degli acidi grassi polinsatu- ri (polyunsaturated fatty Variabile Studi clinici randomizzati Comunità acids, PUFA) è riconducibi-Età (anni) 57-64 70-75 le a studi epidemiologici condotti negli anni ’70, se-Sesso 4/1 1/1 condo i quali una popolazio- ne di Eschimesi residenteFrazione di eiezione >40 Criterio di esclusione >40% nel luogo di origine mostra-Fibrillazione atriale 20% 40% va un’incidenza di eventi cardiovascolari e di cardio-Disfunzione renale Criterio di esclusione 20-30% patia ischemica quasi 10Comorbilità Criterio di esclusione Frequenti volte inferiore rispetto ai conterranei emigrati inDose farmaci A target Bassi Paesi industrializzati. Tale rilievo era presumibilmen-Compliance Elevata Scarsa te correlato solo alle diver-Durata terapia 1-3 anni Per sempre se abitudini alimentari e in particolare alla maggioreMortalità a 1 anno 9-12% 25-30% assunzione di pesce negli Eschimesi residenti in Gro-Modificata da Del Sindaco et al.12. enlandia16.
  4. 4. 36 Recenti Progressi in Medicina, 102 (1), gennaio 2011 EFFETTI BIoLoGICI Analisi multivariata Vari studi su modelli sperimentali e clinici han- 6,87 (6,08-10,2) no dimostrato negli ultimi anni i numerosi effetti 5,63 (5,20-6,07) P = 0,007 favorevoli degli N-3 PUFA (tabella 4). 4,76 (4,33-5,19) 3,58 (2,12-4,32) Tabella 4. Effetti favorevoli dimostrati in modelli cellulari e ani- Aggiustata per età e fumo mali per gli N-3 PUFA. 6,87 (6,08-10,2) Processi infiammatori (fra cui la attivazione endoteliale e la 5,63 (5,20-6,07) P = 0,004 produzione di citochine) 4,76 (4,33-5,19) 3,58 (2,12-4,32) Aggregazione piastrinica 0 0,5 1 1,5 2 Pressione arteriosa a frequenza cardiaca RR (95% IC) Funzione ventricolare Figura 4. Analisi del rischio relativo di morte cardiaca improvvisa Tono autonomico in rapporto ai livelli ematici basali degli N-3 PUFA, suddivisi per Assetto lipidico quartili. Modificata da Albert et al.17. IC= intervallo di confidenza. Aritmogenesi Il forte consumo di pesce in questa popolazione È stato evidenziato per esempio come, a diffe- implica un apporto dietetico elevato di N-3 PUFA renza degli N-6 PUFA, gli N-3 PUFA liberano ei- (acido eicosapentaenoico-EPA e docosaesaenoico- cosanoidi (trombossano, leucotrieni) inattivi o co- DHA) presenti in alte concentrazioni in aringhe, munque dotati di effetto proaggregante, proin- salmoni e tonno. Ulteriori studi osservazionali fiammatorio e vasocostrittore assai più modesto, hanno confermato una significativa correlazione circa 10 volte inferiore, rispetto agli analoghi deri- inversa fra l’assunzione e la concentrazione pla- vati dall’acido arachidonico. Tale proprietà incide- smatica di N-3 PUFA ed il rischio di eventi ische- rebbe favorevolmente sulla formazione della plac- mici, nonché di morte improvvisa17,18 (figura 4). ca ateromasica e quindi in senso preventivo ri- È noto d’altra parte come nei Paesi occidentali spetto allo sviluppo dell’aterosclerosi19. le abitudini si siano modificate progressivamente, Inoltre, la diversa interazione piastrine/piastri- con una aumentata assunzione di acidi grassi sa- ne e piastrine/parete vascolare determinata dagli turi a scapito di quelli insaturi ed un alterato rap- N-3 PUFA si traduce in una riduzione dell’aggre- porto fra apporto dietetico di N-6 PUFA (acido li- gazione piastrinica e in una promozione della va- noleico e acido arachidonico) contenuti in oli vege- sodilatazione endotelio-dipendente, legata all’inte- tali e nella carne e di N-3 PUFA a favore dei primi razione più favorevole fra trombossano e prostaci- (rapporto attualmente di 40/1 anziché di 5/1, con- clina, ma anche all’aumento dei livelli di nitrossido siderato ideale). (NO) prodotto dalle cellule endoteliali. A ciò si ag- A tale squilibrio ha fatto riscontro in un arco di giungono gli effetti favorevoli su alcuni fattori di ri- tempo sostanzialmente sovrapponibile un aumen- schio coronarico, quali la pressione arteriosa che to esponenziale della prevalenza e dell’incidenza subisce una riduzione20, e sull’assetto lipidico, con di cardiopatia ischemica (figura 5). un aumento della frazione HDL del colesterolo ed una riduzione dei trigliceridi del 25-30%21. Per questo motivo, per i pazienti in cui è neces- sario ridurre i livelli di trigliceridemia, già da di- versi anni la American Heart Association (AHA) ha 50 emesso la raccomandazione di assumere 2-4 gram- 40 Grassi totali mi al dì di N-3 PUFA, in capsule, sotto controllo % calorie di grassi CHD medico22. 30 20 Grassi saturi Lo STUDIo GISSI-PREVENzIoNE 10 PUFA N-6 Sulla base delle evidenze ricavate dagli studi os- PUFA N-3 servazionali sopracitati17,18, ma anche da successivi 0 trial clinici di prevenzione secondaria23-25, il gruppo 4.000.000 10.000 1800 1900 2000 di ricercatori italiani del GISSI (Gruppo Italiano per A.C. lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardi- Figura 5. Correlazione fra variazione nel tempo dell’apporto ali- co) ha condotto uno studio clinico prospettico (deno- mentare di acidi grassi totali, saturi e polinsaturi, e incremento minato GISSI-Prevenzione) nel quale sono stati ar- dell’incidenza di eventi coronarici. ruolati oltre 11.000 pazienti sopravvissuti alla fase ospedaliera dell’infarto miocardico acuto, randomiz-
  5. 5. G. Bausano: Scompenso cardiaco e mortalità: gli acidi grassi polinsaturi e il peso delle evidenze 37zati in quattro gruppi a ricevere in aggiunta alla te- ha suggerito l’ipotesi che la riduzione della morta-rapia tradizionale: 1 g/die di N-3 PUFA (EPA + DHA lità, ed in particolare della morte cardiaca improv-850 mg), 300 mg di vitamina E, entrambi i tratta- visa, fosse imputabile più che ad un effetto antia-menti o nessun trattamento (gruppo di controllo). I terogeno e/o antitrombotico, ad un effetto antiarit-pazienti che presentavano livelli di colesterolo ele- mogeno (vedi oltre)27.vati venivano randomizzati a ricevere un tratta- A conferma del loro ruolo ormai evidence-basedmento con pravastatina sei mesi dopo l’evento. nella prevenzione secondaria della malattia coro- I risultati hanno evidenziato che il trattamento narica, le linee-guida dietetiche della AHA hannocon N-3 PUFA per 3 anni è in grado di ridurre signi- incluso fra le raccomandazioni per la prevenzioneficativamente (21%) la mortalità totale di pazienti del post-infarto l’assunzione di 1 grammo/die di N-reduci da un infarto miocardico acuto in cui il trat- 3 PUFA (in forma alimentare o di estratto alimen-tamento era iniziato entro 3 mesi dall’inizio dei sin- tare purificato) anche nei soggetti senza documen-tomi. Un’analisi a posteriori ha poi chiarito che la tata coronaropatia28.causa di decesso che veniva maggiormente ridottaera la morte improvvisa (−45%) (figura 6) convali-dando, in accordo con precedenti studi, l’ipotesi di un Lo STUDIo GISSI-HFeffetto protettivo diretto dei PUFA sul miocardio26. Peraltro, la precocità della comparsa di tale ef- Poiché circa la metà dei decessi dei pazienti confetto, espressa dalla divergenza delle curve di mor- insufficienza cardiaca (IC) viene classificata cometalità dopo solo 3 mesi di trattamento (figura 7), “morte improvvisa” e poiché un’analisi a posterio- ri del GISSI-Prevenzione ha rivelato che l’effica- cia di N-3 PUFA su mortalità totale e improvvisa in un sottogruppo di circa 2000 pazienti con di- sfunzione del ventricolo sinistro o insufficienza Morte Morte CV Morte CV Morte Eventi cardiaca è simile a quella osservata nella popola- IMA non fatale IMA non fatale totale improvvisa non fatali Ictus non fatale Ictus non fatale zione senza disfunzione ventricolare (figura 8), è 0% diventato rilevante verificare con un trial se la -5% -4% somministrazione di N-3 PUFA è in grado di mi- -10% gliorare la prognosi dei pazienti affetti da insuffi- n.s. -15% -15% cienza cardiaca di ogni eziologia, con o senza ri- -20% -20% -21% duzione della frazione di eiezione. -25% Lo studio GISSI-HF (Heart Failure) è stato di- -30% -30% segnato per valutare se gli N-3 PUFA potessero mi- -35% gliorare mortalità e morbilità in una popolazione -40% di pazienti con scompenso cardiaco cronico. -45% Si tratta di uno studio multicentrico, rando- 44% mizzato, a doppio cieco e controllato con placebo, condotto in 356 Centri cardiologici italiani, che ha Figura 6. Studio GISSI-Prevenzione: effetti sulla sopravvivenza in- reclutato pazienti di età maggiore di 18 anni af- dotti dal trattamento con N-3 PUFA in pazienti infartuati26. fetti da scompenso cardiaco cronico di qualsiasi IMA= infarto miocardico acuto; CV= cardiovascolare. Mortalità totale Effetti precoci 1,00 N-3 PUFA 2,9% Morte Controllo 3,9% improvvisa 0,99 p = 0,58 Sopravvivenza 0,98 Tutti i pazienti (N = 9351) 0,51 (0,35-0,74); 0,97 p = 0,0005 0,73 (0,55-0,97) Mortalità P = 0,037 P = 0,031 totale Tutti i pazienti (N = 9351) 0,78 (0,64-0,94); 0,95 p = 0,01 0 30 90 120 150 180 210 240 270 300 330 Giorni 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 Figura 7. Curve di mortalità nei soggetti trattati con N-3 PUFA o Figura 8. Studio GISSI-Prevenzione: rischio (HR, IC 95%) di morte placebo. La divergenza precoce delle due curve (significativa già improvvisa e di mortalità totale in un sottogruppo di pazienti af- dopo 90 giorni) ha fatto ipotizzare un effetto antiaritmogeno del- fetti da disfunzione del ventricolo sinistro (LVD) dopo trattamen- la somministrazione di N-3 PUFA. La riduzione della mortalità to- to con N-3 PUFA. tale compare precocemente e raggiunge la significatività dopo circa 3 mesi di trattamento.
  6. 6. 38 Recenti Progressi in Medicina, 102 (1), gennaio 2011 origine, in stadio NYHA II-IV. Tutti i pazienti ve- Tabella 5. Studio GISSI-HF: eventi avversi (EA) osservati nei pa- nivano trattati al meglio delle terapie oggi racco- zienti trattati con N-3 PUFA. mandate e, in particolare, ACE-inibitori (93,5% dei casi), beta-bloccanti 65%), diuretici (89,5%), N-3 PUFA Placebo p digitale (37%), spironolattone (39%), ma era per- N= 3494 N= 3481 messo anche il trattamento con amiodarone, aspi- Pazienti che sospendevano rina e/o anticoagulanti orali, sulla base della de- definitivamente il 102 (2,9) 104 (3,0) 0,87 cisione del medico curante. trattamento per EA, N (%) I pazienti venivano quindi randomizzati (1:1) a ricevere 1 g di N-3 PUFA o di placebo. Sono stati va- Disturbi gastrointestinali 96 92 lutati oltre 7000 pazienti, con età media di 67 anni, in stadio NYHA III-IV nel 36% dei casi, frazione Reazioni allergiche 3 9 d’eiezione media del 33%, genesi ischemica nel 49%, Disfunzione epatica 1 1 dilatativa idiopatica nel 30%, ipertensiva nel 14%. End-point primari erano la riduzione della mortali- Dislipidemia – 1 tà totale del 15% ed una riduzione della mortalità combinata con episodi di ospedalizzazione successi- Ittero epatocellulare – 1 va pari al 20% (figura 9). I risultati indicano che nei pazienti trattati con N- Ematoma subdurale 1 – 3 PUFA la riduzione della mortalità totale è stata del 9% (HR aggiustato 0,91). Tale valore è statistica- Sintomi muscolari 1 – mente significativo, anche se inferiore a quello pre- ventivato, e corrisponde ad una riduzione del rischio assoluto di morire pari all’1,8%. In termini generali, Non sono state osservate infine differenze nei di- è stato necessario trattare 56 pazienti per la durata versi sottogruppi analizzati, poiché gli effetti benefi- media del follow-up di 3,9 anni onde evitare una mor- ci sono risultati indipendenti dall’età (> o < di 69 an- te e 44 pazienti per evitare un evento (inteso come ni), dalla presenza di una frazione di eiezione ven- morte o ricovero per motivi cardiovascolari). tricolare maggiore o minore del 40%, da una eziolo- La significativa riduzione del rischio, pur infe- gia ischemica o meno, dalla classe NYHA, dalla pre- riore alle attese, è stata accompagnata da un’inci- senza di diabete o di livelli elevati di colesterolo29. denza trascurabile di effetti collaterali, tanto che In conclusione, il trattamento con N-3 PUFA, la necessità di sospendere il trattamento è stata ad un tempo semplice e sicuro, può essere vantag- molto bassa (meno del 3%) e sovrapponibile a quel- gioso sotto il profilo della mortalità e della fre- la osservata con il placebo (tabella 5). quenza di ricoveri ospedalieri per cause cardiova- scolari nei pazienti affetti da scompenso cronico trattati con le terapie usuali. Tale vantaggio, an- che se piccolo, appare ancor più significativo se confrontato con altri studi che hanno valutato la riduzione della mortalità in pazienti ad alto rischio GISSI - Heart Failure cardiovascolare trattati, per esempio, con le stati- Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico Tutti trattamenti di provata efficacia per SC cronico ne (tabella 6 alla pagina seguente). (e.g., ACE-inibitori, beta-bloccanti, diuretici, digitale, spironolattone) venivano raccomandati Per questo motivo, un autorevole editoriale pubblicato su Lancet ha concluso che “una aggiun- N-3 PUFA 1g Rosuvastatina 10 mg ta di N-3 PUFA dovrebbe essere inclusa nella lista (3494) (2285) breve ma rilevante dei trattamenti evidence based 6975 4574 pazienti Placebo pazienti Placebo che hanno come obiettivo il prolungamento della (3481) (2289) sopravvivenza nei pazienti affetti da scompenso • 2401 pz non eleggibili cardiaco”30. • 1576 trattati con statine • 395 controindicazioni alle statine • 356 centri • 430 decisione degli investigatori in Italia GLI N-3 PUFA HANNo UN EFFETTo ANTIFIBRILLAToRIo? • SC, trattati 3,9 anni di follow-up con terapia 1, 3, 6, 12 mesi e quindi ogni 6 mesi fino alla fine del trial ottimale 15% RRR di mortalità per tutte le cause, dal 25% al 21% Come già accennato, tra i numerosi effetti po- tenzialmente favorevoli degli N-3 PUFA vi è quel- End point primari lo della stabilizzazione elettrica delle cellule del • 15% riduzione della mortalità per tutte le cause (p<0,045) miocardio. Gli elementi a supporto sono numero- • 20% riduzione della mortalità per tutte le cause o delle si: di ordine sperimentale, epidemiologico e clini- ospedalizzazioni per cause CV (p<0,01) co. Tanto nello studio DART quanto nel Lyon Diet Heart Study era stata osservata un’importante ri- Figura 9. Protocollo di trattamento dello studio GISSI-HF con duzione della morte improvvisa. Del resto, anche end point primari29: Albert et al.17 avevano chiaramente dimostrato SC= scompenso cardiaco; CV= cardiovascolare. nel Physicians Health Study che il consumo di pe- sce in soggetti sani è associato ad una riduzione
  7. 7. G. Bausano: Scompenso cardiaco e mortalità: gli acidi grassi polinsaturi e il peso delle evidenze 39 corrono probabilmente an-Tabella 6. Riduzione assoluta del rischio di morte in diversi studi farmacologici su pazienti a ri-schio cardiovascolare. che altri effetti, per esempio sui meccanismi legati al Riduzione peggioramento dello scom- Vite salvate Studi Terapia assoluta Anni penso cardiaco di per sé (ta- per anno di mortalità bella 7). 1000 pazienti a rischio CV elevato Ulteriori studi sono per- tanto necessari ed un mo- GISSI-P N-3 PUFA 2,0 3,5 5,7 dello sperimentale idoneo 4S Simvastatina 4,0 5,4 7,4 potrebbe essere rappresen- tato dallo studio dei porta- CARE Pravastatina 0,8 5,0 1,6 tori di defibrillatori impian- tabili (ICD), dispositivi che 1000 pazienti a rischio CV intermedio vengono utilizzati fra l’altro HPS Simvastatina 1,8 5,0 3,6 in pazienti sintomatici af- fetti da scompenso cardiaco 1000 pazienti con SC grave al fine di migliorarne GISSI-HF N-3 PUFA 1,8 3,9 4,6 mortalità e morbilità8. Gli studi a tutt’oggi pub- STAT-CHF Amiodarone 1,4 3,9 7,0 blicati non offrono ancora EMIAT+ CAMIAT Amiodarone 0,83 2,0 4,2 risposte definitive. Nella fi- gura 10 (a pagina seguente) A vs P = 1,9 5,0 3,8 sono riportati i dati di una Terapia convenzionale vs SCD-HeFT ICD vs P = 7,2 5,0 14,5 metanalisi dei tre trial pub- amiodarone vs ICD ICD vs A = 5,1 5,0 12,0 blicati sugli effetti dei N-3 PUFA in pazienti con defi- SC= scompenso cardiaco; ICD= defibrillatore impiantabile; A= Amiodarone; P= placebo. brillatore impiantato. Considerando i risultati relativi all’insorgenza di ta-del rischio di morte improvvisa da cause cardio- chicardia/fibrillazione ventricolare (ma anche allavascolari, ma anche, in una successiva analisi, mortalità totale) si può notare come manchi unache elevati livelli ematici di N-3 PUFA riscontra- risposta univoca, anche se l’effetto osservato ten-ti in questi soggetti risultano strettamente corre- de ad essere spostato verso una “protezione”. Oc-lati ad una diminuzione del rischio di morte im- corre peraltro rilevare che i tre studi hanno reclu-provvisa. tato popolazioni diverse (per eziologia dello scom- Questi dati sono stati poi confermati clinica- penso o per tipo di aritmia di base) ed hanno uti-mente nello studio GISSI-Prevenzione che, come lizzato dosi e prodotti farmacologici diversi, congià ricordato, ha dimostrato una riduzione signifi- possibili effetti negativi, per esempio, sulla com-cativa e soprattutto precoce (già a 3 mesi di di- pliance dei pazienti32-34.stanza dalla randomizzazione) della mortalità im-provvisa, laddove la riduzione delle altre cause di Tabella 7. Studio GISSI-HF: cause di morte nei due gruppi di trat-morte raggiungeva più tardivamente la significa- tamento.tività. Sul fronte puramente sperimentale, è degno di N-3 PUFA Palacebonota lo studio del gruppo di Billman et al.31 sul ca- N= 3494 N= 3481ne, nel quale la somministrazione in infusione di N (%) N (%)preparati purificati a base di N-3 PUFA è in grado Mortalità totale 955 (27,3) 1014 (29,1)di prevenire la comparsa di una fibrillazione ven-tricolare, provocata sottoponendo gli animali ad Peggioramento SC 319 (9,1) 332 (9,5)una prova da sforzo dopo aver indotto una ische-mia miocardica mediante legatura della coronaria Presunta aritmia 274 (7,8) 304 (8,7)anteriore sinistra. Ictus 50 (1,4) 44 (1,3) Lo studio GISSI-HF ha ulteriormente suppor-tato tale ipotesi, poiché nei pazienti del gruppo IMA 20 (0,6) 25 (0,7)trattato con PUFA è stata osservata, rispetto algruppo placebo, una riduzione significativa sia del- Neoplasia 107 (3,1) 112 (3,2)la percentuale di decessi per aritmia (dello 0,9%) Altre cause cardiovascolari 49 (1,4) 60 (1,7)sia della percentuale di ricoveri ospedalieri pereventi aritmici, confermando che almeno per il Altre cause non cardiovascolari 97 (2,8) 102 (2,9)50% la riduzione della mortalità osservata nellostudio appare imputabile ad un effetto antiaritmi- Sconosciuta 39 (1,1) 35 (1,0)co. Senza peraltro trascurare il fatto che alla ridu- IMA= infarto miocardico acuto.zione della mortalità osservata nello studio con-
  8. 8. 40 Recenti Progressi in Medicina, 102 (1), gennaio 2011 Olio Placebo OR P 1,00 di pesce n/N (95% IC) 5+/sett. n/N 1-4/sett. Sopravvivenza libera da FA 1-3 mese Tachicardia/Fibrillazione 65/100 59/100 1,29 0,382 0,90 <1/mese (0,73-2,29) ventricolare SOFA 75/273 81/273 0,90 0,570 (0,62-1,30) 0,80 58/200 81/202 0,61 0,020 (0,40-0,92) Overall random effect 0,84 0,161 0,70 (0,65-1,07) Heterogeneity test X2=4,56, df=2, P=0,102 0,60 0 0,5 1,0 1,5 2,0 0 2 4 6 8 10 12 Mesi Olio Placebo OR P di pesce n/N (95% IC) Figura 11. Studio epidemiologico sugli effetti di una alimentazio- n/N ne ricca di pesce sul rischio di fibrillazione atriale (FA) in 4815 sog- getti anziani seguiti per 12 mesi. 4/100 10/100 0,38 0,108 (0,11-1,24) SOFA 8/273 14/273 0,56 0,197 Morte (0,23-1,35) 13/200 12/202 1,10 0,816 (0,49-2,48) Per confermare questo dato sono in corso attual- Overall fixed effect 0,69 0,179 mente due studi clinici di tipo prospettico. Nel primo, (0,41-1,18) denominato FORωARD, pazienti appena sottoposti Heterogeneity test X2=2,50, df=2, P=0,287 a cardioversione per fibrillazione atriale o che hanno 0 0,5 1,0 1,5 2,0 avuto almeno 2 episodi negli ultimi 6 mesi vengono randomizzati a ricevere 1 g di N-3 PUFA o placebo per valutare l’incidenza di nuovi episodi di fibrilla- Figura 10. Metanalisi di tre trial sugli effetti degli N-3 PUFA nei zione atriale nell’arco di 12 mesi (figura 12). pazienti con defibrillatore impiantato33-35. IC= intervallo di confidenza. FORωARD Trial La pianificazione di un trial di adeguate di- Pregressa fibrillazione atriale mensioni in pazienti portatori di ICD potrà con ogni probabilità fornire risposte più esaurienti a questo cruciale quesito. Cardioversione Almeno 2 episodi con esito positivo documentati di FA 14-90 gg prima sintomatica con ripristino della randomizzazione del ritmo sinusale, Novità e prospettive di studio l’ultimo dei quali entro 14-90 gg Un’ulteriore conferma dei potenziali benefici antiaritmici degli N-3 PUFA proviene da uno stu- dio epidemiologico americano che ha valutato l’impatto di una dieta ricca di pesce sull’inciden- za della fibrillazione atriale in una popolazione RANDOMIZZAZIONE sana costituita da quasi 5000 soggetti anziani. Si Giorno N-3 PUFA Migliori terapie raccomandate Placebo noti che la fibrillazione atriale è oggi l’aritmia car- e terapia medica usuale diaca più frequente e colpisce il 6% della popola- da compresi anticoagulanti orali 1 e agenti antiaritmici zione sopra i 65 anni. Secondo un report dell’Eu- a roHeart Failure Survey I, quasi un paziente su 4 365 Follow-up a con scompenso cardiaco è affetto da fibrillazione 2 mesi atriale35. 4 mesi Ebbene, lo studio epidemiologico ha dimostra- 8 mesi 12 mesi to che il consumo di tonno ed altri tipi di pesce (ma non quello fritto!) è direttamente correlato Sopravivenza libera da FA al follow-up ad una ridotta incidenza di fibrillazione atriale valutata nell’arco di 12 mesi e raggiunge il mas- simo dell’effetto tra coloro che lo consumano al- Figura 12. Protocollo dello studio denominato FoRωARD sull’ef- meno 5 volte alla settimana (−31% di rischio) (fi- fetto degli N-3 PUFA sulla recidiva di fibrillazione atriale (FA). gura 11)36.
  9. 9. G. Bausano: Scompenso cardiaco e mortalità: gli acidi grassi polinsaturi e il peso delle evidenze 41 Il secondo studio riguarda pazienti sottoposti ad Conclusioniinterventi di cardiochirurgia che sono notoriamentead alto rischio di fibrillazione atriale nell’immediato – Gli N-3 PUFA hanno un ruolo ormai ben definitodecorso post-operatorio. Lo studio, denominato OPE- nella prevenzione secondaria della cardiopatiaRA e condotto in Italia, Argentina e Stati Uniti su un ischemica e nel trattamento della ipertrigliceride-target di oltre 1500 pazienti, intende valutare se la mia.somministrazione di 2 g di olio di pesce immediata- – Nei pazienti con scompenso cardiaco cronico, glimente prima e dopo l’intervento ha effetti preventivi N-3 PUFA determinano una modesta ma significa-sulla comparsa dell’aritmia. tiva riduzione della mortalità totale e della neces- Per quanto riguarda la prevenzione primaria de- sità di nuovi ricoveri per motivi cardiovascolari.gli eventi cardiovascolari maggiori in soggetti ad al- – Il loro profilo di sicurezza è eccellente in tutte leto rischio cardiovascolare, è stato di recente intra- condizioni cliniche.preso un grande studio italiano (denominato Rischio – Nello scompenso cardiaco cronico, la terapia far-e Prevenzione) che coinvolge 860 medici di medicina macologica ha determinato riduzioni significativegenerale (MMG) con l’obiettivo di valutare gli effet- della mortalità, ma l’aggiunta di N-3 PUFA può pro-ti della assunzione di 1 g/die di N-3 PUFA in una po- durre ulteriori benefici in assenza di serie reazionipolazione di oltre 12 mila pazienti ad alto rischio car- avverse.diovascolare (figura 13), ma senza storia pregressa – Un utilizzo specifico degli N-3 PUFA come farma-di infarto del miocardio. I pazienti verranno seguiti co antiaritmico/antifibrillatorio rimane da definiredal proprio MMG per 5 anni. sia per i pazienti con fibrillazione atriale sia per End point principali sono: quelli con elevato rischio di aritmie maggiori ven-– l’insieme della mortalità totale e dei maggiori tricolari, anche se non mancano già alcune impor- eventi cardiovascolari (infarti e ictus non fa- tanti evidenze in tal senso. tali); – L’applicazione su larga scala dei trattamenti far-– gli eventi cardiovascolari maggiori (mortalità macologici/non farmacologici a disposizione deve cardiovascolare, ictus e infarti non fatali); diventare l’obiettivo principale della ricerca futura.– la mortalità per cause coronariche;– la morte improvvisa. Merita infine di essere segnalato uno studio Bibliografiaautorevole pubblicato di recente, secondo il qualel’assunzione di una dieta ricca di N-3 PUFA può 1. Guidelines for the diagnosis of heart failure of theinfluire positivamente sulla lunghezza del telo- European Society of Cardiology. Eur Heart J 1995; 16: 741-51.mero del DNA, il cui progressivo accorciamento è 2. Ambrosio GB, Riva LM, Zamboni S, et al. Prevalenceun fattore notoriamente associato all’invecchia- of congestive heart failure (CHF) in the elderly. Amento dell’organismo. Se confermati, i dati di survey from a population in the Veneto Region. Actaquesto studio, ottenuti su una popolazione di pa- Cardiol 1994; 49: 324-7.zienti ambulatoriali affetti da coronaropatia, po- 3. Misuraca G, Serafini O, Caporale R, et al. Prevalen-trebbero gettare nuova luce sui meccanismi bio- za e caratteristiche cliniche dell’insufficienza car-logici primari che sono alla base dell’effetto di pre- diaca in un campione di popolazione della Calabria.venzione degli N-3 PUFA sulle malattie cardiova- G Ital Cardiol 1998; 28: 1385-90. 4. McMurray J, McDonagh T, Morrison CE, Dargie HJ.scolari37. 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Task Force sulla Diagnosi e Trattamento dello Scom- penso Cardiaco Cronico della Società Europea di Risultati attesi 1. praticabilità/resa Cardiologia. Linee guida per la diagnosi e il tratta- degli interventi preventivi adottati mento dello scompenso cardiaco cronico: riassunto 2. efficacia/sicurezza esecutivo (revisione 2005). Ital Heath J Suppl 2005; del trattamento con N-3 PUFA 6: 735-64. 9. Effect of enalapril on survival in patients with re- duced left ventricular ejection fractions and conges- Figura 13. Studio R&P: popolazione, obiettivi e risultati attesi. tive heart failure. The SOLVD Investigators. N En- gl J Med 1991; 325: 293-302.
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