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Vol. 41 • N. 162                                                                                                          ...
Direttore                           Redazione e Amministrazione                                          Vol. 41 • N. 162P...
INDICE numero 162 Aprile-Giugno 2011EDITORIALIPierpaolo Mastroiacovo ........................................................
Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 55                                                                            ...
Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 56 Gennaio-Marzo 2011 • Vol. 41 • N. 161 • Pp. xx-xx                          ...
Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 57-65                                                                         ...
A. Mastrangelo et al.argomenti ed articoli di attualità che potevano essere sfuggiti nel         peso tra i due gemelli co...
“Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009 Tabella ...
A. Mastrangelo et al. Tabella II. Prevalenza, tipo di alterazione e numero di mutazioni identificate a carico dei fattori ...
“Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009figura 2....
A. Mastrangelo et al. Tabella IV. Classificazione di AKI negli adulti secondo AKIN e RIFLE (a) e nei bambini secondo pRIFL...
“Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009 Tabella ...
A. Mastrangelo et al.figura 4.Formula per il calcolo della clearance della creatinina tramite creatinina, cistatina C e BU...
“Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009Bibliogra...
Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 66-74                                                                         ...
Hot spots sulla sindrome nefrosica idiopatica in età pediatricaordinati e brevi trattazioni, ben consci che il tema genera...
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Hot spots sulla sindrome nefrosica idiopatica in età pediatrica.

  1. 1. Vol. 41 • N. 162 Aprile-Giugno 2011 nefroLoGIA (a cura di Alberto Edefonti) “Cosa resterà di questi anni…?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009 Hot spots sulla sindrome nefrosica idiopatica in età pediatrica Difetti del riassorbimento tubulare del sodio e del magnesio dermAtoLoGIA (a cura di Carlo Gelmetti) Novità in dermatologia pediatrica: patogenesi e terapia Tessuti per l’abbigliamento e per il trattamento di condizioni dermatologiche Emangioma infantile e la rivoluzione del propranololo frontIere (a cura di Antonio Cao, Luigi D. Notarangelo, Achille Iolascon) Le origini precoci della salute e della malattia: una nuova sfida per i pediatri Pacini EditorE MEdicinaPeriodico trimestrale POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISAAut. Trib. di Milano n. 130 del 17/03/1971 - Stampa a tariffa ridotta - tassa pagata - Aut. Dirpostel Pisa n. 1/36131/4/1 del 10/09/1993 - Taxe perçue - Italia
  2. 2. Direttore Redazione e Amministrazione Vol. 41 • N. 162Pierpaolo Mastroiacovo, Roma Pacini Editore S.p.A. Aprile-Giugno 2011 Via Gherardesca, 1Comitato di Direzione 56121 PisaGeneroso Andria, Napoli Tel. 050 313011 - Fax 050 3130300Andrea Biondi, Monza info@pacinieditore.itAntonio Cao, CagliariGiovanni Cioni, Pisa StampaGiovanni Corsello, Palermo Industrie Grafiche Pacini, PisaAlberto Martini, GenovaLuigi Daniele Notarangelo, Boston AbbonamentiLuca Ramenghi, Milano Prospettive in Pediatria è una rivista trimestrale. I prezziFabio Sereni, Milano dell’abbonamento annuo sono i seguenti:Riccardo Troncone, Napoli PREZZO SPECIALE RISERVATO A SOCI SIP: € 20,00. Contattare: fax +39 02 45498199 E-mail: segreteria@sip.itRedattore CapoMarina Macchiaiolo, Roma Italia € 60,00; estero € 70,00; istituzionale € 60,00; specializzandi € 35,00; fascicolo singolo € 30,00 Le richieste di abbonamento vanno indirizzate a: Pro-Comitato di Redazione spettive in Pediatria, Pacini Editore S.p.A., Via Gherarde-Salvatore Auricchio, Napoli sca 1, 56121 Pisa – tel. +39 050 313011 – fax +39 050 3130300 – E-mail: abbonamenti@pacinieditore.itStelvio Becchetti, Genova I dati relativi agli abbonati sono trattati nel rispetto delleSergio Bernasconi, Parma disposizioni contenute nel D.Lgs. del 30 giugno 2003 n. 196 a mezzo di elaboratori elettronici ad opera diAlessandro Calisti, Roma soggetti appositamente incaricati. I dati sono utilizzatiMauro Calvani, Roma dall’editore per la spedizione della presente pubblica- zione. Ai sensi dell’articolo 7 del D.Lgs. 196/2003, inAntonio Correra, Napoli qualsiasi momento è possibile consultare, modificareMaurizio de Martino, Firenze o cancellare i dati o opporsi al loro utilizzo scrivendoPasquale Di Pietro, Genova al Titolare del Trattamento: Pacini Editore S.p.A., Via Gherardesca 1, 56121 Pisa.Alberto Edefonti, MilanoRenzo Galanello, Cagliari Le fotocopie per uso personale del lettore possono es- sere effettuate nei limiti del 15% di ciascun fascicoloCarlo Gelmetti, Milano di periodico dietro pagamento alla SIAE del compensoAchille Iolascon, Napoli previsto dall’art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633.Riccardo Longhi, Como Le riproduzioni effettuate per finalità di carattere pro-Giuseppe Maggiore, Pisa fessionale, economico o commerciale o comunquePaola Marchisio, Milano per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a seguito di specifica autorizzazione rilascia-Bruno Marino, Roma ta da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, MilanoEugenio Mercuri, Roma 20122, E-mail: segreteria@aidro.org e sito web: www. aidro.org.Paolo Paolucci, ModenaFranca Rusconi, Firenze © Copyright by Pacini Editore S.p.A. Direttore Responsabile: Patrizia Alma Pacini Pacini EditorE Rivista stampata su carta TCF (Total Chlorine Free) MEdicina e verniciata idro.
  3. 3. INDICE numero 162 Aprile-Giugno 2011EDITORIALIPierpaolo Mastroiacovo .......................................................................................................................................................................... 55Generoso Andria ..................................................................................................................................................................................... 56NEfROLOGIA (a cura di Alberto Edefonti)“Cosa resterà di questi anni…?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009Antonio Mastrangelo, Mirco Belingheri, Alberto Edefonti ....................................................................................................................... 57Hot spots sulla sindrome nefrosica idiopatica in età pediatricaAlberto Magnasco, Gianluca Caridi, Francesco Perfumo, Gian Marco Ghiggeri ...................................................................................... 66Difetti del riassorbimento tubulare del sodio e del magnesioFrancesco Emma, Giacomo Di Zazzo, Chiara Amoruso, Alberto Bettinelli............................................................................................... 75DERMATOLOGIA (a cura di Carlo Gelmetti)Novità in dermatologia pediatrica patogenesi e terapiaLucia Restano, Stefano Cambiaghi, Carlo Gelmetti................................................................................................................................. 83Tessuti per l’abbigliamento e per il trattamento di condizioni dermatologicheAnnalisa Patrizi, Iria Neri, Beatrice Raone .............................................................................................................................................. 91Emangioma infantile e la rivoluzione del propranololoErnesto Bonifazi, Antonella Milano, Valeria Colonna ............................................................................................................................... 95fRONTIERE (a cura di Antonio Cao, Luigi D. Notarangelo, Achille Iolascon)Le origini precoci della salute e della malattia: una nuova sfida per i pediatriUmberto Simeoni, Isabelle Grandvuillemin, Christophe Buffat ............................................................................................................. 102
  4. 4. Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 55 EDItoRIALEEditorialePasso la mano, solo la mano, non la mente né il cuore. Dieci anni nel ruolo di coordinatore della Direzione di Prospettive inPediatria lasciano tracce indelebili. Ci tengo innanzitutto a sottolineare il mio ruolo in Prospettive in Pediatria negli ultimi anni:coordinatore della Direzione e non Direttore, vorrei aggiungere semplice Direttore. Coordinare la Direzione, composta non solodai fondatori della Rivista (di riconosciuta eccellenza), ma anche da un gruppo di uomini (e per un periodo di tempo da unadonna) di indiscusso calibro scientifico ed umano, senza alcun dubbio ha realizzato un’esperienza molto più ricca per me e,non ho dubbi, anche più produttiva per la Rivista stessa. Potrei anche disquisire sulla generalizzabilità della formula, su quantouna Direzione composta da più persone e da un Comitato di Redazione, piuttosto che un Direttore (uno solo) e un Comitato diRedazione sia oggigiorno più efficace per qualsiasi rivista. Dal mio punto di vista coordinare la Direzione, ha significato esserein continuo contatto con personaggi straordinari il cui unico scopo è stato adoperarsi affinché la Rivista fosse davvero indipen-dente da tutto e da tutti ed avesse come solo obiettivo la qualità dell’aggiornamento fornito e il massimo rispetto per i lettori.Ci sono stati ritardi, è vero, e anche articoli che non hanno soddisfatto del tutto i lettori, ma lo sforzo di mantenere elevata laqualità è sempre stato notevole e disinteressato.Passo la mano dicevo, alla persona a mio parere più dotata di qualità umane, scientifiche ed organizzative che oggi la Pediatriaitaliana possa esprimere. Non è una dichiarazione di amicizia, ma un’opinione (purtroppo non posso produrre una prova scien-tifica, ma quasi …) di cui sono profondamente convinto per aver lavorato gomito a gomito non solo nella realizzazione dellaRivista, ma anche nelle attività collaterali, come le indimenticabili e innovative “Giornate Giovani di Prospettive in Pediatria” (ovegli unici veri protagonisti erano gli specializzandi e tutto si svolgeva “francescanamente”) o in altre attività (es.: la fondazionedella Società Italiana Malattie Genetiche Pediatriche e Disabilità Congenite – SIMGePeD). Questo passaggio di mano non puòche rappresentare ulteriore orgoglio per me e ulteriore attaccamento alla Rivista, per gli sviluppi futuri che potrà avere. Unafrase, almeno una, va spesa in questo mio commiato, per sottolineare l’audacia, la fiducia e la volontà (appellarsi all’intelligenzasarebbe un atto di superbia) della Presidenza e del Comitato Direttivo della Società Italiana di Pediatria, passata e presente (inparticolare Pasquale Di Pietro e Gianni Bona prima, Alberto Ugazio e Giovanni Corsello poi), per aver voluto rendere Prospetti-ve in Pediatria un prodotto fruibile per tutti i pediatri italiani. Tale operazione, così come sarà condotta, con idee innovative etecnologie moderne dal nuovo Direttore, ha tutte le carte in regola per incidere significativamente sulla crescita culturale deipediatri italiani dei prossimi anni. Ed infine, ma non ultimo in ordine di importanza, grazie a tutti i lettori, senza di essi e senzail loro desiderio di aggiornamento, semplicemente, una Rivista come Prospettive in Pediatria non esisterebbe. Pierpaolo Mastroiacovo 55
  5. 5. Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 56 Gennaio-Marzo 2011 • Vol. 41 • N. 161 • Pp. xx-xx oNCoLoGIA EDItoRIALEEditorialeSono molto grato al Presidente e al Consiglio direttivo della Società Italiana di Pediatria per l’onore che hanno voluto farmi conla nomina a direttore di Prospettive in Pediatria. Li ringrazio anche, perché questa nomina mi ha consentito di andare con lamemoria a molti anni addietro, quando, ancora giovane pediatra, cercavo punti di riferimento per la mia formazione. Ricono-sco oggi il ruolo fondamentale svolto appunto dalla lettura di Prospettive in Pediatria, accanto a quello di figure carismatichedi pediatri e ricercatori che ho avuto la fortuna di incontrare nella mia vita, sia in Italia che all’estero. In realtà la Rivista nonha solo arricchito in maniera aggiornata e autorevole il mio bagaglio di conoscenze in campo medico, ma soprattutto mi hafatto entrare in contatto con un gruppo di pediatri italiani, che è stato per me un modello a cui riferirmi sul piano personale,scientifico e professionale. Per questi motivi sono naturalmente molto felice di poter contribuire, sperando di essere all’altezza,alla continuazione di un’esperienza culturale, ma anche umana, col gruppo della Direzione e della Redazione di Prospettive inPediatria, di cui fanno ancora fortunatamente parte maestri della pediatria italiana, come Fabio Sereni, Antonio Cao e SalvatoreAuricchio.Desidero, poi, rivolgere un grazie particolare all’amico Pierpaolo Mastroiacovo che per circa 10 anni ha coordinato con grandeimpegno e intelligenza i Comitati di Direzione e di Redazione della Rivista e l’ha traghettata con successo nel gruppo editorialedella Società Italiana di Pediatria.Mi auguro che i lettori storici e i nuovi lettori di Prospettive in Pediatria trovino la voglia di collaborare con idee, suggerimentie contributi a mantenere viva e interessante la Rivista, rendendola uno strumento utile e qualificato per l’aggiornamento e laformazione delle vecchie e, soprattutto, delle nuove generazioni di pediatri italiani. Generoso Andria56
  6. 6. Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 57-65 NEFRoLoGIA“Cosa resterà di questi anni…?”:un’analisi selettiva della letteratura nefrologicapediatrica dal 2007 al 2009Antonio Mastrangelo, Mirco Belingheri, Alberto EdefontiU.O. Complessa di Nefrologia e Dialisi Pediatrica, Clinica Pediatrica De Marchi, Fondazione IRCCS Ca’ Granda,Ospedale Maggiore Policlinico, MilanoRiassuntoÈ cresciuta in questi anni la consapevolezza che alterazioni dello sviluppo, in epoca fetale e post-natale, tali da condizionare basso peso alla nascita, possa-no determinare, con meccanismo epigenetico, ipertensione arteriosa, riduzione del filtrato glomerulare e malattia cardio-vascolare che possono iniziare inetà pediatrica, ma si manifestano soprattutto nell’età adulta. Da questo punto di vista, la prevenzione attuata dall’ostetrico, dal neonatologo e dal pediatraassume un ruolo determinante per la salute delle future generazioni.L’analisi genetica si dimostra sempre più necessaria per la diagnosi ed il conseguente trattamento di diverse patologie, quali, ad esempio, la sindromeemolitico-uremica, la sindrome nefrosica cortico-resistente, le ciliopatie e le tubulopatie. Sono stati proposti nuovi schemi di classificazione di tali malattiebasati sul dato genetico. In particolare, la diagnosi differenziale su base genetica della sindrome nefrosica e delle tubulopatie trova spazio nei due articolidedicati di questo numero della rivista.Sulla falsariga di quanto avvenuto nei primi anni 2000 per la malattia renale cronica (CKD), sono stati proposti nuovi criteri di diagnosi e di stadiazionedell’insufficienza renale acuta, ora identificata come Acute Kidney Injury (AKI). La classificazione delle varie fasi di AKI è di grande aiuto al pediatra nell’iden-tificare precocemente i soggetti che necessitano di intervento terapeutico. Sono stati, inoltre, proposti nella pratica clinica nuovi biomarker, più sensibili,per la diagnosi precoce di questa condizione.La gestione dei pazienti pediatrici con malattia renale cronica (CKD), i cui stadi iniziali (CKD 1 e 2) sono spesso osservati dal pediatra di libera scelta edospedaliero, è stata resa più precisa grazie all’identificazione dei fattori prognostici di progressione dell’insufficienza renale cronica e delle complicanze, inparticolare ipertensive e cardio-vascolari. Inoltre, per la definizione di CKD nel suo stadio precoce (CKD 1) diventa critico utilizzare formule che diano unastima accurata della filtrazione glomerulare (GFR) a partire da semplici esami di laboratorio e dati biometrici. Recentemente, formule conosciute, comequelle di Schwartz e quelle basate sul dosaggio serico di molecole come la cistatina C, hanno subito delle modifiche che le hanno rese più precise, ma inalcuni casi anche più complesse e quindi meno utilizzabili nella pratica clinica.SummaryChanges occurring during the critical phase of fetal and post-natal growth may determine, by epigenetic mechanisms, hypertension, low glomerular filtra-tion rate and early onset of cardiovascular disease: prevention towards the factors leading to growth alteration by obstetrician, neonatologist and pediatri-cian plays therefore an important role for the health of future generations.Genetic analysis is now essential for the diagnosis and subsequent treatment of various diseases such as hemolytic-uremic syndrome, steroid-resistantnephrotic syndrome, ciliopathies and tubulopathies. New classifications for these nephropathies, based on genetic analysis, have also been proposed. Agenetically based differential diagnosis of nephrotic syndrome and tubulopathies are specifically discussed in two dedicated chapters of this journal.Similarly to what happened in the early 2000s for chronic kidney disease (CKD), new diagnostic and staging criteria of acute renal failure, now identified asAcute Kidney Injury (AKI), have been, recently, proposed. The new classification is very helpful to the pediatrician in order to identify patients who requireearly therapeutic intervention. More sensitive new biomarkers, for early diagnosis of AKI, have also been proposed in clinical practice. As regards chronickidney disease, the identification of the early stage of CKD in large pediatric population with kidney and urinary tract diseases by an accurate estimationof glomerular filtration rate by simple laboratory tests and anthropometrics parameters, has become critical to prevent the progression of the disease. Atthis purpose, Schwartz and Cystatin C-based formulas have undergone major changes which guarantee on one side more accuracy but, on the other side,make their use more complex and less user-friendly for the clinician.Metodologia della ricerca bibliografica dialitici e trapiantologici, in quanto considerati troppo specialistici per il pediatra di 1° e 2° livello. Questi argomenti principali sono statiL’articolo fa seguito alla precedente revisione della letteratura nefro- oggetto di una ricerca bibliografica su PubMed, utilizzando comelogica pediatrica 2003-2006, pubblicata su Prospettive in Pediatria(Edefonti, 2006). Per quanto riguarda il triennio 2007-2009, è stata principali parole chiave le seguenti: acute kidney injury, acute re-seguita la stessa metodologia di ricerca bibliografica. Dopo un’ampia nal failure, biomarkers, chronic kidney disease, cardio-vascular di-discussione tra gli autori ed i colleghi nefrologi pediatri dell’U.O.C. seases, mortality, glomerular filtration rate, arterial blood pressure,di Nefrologia e Dialisi Pediatrica di Milano, il cui confronto verteva Barker’s hypothesis, intra-uterine growth retardation, brestfeeding,su cosa di rilevante fosse cambiato negli ultimi anni nella pratica ciliopathies, nephronophtisis, polycistic kidney disease, hemoliticclinica, sia dal punto di vista diagnostico che da quello terapeutico, uremic syndrome. Inoltre, sono stati consultati gli editoriali dellesono stati identificati i temi più importanti, escludendo gli argomenti seguenti riviste pediatriche e nefrologiche, alla ricerca di ulteriori 57
  7. 7. A. Mastrangelo et al.argomenti ed articoli di attualità che potevano essere sfuggiti nel peso tra i due gemelli comporterebbe in media valori di pressioneconfronto preliminare: Pediatric Nephrology, Pediatrics, Journal of arteriosa inferiori di 1.52 mmHg nel neonato di peso maggiore, ri-Pediatrics, Journal of American Society of Nephrology, Kidney In- spetto a quello di peso minore (Huxley, 2002).ternational, Current Opinions in Nephrology and Hypertension e Se- I meccanismi epigenetici possono intervenire non solo nel periodominars in Nephrology. A riprova dell’efficacia del processo, tre dei fetale, ma anche nell’epoca post-natale. L’alimentazione nei primicinque articoli più citati su Nephrology, Dialysis and Transplantation mesi di vita è risultata, infatti, essere determinante. Studi epide-nel periodo 2005-2009 si riferiscono agli argomenti da noi prescelti miologici hanno evidenziato che una ridotta crescita post-nataleed i due rimanenti concernono malattie non riscontrabili in nefrolo- da ipoalimentazione, in neonati di peso appropriato, è strettamentegia pediatrica. legata allo sviluppo d’ipertensione nell’età adulta (Eriksson, 2007), confermando, di fatto, che il periodo perinatale rappresenta ancora un momento di suscettibilità allo sviluppo di malattie che si rive-“Developmental origin of health and disease” leranno nell’età adulta. Questo dato è stato confermato anche ine programming pressorio studi su ratti, sottoposti durante la vita fetale ad insufficienza ute- ro-placentare (IUP). Da essi è emerso che la nefrogenesi postna-Si tratta di uno degli aspetti conoscitivi più importanti degli ultimi tale (evenienza fisiologica in questo animale) ed il “programming”anni e riguarda l’origine di alcune malattie che si manifestano in età ipertensivo possono essere modificati da manipolazioni dieteticheadulta, quali ipertensione arteriosa (IA), malattia cardio-vascolare e nel periodo post-natale, sia nei ratti patologici che in quelli normalisindrome metabolica. Essa è stata ricondotta, a partire da articoli (Bagby, 2007; Wlodek, 2007). In particolare, lo studio sperimentalepubblicati dopo il 1988, ad un’alterazione dello sviluppo di deter- di Wlodek ha per la prima volta evidenziato che la scarsa dotazioneminati organi a livello fetale per cause ambientali, soprattutto nu- nefronica da sola non conduce necessariamente ad IA, in quantotrizionali. durante il periodo post-natale il programming pressorio può essereL’osservazione iniziale è consistita nel riconoscimento della relazio- modificato dall’alimentazione: si delinea così uno spazio interessan-ne esistente tra basso peso alla nascita ed incidenti cerebrovasco- te di prevenzione, anche nella specie umana.lari verificatisi in età adulta (Barker, 1988). Secondo una recente La comprensione di questi meccanismi deve portare ad un attentorevisione (Barker, 2006), all’interno di un determinato periodo critico monitoraggio della crescita del feto e del neonato, così da garantiredello sviluppo intrauterino, un evento lesivo comporta delle rispo- gli apporti energetici più corretti per le loro esigenze. Una ulterioreste adattative permanenti su base genetica, che possono alterare semplice misura consiste nella misurazione della pressione arterio-la struttura, il metabolismo e la crescita del rene e predisporre al sa nei bambini e nei giovani adolescenti nati di basso peso (Barker,successivo sviluppo di IA e malattia renale cronica. 1988; Fuentes, 2002). La prevenzione attuata dall’ostetrico, dal ne-Studi successivi hanno dimostrato che il feto, in condizioni di scarso onatologo e dal pediatra assume, quindi, un ruolo determinante perapporto energetico, mette in atto, per sopravvivere, dei meccanismi la salute delle future generazioni.di compenso, tra cui una riduzione dello sviluppo somatico (fenotipofetale “parsimonioso”). Questo adattamento si esplica mediante unaricollocazione delle risorse energetiche, che vengono sottratte ad Nefropatie su base geneticaalcuni organi, come il rene, per garantirle ad altri, come il cervello In questi ultimi anni, l’analisi genetica si è rivelata sempre più de-(fenomeno del trade-off). Di conseguenza, si assisterà ad un ipo- terminante per l’approccio diagnostico e, conseguentemente, tera-sviluppo del rene nelle sue componenti funzionali (nefroni) ed un peutico di numerose malattie. Per alcune di esse, i dati emersi danormale sviluppo del cervello (Barker, 2006). studi recenti hanno portato a nuove proposte classificative. Esem-Recenti articoli hanno messo in luce che responsabili di queste alte- pi particolarmente rilevanti di questo nuovo approccio diagnosticorazioni sono meccanismi epigenetici, che modificano l’espressione sono la sindrome emolitico-uremica, le ciliopatie, le tubulopatie e ladel patrimonio genetico attraverso l’attivazione di regioni promoter sindrome nefrosica cortico-resistente. In particolare, la diagnosticadi geni tissutali specifici. Questi cambiamenti possono essere per- differenziale di queste ultime due patologie trova spazio nei due ar-manenti poiché provocano alterazioni della metilazione del DNA, del- ticoli ad esse dedicati in questo numero della rivista.la struttura degli istoni e del modellamento della cromatina (Kunes,2009). In pratica, in situazioni di scarso apporto energetico fetale, Sindrome Emolitico-Uremica (SEU)il riarrangiamento epigenetico farà in modo di ricollocare le cellule La SEU rappresenta, nel bambino, la causa più frequente d’insufficien-staminali a livello del cervello, sottraendole ad organi come il rene, za renale acuta richiedente dialisi. Se ne riconoscono da tempo dueche risulterà, così, povero di nefroni (Barker, 2006). Inoltre, attraver- forme, definite tipica o atipica (SEUa) a seconda della presenza (SEU ti-so una riduzione dell’espressione dei recettori di tipo 1 dell’angio- pica) o meno (SEUa) di prodromi diarroici. Secondo una recente revisio-tensina a livello cerebrale ed un aumento di quelli di tipo 2 a livello ne (Noris 2009), la SEUa rappresenta circa il 10% di tutte le SEU. Solorenale, si verificherà una riduzione stabile del flusso ematico renale, da pochissimi anni ne sono state definite le basi genetiche, che hannoa favore di quello cerebrale (Barker, 2006). portato ad una nuova ipotesi classificativa della malattia (Tab. I).Dopo la nascita, in un ambiente ricco di nutrienti, questo equilibrio Secondo quanto descritto da Noris, le forme secondarie a deficit deirisulterà sfavorevole. Il neonato di basso peso andrà incontro ad una fattori di regolazione del complemento (Fig. 1) rappresentano la quo-rapida crescita (catch up growth) che si assocerà ad iperfiltrazione ta preponderante (50-60% circa) e si manifestano con alterazioni diglomerulare, legata all’aumento rapido della massa corporea e del tipo sia qualitativo che quantitativo (1-II.a nella Tab. I).carico escretorio dei soluti, e IA. È stato, infatti, dimostrato che la Differenti mutazioni nella sequenza che porta all’inibizione dell’at-prevalenza di IA in soggetti nati con peso < 3 kg è significativamente tivazione della cascata complementare (Fig. 1) sono state identifi-superiore a quella dei soggetti nati con peso > 4 kg (Symonds 2009; cate negli ultimi anni, rappresentando il paradigma dell’evoluzioneBarker 2006). A riprova di questo fatto, è stato evidenziato, in una nell’approccio diagnostico che è avvenuta in questa ed altre malattiemetanalisi basata su studi su gemelli, che la differenza di 1 kg di renali in questo periodo (Tab. II).58
  8. 8. “Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009 Tabella I. Eziologia della Sindrome Emolitico-Uremica. 1) SEU da causa nota I. SEU indotta da infezione (90% casi) II. SEU causata da disordini del complemento a. Genetici: Fattore H, I, B, C3, MCP (Membrane Cofactor Protein), trombomodulina b. Acquisiti: autoanticorpi anti-Fattore H III. SEU associata a deficit del vWF-CP ADAMTS13 a. Genetico b. Acquisito: autoanticorpi anti-ADAMTS13 IV. SEU associata ad alterazioni del metabolismo della Cobalamina V. SEU indotta da farmaci 2) SEU ad etiologia non nota I. Associata a gravidanza (sindrome HELLP) o a farmaci anticoncezionali II. Associata a patologie sistemiche III. Genetiche non rientranti nella categoria CAUSE NOTELa scoperta delle mutazioni genetiche descritte ha reso indispen- Il livello di conoscenze raggiunto ha, infine, permesso la pubblicazio-sabile l’esecuzione di test genetici in ogni caso di SEU con carat- ne di linee guida sulla diagnosi ed il trattamento della SEUa, da parteteristiche atipiche. Le nuove conoscenze fisiopatologiche hanno, del Gruppo di Studio Europeo della SEU (Ariceta, 2009).inoltre, permesso di attuare strategie terapeutiche differenziate,basate sull’identificazione delle diverse mutazioni responsabili Ciliopatiedella malattia. Esse consistono nella somministrazione di plasma Si tratta di un nuovo gruppo classificativo in cui sono state inseritefresco congelato in caso di carenza dei fattori circolanti H ed I, nel malattie genetiche frequenti e note da tempo, quali ad esempio iltentativo di fornire il fattore mancante, o nella plasmaferesi, in rene policistico e la nefronoftisi, e malattie più rare, di cui si ignora-caso di presenza di autoanticorpi anti CFH, o ancora nell’infusione va il meccanismo fisiopatologico, come ad esempio la sindrome didi anticorpi monoclonali anti-complemento, come recentemente Bardet-Biedl. Il fattore comune è rappresentato da alterazioni a ca-descritto per l’eculizumab nelle forme caratterizzate da aumenta- rico del ciglio primario delle cellule, a cui vengono attribuite funzionita attività della C3 convertasi (Nürnberger, 2009). Le possibilità di sensoriali rispetto a stimoli meccanici e chimici dell’ambiente circo-trattamento della malattia primitiva sin qui descritte hanno anche stante e di trasmissione di questi messaggi verso il nucleo (Rodat-aperto la strada alla prevenzione delle recidive sul rene trapian- Despoix, 2009). Nel rene, le ciglia primarie rilevano il flusso urinariotato, con schemi comprendenti la somministrazione di plasma, all’interno del lume tubulare e giocano un ruolo, per ora ipotetico, nell’esecuzione di plasmaferesi e l’infusione di eculizumab (Larrea, riassorbimento dei soluti urinari e nella presentazione ai recettori di2010). membrana di sostanze presenti nelle urine.figura 1.Regolazione della cascata complementare. 59
  9. 9. A. Mastrangelo et al. Tabella II. Prevalenza, tipo di alterazione e numero di mutazioni identificate a carico dei fattori del complemento correlate a SEUa (Noris, 2009; Caprioli, 2006). Fattore del Funzione Prevalenza di Tipo di alterazione Mutazioni Trattamento complemento mutazione della proteina identificate Fattore H (CFH) Si lega al fattore I e degrada il C3b 40-45% Quantitative 80 Infusione di plasma interrompendo la cascata complementare e qualitative fresco congelato (ridotta attività) MCP Proteina di membrana che con il fattore I 10-15% Soprattutto 20 Trapianto renale degrada il C3b quantitative Fattore I (CFI) Proteasi plasmatica che con CFH e MCP 4-10% Quantitative 20 Infusione di plasma inattiva C3b e C4b e qualitative fresco congelato (ridotta attività) Fattore B (CFB) Elemento costitutivo della C3 convertasi 1-3% Qualitative - - (aumentata attività) C3 Elemento costitutivo della C3 convertasi 4-10% Qualitative - Eculizumab (aumentata attività) Trombomodulina (TM) Glicoproteina anticoaglulante che facilita la < 5% Qualitative 1 Eculizumab degradazione del C3b da parte di CFH e CFI (ridotta attività)Ciglia primarie sono presenti a livello dell’epitelio renale, dei fotore- tori del “mammalian target of rapamycin” (mTOR), come sirolimuscettori, delle isole pancreatiche, dei colangiociti, delle cellule tiroi- ed everolimus, si sono dimostrati efficaci nel ridurre il volume delledee, dei neuroni, dei fibroblasti e dei condrociti. Da qui si comprende cisti con un meccanismo del tutto simile a quello descritto per l’oc-come le ciliopatie si manifestino clinicamente con alterazioni solo treotide. La differenza tra le due categorie di farmaci sembrerebbeapparentemente non riconducibili ad un unico meccanismo di ma- legata all’entità di questa inibizione. Gli studi finora disponibili, infat-lattia, quali infertilità, formazione di cisti a livello pancreatico, epati- ti, hanno mostrato una differenza significativa, nei pazienti rispettoco e renale, cecità, anomalie renali strutturali o funzionali, alterazioni ai controlli, per quanto riguarda la riduzione del volume del fegato,neurologiche, obesità, polidattilia ed IA. mentre non è stata raggiunta la significatività statistica per quanto riguarda la riduzione del volume renale (Torres, 2010). Al momento,Rene policistico tuttavia, l’utilizzo di questi farmaci in età pediatrica rimane una pro-Per quanto concerne il rene policistico (PKD), studi recenti hanno posta promettente.suggerito un deficit funzionale delle ciglia primarie come causa dello È noto da tempo che la forma recessiva, ARPKD, 40 volte menosviluppo di cisti (Hildebrandt, 2005; Yoder, 2007). Potenzialmente, frequente della forma dominante, si associa a mutazioni del genemutazioni a carico di tutte le proteine che concorrono alla formazio- PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease 1), che codifica perne del ciglio primario nell’epitelio tubulare renale possono causare la fibrocistina/poliductina (FPC), una proteina del ciglio primario im-PKD (policistina-1, policistina-2, polaris, cistina ed inversina) (Ro- portante nella differenziazione dei dotti collettori renali e del sistemadat-Despoix, 2009; Deltas, 2010). Nella realtà, la forma autosomica biliare. Recentemente, è stato dimostrato che lo sviluppo di cisti neldominante (ADPKD), la più comune tra le ciliopatie, è associata a feto è immediatamente successivo all’inizio della filtrazione glome-mutazioni dei geni PKD1 (policistina-1) e PKD2 (policistina-2), tra- rulare e che la mutazione della FPC, alterando il segnale di stopsmesse in eterozigosi. È necessaria, quindi, una mutazione somatica alla proliferazione delle cellule tubulari generato dal flusso urinario,dell’allele normale per poter avviare il processo di formazione delle creerebbe il presupposto per la formazione di cisti (Fliegauf, 2007).cisti (Rodat-Despoix, 2009). Recentemente, è stata riportata un’as- Questi dati rendono ragione del fatto che lo sviluppo di cisti renalisociazione tra gravità della malattia e sito di mutazione del gene nell’ARPKD è molto più precoce e severo rispetto all’ADPKD, cosìPKD1 (Deltas, 2010). Ciò sottolinea l’importanza attuale dell’analisi che la malattia è riconoscibile ecograficamente sin dalle prime epo-genetica anche ai fini della prognosi, che rappresenta il quesito più che dalla vita fetale.frequente da parte delle famiglie con uno o più membri affetti dallamalattia. NefronoftisiNell’ambito dell’ADPKD un’altra importante novità riguarda la pos- La nefronoftisi (NPH) rappresenta un gruppo eterogeneo di ma-sibilità di inibire la formazione di nuove cisti e, quindi, di rallentare lattie renali cistiche autosomico-recessive ed è una delle causela progressione della malattia. Questa evidenza è emersa dall’os- più frequenti d’insufficienza renale terminale (ESRD) in bambini eservazione di pazienti con ADPKD sottoposti a trapianto renale ed in giovani adulti (Hildebrandt, 2005). Le cisti si sviluppano prevalen-terapia immunosoppressiva con rapamicina ed è stata confermata temente a livello della giunzione cortico-midollare e le dimensionida studi su roditori. Sono stati sperimentati in questi ultimi anni due renali non sono aumentate come nel rene policistico, ma nor-farmaci: l’octreotide e la rapamicina. L’octreotide, un analogo della mali o ridotte. Come recentemente ipotizzato (Salomon, 2009),somatostatina, inibisce la formazione di AMP ciclico, interrompen- ciò indicherebbe un maggior peso dell’apoptosi rispetto alla pro-do il meccanismo di crescita delle cisti. Studi recenti (Peces, 2010) liferazione cellulare, contrariamente a quanto accade per la PKD.hanno dimostrato una riduzione del volume di rene, fegato, pancreas Alle nozioni classiche, che comprendono la diversa età di esordioed altri organi legata ad una diminuzione della grandezza delle cisti (infantile, giovanile ed adolescenziale) e le numerose mutazioninei pazienti trattati con octreotide. La rapamicina e gli altri inibi- descritte a carico di 8 diversi geni per la NPH giovanile (Fig. 2) e60
  10. 10. “Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009figura 2.Geni coinvolti nelle sindromi correlate alla nefronoftisi. figura 3. Flow chart associazione genotipo-fenotipo in caso di sospetto clinico edi un unico gene (NPHP-2) per la forma infantile (Salomon, 2009), radiologico di NPH. I geni NPHP1 e NPHP2 devono essere analizzati insi sono aggiunte nuove conoscenze, secondo cui le mutazioni dei prima battuta alla ricerca di mutazioni, in base all’età di esordio dell’in-geni NPHP causerebbero non solo le alterazioni renali, ma anche sufficienza renale terminale. Gli altri geni dovranno essere analizzatiquelle oculari (retinite pigmentosa), epatiche e cerebrali (Sindro- in funzione dei sintomi extra-renali. I geni NPHP3, NPHP4, NPHP7 eme di Joubert) (Fig. 2). Oltre a quelli sopra citati, numerosi sintomi NPHP9 non sono routinariamente analizzati a causa della loro bassaextrarenali permettono di porre il sospetto di NPH (Simms 2009) frequenza di mutazione.(Tab. III). A livello operativo appare, quindi, utile la flow chart pro- (ESRD: Insufficienza Renale Terminale; RP retinitis pigmentosa)posta da Salomon, che utilizza dati clinici e analisi genetiche insequenza prestabilita per giungere alla diagnosi differenziale del-le diverse forme di NPH (Fig. 3). Da insufficienza renale acuta ad acute kidney injury L’insufficienza renale acuta (IRA) è un evento di gravità assai varia- bile, da forme subcliniche, risolvibili con un’adeguata reidratazione, sino a forme severe, che richiedono dialisi in ambiente di terapia Tabella III. intensiva. Essa è classicamente definita come una brusca alterazio- Condizioni extrarenali associate a nefronoftisi. ne della capacità del rene di regolare l’omeostasi dei liquidi e degli Malattie oculari/retiniche elettroliti corporei, potenzialmente reversibile, associata ad un au- mento della concentrazione serica della creatininemia. Questa defi- Retinite pigmentosa nizione presenta, tuttavia, limiti di genericità, legati alla mancanza di Aprassia oculomotoria di Cogan un accordo sui criteri più idonei a valutare la caduta della funzione Coloboma renale, a stabilire il cut-off tra funzione renale normale ed alterata e Nistagmo a determinare una sua stadiazione. Ptosi Per queste ragioni, il nuovo concetto di danno renale acuto (acute kidney injury, AKI) ha sostituito la vecchia definizione di IRA (Kel- Malattie Neurologiche lum, 2007). L’AKI è stata suddivisa (Tab. IVa) in tre gradi di gravità Difficoltà dell’apprendimento crescente (Risk, Injury e Failure) ed in due classi di outcome (Loss Atassia cerebellare con ipoplasia del verme e ESRD), da cui l’acronimo RIFLE, sulla base dell’alterazione della Ipopituitarismo diuresi e dei livelli di creatinina serica rispetto al valore basale. Encefalocele I criteri RIFLE hanno dimostrato di possedere, nell’adulto, un’elevata rilevanza clinica per la diagnosi, per la classificazione della gravità Malattie epatiche e per il monitoraggio della progressione dell’AKI, e sono in grado di Aumento degli enzimi epatici predire in modo indipendente la durata del ricovero, i costi di ge- Fibrosi, proliferazione dei dotti biliari stione, la morbilità renale e la mortalità acuta (Bagshaw, 2008). Nel Malattie ossee 2007, il Network AKI ha proposto una diversa classificazione in tre Malformazioni epifisarie stadi di gravità, introducendo alcune modifiche ai criteri RIFLE (Tab. IVa), con lo scopo di aumentarne la sensibilità diagnostica (Metha, Costole corte 2007). Non è ancora noto, attualmente, se esistano vantaggi pratici Polidattilia post-assiale a favore dell’una o dell’altra classificazione (Bagshaw, 2008; Ozca- Displasia scheletrica kar, 2009). Altro In ambito pediatrico (Tab. IVb), è stata proposta una classificazione Situs inversus dedicata, la pRIFLE (Akcan-Arikan, 2007), che prevede l’utilizzo della clearance della creatinina, calcolata tramite formula di Schwartz, in- Malformazioni cardiache vece della sola creatininemia. Un recente studio di Plötz, eseguito su Bonchiectasie 103 bambini ricoverati in terapia intensiva pediatrica, ha dimostrato 61
  11. 11. A. Mastrangelo et al. Tabella IV. Classificazione di AKI negli adulti secondo AKIN e RIFLE (a) e nei bambini secondo pRIFLE (b). A) Adulti RIFLE AKIN Classe sCr oGFR Diuresi Stadio sCr Diuresi Risk ↑sCr ≥150% o ↓GFR ≥ 25% < 0,5 ml/kg/h I ↑sCr > 0,3 mg/dl o >150- < 0,5 ml/kg/h per ≥ 6 h 200% dal basale per ≥ 6 h Injury ↑sCr ≥ 200% o ↓GFR ≥ 50% < 0,5 ml/kg/h II ↑sCr > 200-300% < 0,5 ml/kg/h per ≥12 h dal basale per ≥12 h Failure ↑sCr ≥ 300% o sCr ≥ 4,0 mg/dl < 0,3 ml/kg/h III ↑sCr > 300% dal basale < 0,3 ml/kg/h con un aumento acuto ≥ 0,5 mg/ per ≥ 24 h o sCr > 4,0 mg/dl con un per ≥ 24 h dl o ↓GFR ≥ 75% o anuria ≥12 h aumento acuto > 0,5 mg/dl o anuria ≥12 h Loss Insufficienza > 4 settimane ESRD Insufficienza > 3 mesi Classificazione AKIN: è necessaria una brusca (entro 48h) riduzione della funzione renale B) Bambini pRIFLE Classe eCrCl Schwartz Diuresi Risk ↓eCrCl ≥ 25% < 0,5 ml/kg/h per ≥ 8 h Injury ↓eCrCl ≥ 50% < 0,5 ml/kg/h per ≥ 16 h Failure ↓eCrCl ≥ 75% o < 35 ml/ < 0,3 ml/kg/h per ≥ 24 h o anuria min/1,73m2 per ≥ 12 h Loss Insufficienza > 4 settimane ESRD Insufficienza > 3 mesi pRIFLE: la eCrCl si basa sulla formula di Schwartzche la pRIFLE riesce a circostanziare l’AKI in una grande percentuale altre cause di AKI, già 6 ore dopo l’insulto ischemico e 24 ore primadei casi e che il grado di AKI così definito si associa sia alla mortalità di un aumento della creatinina serica (Parikh, 2008). Essa si è an-che al rischio di inizio dialisi. che dimostrata capace di predire la funzionalità tardiva del rene tra-Nonostante questi progressi classificativi, la diagnosi di AKI può piantato con una sensibilità solo di poco inferiore a quella dell’NGALrisultare ancora problematica, in quanto gli indici classici utilizzati (Parikh, 2004).(creatininemia, diuresi, frazioni escrete) sono poco sensibili e non Infine, la Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) è risultata utile nel diffe-specifici per un’identificazione precoce del danno renale (Parikh, renziare l’AKI da ischemia dall’IRA prerenale già dopo 12 ore dall’in-2008). Da qui la necessità di identificare dei biomarker precoci, atti sulto che la determina, candidandosi come biomarker precoce, maa diagnosticare il danno poche ore dopo l’insulto che lo determina, non quanto NGAL e IL-18 (Parikh, 2008). KIM-1 è, infatti, altamenteprima che si rilevi l’insufficienza renale con la misura della diuresi espressa sulla membrana delle cellule indifferenziate del tubuloe della clearance della creatinina, cosa che avviene mediamente prossimale dopo danno ischemico o nefrotossico e, di conseguenza,dopo 24-48 h, cosi da mettere in atto tempestivamente le misure escreta in abbondanti quantità nelle urine in queste situazioni.terapeutiche appropriate. La cistatina C serica è considerata da tempo un buon indicatore diI biomarker di danno renale riconoscono una diversa provenienza nel riduzione della GFR. Un incremento del 50% dei suoi livelli sericicontesto del tessuto renale e sono utili, quindi, per evidenziare diver- anticipa, infatti, la diagnosi di AKI di circa 24-48 ore rispetto all’au-si tipi di danno d’organo. La letteratura recente ha concentrato l’at- mento della creatininemia (Parikh, 2008).tenzione su alcuni, in particolare. Tra i biomarker riportati in tabella5, l’NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) si è dimostratoil parametro più precoce e sensibile di danno renale, soprattutto in Malattia renale cronicaambito pediatrico e in caso di insulti ischemici (Parikh, 2008). Re-centi studi hanno dimostrato che la sua concentrazione serica e uri- Malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD)naria aumenta in maniera significativa già 2 ore dopo un intervento e malattia cardiovascolaredi bypass cardiopolmonare. Inoltre, nel trapianto renale pediatrico e Le fasi iniziali della CKD (Tab. VI) sono di norma silenti o caratteriz-nella nefropatia da mezzo di contrasto iodato i livelli urinari e serici zate da segni e sintomi di difficile interpretazione. È però importantedi NGAL si sono dimostrati altamente predittivi, rispettivamente, di sapere che un adeguato approccio alla CKD, sin dalle prime fasi, puòfunzionalità tardiva dell’organo e di AKI (Haase, 2009). condizionare in modo significativo la comparsa di complicanze dellaAnche il dosaggio urinario dell’interleukina 18 è risultato uno stru- malattia e la sopravvivenza a lungo termine.mento eccellente per differenziare la necrosi tubulare acuta dalle È stato, infatti, stimato che i bambini con CKD hanno una mortalità62
  12. 12. “Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009 Tabella V. Principali biomarkers di AKI. Biomarker Campione Ischemia MdC Sepsi Trapianto Kit Diffusione (Cardio-pulmonary by-pass) renale commerciale NGAL Urine 2h dopo CPBP 4h dopo MdC 48h prima di AKI 12-24h dopo ELISA, Abbot Diffuso trapianto IL-18 Urine 4-6h dopo CPBP Non testato 48h prima di AKI 12-24h dopo ELISA Poco diffuso trapianto KIM-1 Urine 12-24h dopo CPBP Non testato Non testato Non testato ELISA Laboratori di ricerca NGAL Plasma 2h dopo CPBP 2h dopo MdC 48h prima di AKI Non testato ELISA,Biosite Diffuso Cistatina C Plasma 12h dopo CPBP 8h dopo MdC 48h prima di AKI Variabile Nefelometria, Molto diffuso Dade-Behring30 volte superiore a quella dei bambini sani di pari età e la malattia tici, la ridotta compliance del bambino e la necessità di mantenerecardiovascolare rappresenta la prima causa di morte nel giovane comunque uno stato di nutrizione adeguato fa sì che circa il 50% deiche abbia presentato CKD in età pediatrica, con un rischio stimato bambini che entrano in un programma dialitico abbia un prodottocirca 700 volte maggiore rispetto a quello della popolazione gene- calcio-fosforo patologico (> 50) e livelli di paratormone superiori arale (Foley, 2002). 300 pg/ml. La conseguenza diretta di quest’alterazione del meta-È noto che la patogenesi del danno cardiovascolare in questo gruppo bolismo Ca-P è una percentuale di pazienti variabile, ma comunquedi pazienti è dipendente sia da fattori di rischio tradizionali, quali IA, superiore al 10%, con calcificazioni tissutali in numerosi organi, indislipidemia, obesità e sedentarietà, sia da fattori di rischio specifi- primo luogo a livello vascolare, con conseguenze dirette sul rischioci dello stato uremico, quali stato infiammatorio cronico, anemia e di ipertensione e ischemia cardiaca precoce.alterazioni del metabolismo calcio-fosforo. Inoltre, i fattori di rischio La gestione non specialistica del bambino con CKD prevede quindiconsiderati più importanti per la progressione della CKD sono la uno stretto monitoraggio e un controllo accurato dei valori di pres-stessa ipertensione e la proteinuria. sione arteriosa. Tra i farmaci di primo impiego, gli ACE inibitori siA questo proposito, il recente studio randomizzato ESCAPE (ESCAPE confermano utili sia per l’azione antipertensiva, sia per l’effetto anti-Trial Group, 2009) ha suggerito alcune importanti modifiche nell’ap- proteinurico, con risultati sulla progressione dell’insufficienza renale.proccio al bambino con CKD. I dati più interessanti emersi dallo Obiettivo del pediatra deve quindi essere quello di collaborare con lostudio riguardano, infatti, il rallentamento della progressione della specialista per garantire la compliance dietetica e farmacologica delCKD e la riduzione della proteinuria, tramite terapia con Ramipril, bambino così da minimizzare gli effetti della malattia renale sull’ap-nei bambini mantenuti a valori di pressione arteriosa inferiori al 50° parato cardiovascolare e traghettare il bambino/adolescente versopercentile, rispetto a coloro che avevano valori pressori tra il 50° e l’età adulta con il minor numero di comorbidità possibili.il 95° percentile.Per quanto concerne la proteinuria, il Ramipril ne ha determinato nei La stima del Filtrato Glomerulare (GFR) per la diagnosiprimi 6 mesi una riduzione significativa, che si è però ridimensionata e il monitoraggio della CKDnel tempo, tornando a valori simili a quelli iniziali dopo il terzo anno Ottenere una stima precisa del GFR è importante per la diagnosidi follow up. Gli autori spiegano questo fenomeno con l’attivazione di di CKD, specie negli stadi 1 e 2 (Tab. VI), sia per fornire al pazien-sistemi vasoattivi alternativi a quello dell’angiotensina, il cui sistema te ed alla famiglia informazioni sulla evoluzione e la prognosi delladi conversione viene inibito dal Ramipril.Riguardo ai fattori di rischio specifici dello stato uremico, un para- malattia, sia per impostare le misure farmacologiche e dietetichemetro sul quale si sta concentrando l’attenzione dei nefrologi è il necessarie per contrastarne la progressione, sia, non da ultimo, percorretto trattamento dell’anemia. Le linee guida della National Kid- consentire una corretta programmazione delle risorse economicheney Foundation consigliavano già nel 2006 di mantenere i livelli di da destinare al trattamento sostitutivo.emoglobina tra 11 e 12 gr/dl (National Kidney Foundation: KDOQI La clearance dell’inulina è sempre stata considerata il metodo di2006). I dati più recenti mostrano però che già nello stadio 2 della riferimento per la determinazione del GFR, nell’adulto come nelCKD circa il 20% dei bambini presenta un valore di Hb inferiore aquello consigliato, con un rischio di ospedalizzazione significativa- Tabella VI.mente aumentato (Staples, 2009). La percentuale di bambini anemi- Stadi della malattia renale cronica (National Kidney Foundation.ci aumenta con il peggiorare della funzione renale arrivando al 68% K/DOQI 2002).nello stadio 5 di CKD e, a differenza di quanto in precedenza ritenuto,l’anemia non migliora neppure dopo trapianto di rene. Responsabile Stadio Descrizione GFR (ml/min/1,73 m2)di questo dato negativo è probabilmente l’uso sempre più diffusodi farmaci antiproliferativi, ad esempio il micofenolato mofetile, nei 1 Danno renale con GFR normale o ↑ ≥ 90protocolli di immunosoppressione del trapianto. 2 Danno renale con lieve ↓ del GFR 60-89L’iperparatiroidismo secondario e terziario rappresenta un altro im- 3 Moderata ↓ del GFR 30-59portante fattore di progressione della malattia cardiovascolare nei 4 Severa ↓ del GFR 15-29bambini con CKD. Come recentemente sottolineato (Bek 2009), no- 5 Insufficienza renale terminale <15 (o dialisi)nostante l’impiego di farmaci chelanti il fosforo ed i consigli diete- 63
  13. 13. A. Mastrangelo et al.figura 4.Formula per il calcolo della clearance della creatinina tramite creatinina, cistatina C e BUN.bambino. Tuttavia, a causa della complessità del metodo, negli ulti- nuovi kit di laboratorio per la determinazione della creatinina sericami anni ha preso piede l’utilizzo di traccianti esogeni, quali il Cr51- ha reso peraltro necessario un suo aggiornamento e la sostituzioneEDTA, lo ioexolo e lo iotalamato. L’impiego clinico routinario di tali delle due costanti precedentemente impiegate (0.55 nei bambini emarkers rimane comunque estremamente limitato, principalmente 0.43 nei lattanti) con una unica costante per tutte le età:per l’elevata invasività, i costi e il tempo necessario per l’esecuzionedegli esami (Schwartz, 2010). eGFR = 0.413 x altezza (cm)Ad oggi, il marker più utilizzato per la stima della funzione renale è sCreatinina (mg/dl)ancora la creatinina, misurata mediante autoanalyzer. Tra i markersendogeni alternativi alla creatinina, uno dei più interessanti è la ci- In un lavoro pubblicato nel corso del 2010, Staples ha testato lastatina C, una proteasi di 13kDa prodotta da tutte le cellule nucleate nuova formula semplificata di Schwartz su un campione numero-dell’organismo. In diversi studi, la cistatina C serica si è dimostrata so di bambini, valutandone l’accuratezza e la precisione sulla basesuperiore alla creatinina per la stima del GFR, essendo indipendente dell’età e del grado di insufficienza renale. La stima del GFR è risul-dall’età e dal sesso. La stima del GFR basato sulla cistatina C risente tata soddisfacente per i bambini sopra l’anno di vita e nei bambinicomunque di alcune limitazioni che devono essere tenute presen- con stadio di CKD superiore a 2; nei lattanti e nei bambini con CKD1ti, quali l’interferenza della terapia corticosteroidea e dell’indice di si sono verificate, invece, rispettivamente una sovrastima (bias me-massa corporea (Roos, 2007). L’impiego di tecniche meno invasive, dio +9.1 ml/min) e una sottostima (bias medio - 9.1 ml/min) signifi-sempre auspicabili in ambito pediatrico, quali la determinazione della cative del GFR di cui bisogna tener conto nella pratica clinica.cistatina C su prelievo capillare, non ha però dato, per il momento, i Non esiste quindi al momento una formula semplice e del tutto af-risultati attesi (van Deutekom 2010). Schwartz ha di recente proposto fidabile per la stima del GFR al letto del paziente e, nonostante iuna formula che comprende la cistatina C oltre a creatinina e BUN (Fig. numerosi limiti, la stima del GFR mediante la formula semplificata di4); la complessità e il numero delle costanti utilizzate rendono però Schwartz rappresenta ad oggi il miglior compromesso tra l’esigenzatale formula difficilmente impiegabile nella routine clinica (Schwartz di ottenere una valutazione attendibile del GFR e la facilità d’uso.2009), a meno di utilizzare un apposito software di calcolo. Il ricorso a metodiche invasive che sfruttano marcatori esogeni è co-La formula classica di Schwartz è invece, dalla metà degli anni 70, munque indispensabile quando si voglia ottenere una stima precisala più utilizzata in ambito pediatrico per la stima del GFR. L’uso di della filtrazione glomerulare.Box di orientamento Programming dell’ipertensione arteriosa e della malattia cardiovascolare Il periodo prenatale e quello perinatale rappresentano una finestra critica all’interno della quale l’ambiente può modificare stabilmente il programming pressorio attraverso meccanismi epigenetici, determinando, già in età pediatrica, ma soprattutto a lungo termine nell’età adulta, lo sviluppo di iperten- sione e malattia cardio-vascolare. Un attento monitoraggio della crescita del feto e del neonato, che garantisca gli apporti energetici più corretti per le loro esigenze, e la misurazione della PA nei bambini e giovani adolescenti di basso peso alla nascita rappresentano importanti misure preventive. Genetica delle nefropatie Nella diagnosi della sindrome emolitico-uremica atipica sono state identificate mutazioni a carico dei geni che codificano per fattori di regolazione della cascata complementare. È stata proposta una nuova classificazione della malattia e sono, inoltre, disponibili linee guida su diagnosi e trattamento delle varie forme di SEU atipica. Alcune malattie genetiche frequenti e note da tempo, quali ad esempio il rene policistico e la nefronoftisi e altre meno note quali la sindrome di Bardet- Biedl, sono state inserite in un nuovo schema classificativo sotto il termine comune di ciliopatie. Il fattore comune è, infatti, rappresentato da alterazioni a carico del ciglio primario delle cellule. È in corso la sperimentazione di protocolli terapeutici per rallentare lo sviluppo di cisti renali nell’ADPKD: i farmaci in cui si ripone maggiore speranza sono la rapamicina e l’octreotide. Acute kidney injury La definizione di insufficienza renale acuta ha lasciato il posto al concetto di danno renale acuto (AKI). Nuovi biomarker, tra cui NGAL, IL-18, KIM-1, si sono dimostrati in grado di individuare l’AKI dopo poche ore dall’evento scatenante. NGAL rimane il più precoce ed accurato a questo scopo. Da studi recenti, la cistatina-C si è dimostrata altrettanto accurata e più precoce della creatininemia nella stima della riduzione acuta del GFR. Malattia renale cronica e malattia cardio-vascolare Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte dei pazienti con CKD. Anche se il danno cardiovascolare diventa evidente nell’età di giovane adulto, le prime alterazioni a carico del sistema cardiovascolare (calcificazioni vascolari) si instaurano nel bambino con CKD già durante i primi anni di malattia. Il mantenimento dei valori di pressione arteriosa al di sotto del 50° percentile ed il monitoraggio dei principali fattori di rischio (anemia, iperparatiroidismo) possono consentire un rallentamento nella progressione dell’insufficienza renale. Il pediatra deve essere in grado di riconoscere e classificare i diversi gradi di CKD, e a questo scopo la valutazione del GFR è fondamentale. Nonostante l’identificazione di nuovi marcatori esogeni ed endogeni, ad oggi la stima del GFR mediante la nuova formula di Schwartz rappresenta l’unica metodica realmente impiegabile in ambito clinico.64
  14. 14. “Cosa resterà di questi anni...?”: un’analisi selettiva della letteratura nefrologica pediatrica dal 2007 al 2009Bibliografia * Studio che propone un sistema di classificazione alternativo di AKI e riporta il razionale dei diversi criteri classificativi utilizzati.Akcan-Arikan A, Zeppitelli M, Loftis LL, et al. Modified RIFLE criteria in critically illchildren with acute kidney injury. Kidney Int 2007;71:1028-35. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis** Articolo molto rilevante riguardo l’applicazione di criteri modificati per la defi- 2002;39:S1-266.nizione di AKI in età pediatrica. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and ClinicalAriceta G, Besbas N, Johnson S, et al. The European Paediatric Study Group Practice recommendations for Anemia in Chronic kidney disaese. Am J Kidneyfor HUS. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative Dis 2006;47:S1-S146.hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96. Noris M, Remuzzi G. Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome. N Engl J Med** Linee guida internazionali evidence based riguardanti diagnostica e gestione della 2009;361:1676-87.syndrome emolitico-uremica atipica. Comprende una piccolo sezione introduttiva, èsuddivisa in step successivi ben argomentati e presenta una flow chart riassuntiva. * Buona e completa revisione sulla sindrome emolitico-uremica atipica, impor- tante per orientarsi nei vari ambiti di questa patologia.Bagby SP. Developmental hypertension, nephrogenesis, and mother’s milk: pro-gramming the neonate. J Am Soc Nephrol 2007;18:1626-9. Nürnberger J, Philipp T, Witzke O, et al. Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;360:542-4.Bagshaw SM, George C, Bellomo R. A comparison of the RIFLE and AKIN criteria foracute kidney injury in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1569-74. Ozcakar ZB, Yalcmkaya F, Altas B, et al. Application of the new classification criteria of the Acute Kidney Injury Network. Pediatr Nephrol 2009;24:1379-84.Barker DJ, Osmond C. Low birth weight and hypertension. BMJ 1988;297:134-5. Parikh CR, Jani A, Melnikov VY, et al. Urinary interleukin-18 is a marker of human** Storico studio che riporta la prima osservazione della relazione esistente tra il acute tubular necrosis. Am J Kidney Dis 2004;43:405-14.basso peso alla nascita e l’ipertensione. Parikh CR, Devarajan P. New biomarkers for acute kidney injury. Crit Care MedBarker DJ, Bagby SP, Hanson MA. Mechanisms of disease: in utero programming 2008; 36(suppl):S159-65.in the pathogenesis of hypertension. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2:700-7. * Completa revisione sui biomarker utilizzati per la diagnosi precoce di AKI.** Ottima review evidence based, che descrive i meccanismi responsabili del Prende in esame proprietà, vantaggi e svantaggi dei biomarker più utilizzati adanno renale alla base del programming ipertensivo nei neonati di basso peso. questo scopo.Comprende un’analisi dei sistemi regolatori coinvolti (renina-angiotensina, cel-lule staminali, asse ipotalamo-ipofisi-surrene, sistema nervoso autonomo) e una Peces R, Cuesta-Lopez E, Peces C, et al. Octreotide reduces hepatic, renal andsezione sulle implicazioni nella pratica clinica e verso la salute pubblica. breast cystic volume in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Int Urol Nephrol 2011;43:565-9.Bek K. Chronic kidney disease in children in Turkey. Pediatr Nephrol 2009;24:797-806. Plötz FB, Bouma AB, van Wijk JA, et al. Pediatric acute kidney injury in the ICU: an independent evaluation of pRIFLE criteria. 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Tracking of systolic blood pressureduring childhood: a 15-year follow-up population-based family study in eastern Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, et al. New Equations to estimate GFR inFinland. J Hypertens 2002;20:195-202. children with CKD. J Am Soc Nephrol 2009;20:629-37.Haase M, Bellomo R, Deravajan P, et al. and the NGAL meta-analysis investigator Simms RJ, Eley L, Sayer JA. Nephronophthisis. Eur J Hum Genet 2009;17:406-16.group. Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagno- Staples A, LeBlond R, Watkins S, et al. Validation of the revised Schwartz es-sis and prognosis in acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. timating equation in a predominantly non-CKD population. Pediatr NephrolAm J Kid Dis 2009;54:1012-24. 2010;25:2321-6.Hildebrandt F, Otto E. Cilia and centrosomes: a unifying pathogenic concept for Staples AO. Anemia and risk of hospitalization in pediatric chronic kidney dis-cystic kidney disease? 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  15. 15. Aprile-Giugno 2011 • Vol. 41 • N. 162 • pp. 66-74 NEFRoLoGIAHot spots sulla sindrome nefrosica idiopaticain età pediatricaAlberto Magnasco, Gianluca Caridi*, Francesco Perfumo, Gian Marco GhiggeriU.O. Nefrologia, Dialisi e Trapianto; * Laboratorio Fisiopatologia dell’Uremia, Istituto Giannina Gaslini, GenovaRiassuntoLa sindrome nefrosica idiopatica (iNS) è la più frequente malattia glomerulare del bambino ed è di frequente osservazione da parte del pediatra per lacronicità che la caratterizza e per la frequenza di forme recidivanti con scarsa o limitata risposta ai farmaci.Nella revisione che segue viene presentata una sintesi degli aspetti clinici, terapeutici e fisiopatologici, in considerazione del fatto che il tema generale ètroppo ampio per una trattazione dettagliata. Verranno presi in considerazione aspetti clinici in relazione alla diagnostica e verrà proposta una flow chartdiagnostica semplificata che prevede, nei casi di resistenza alle terapie, una valutazione istologica e, sulla base dei riscontri, una successiva fase di analisimolecolare mirata. È chiaro che le evoluzioni tecnologiche nell’ambito del sequenziamento del DNA potranno nel breve cambiare tale approccio rendendola diagnostica molecolare necessaria come primo step alla diagnosi. Relativamente agli aspetti terapeutici viene presentata una sintesi delle principaliterapie adottate fino ad oggi con un cenno ad alcune terapie innovative, che sembrano promettere risultati importanti. Saranno, infine, delineate le principaliidee relative ai meccanismi patogenetici implicati nel danno renale che, pur nella loro incompletezza, hanno avuto il merito di mettere in evidenza comeil podocita abbia un ruolo centrale ed hanno permesso di identificare un gruppo di condizioni il cui meccanismo è legato a sue alterazioni strutturali. Piùrecentemente sono stati proposti meccanismi extra-renali, legati ad una anomala attivazione dell’immunità innata (radicali liberi dell’ossigeno, uPAR) doveappare ragionevole il ruolo di cellule figurate del sangue quali i linfociti T regolatori ed i linfociti B. L’intento è di fornire, in breve, un’aggiornata revisionedelle evoluzioni in tema di sindrome nefrosica focalizzando aspetti che sembrano più di altri attuali e significativi.SummaryIdiopathic nephrotic syndrome (iNS) is the most frequent glomerular disease in children. This condition often requires the intervention of the general pedia-trician for the frequent occurrence of relapses and for prolonged necessity of therapeutic approaches.This review tries to condensate an outline on major clinical and pathological aspects of iNS that includes diagnostic issues, therapy and mechanisms. Wepropose a simplified flow chart that addresses the differential diagnosis in cases with resistance to drugs but it is clear that technology improvements in thefield of DNA sequencing would rapidly change this aspect and make molecular diagnosis a first step. Therapeutical approaches to iNS follows consolidatedschemes developed in early sixty’s and employ association of steroids with immuno-depressors and/or calcineurin inhibitors. Validation of new drugs is,however, in progress and would appear in next months.In the last decade, progress on pathogenesis of familial iNS has been impressive and the panel of genes implicated (excluding syndromes) has almostreached the number of ten. Altogether, genetic advances point out the implication of podocyte in iNS and contributed to describe functional aspects relatedto ultrafiltration of proteins. Finally, extra-renal factors have been hypothesized from time on the basis of indirect evidence. Recent works contributed totheir identification and probably new actors would appear on the scenario in a near future.Metodologia della ricerca bibliografica morbidità in età pediatrica. Con un’incidenza di 2-7 casi/anno ed una prevalenza di circa 16 casi/anno per 100.000 bambini (McKin-La metodologia di ricerca bibliografica è consistita nelle seguenti fasi: ney et al., 2001; Fletcher et al., 2004), essa si situa, peraltro, al limite1. ampia discussione tra gli autori per identificare cosa fosse mag- di definizione delle malattie rare o a bassa frequenza, ma diventa digiormente cambiato negli ultimi anni nella pratica clinica nel campo frequente osservazione da parte del pediatra per la cronicità che ladella sindrome nefrosica; caratterizza e per la frequente insistenza di forme a bassa risposta2. questi argomenti principali (hot spots) sono stati oggetto di una ai farmaci, che presentano recidive ripetute.ricerca bibliografica effettuata sulle banche classiche (Medline, Pub- È una condizione clinica eterogenea caratterizzata da differenti va-Med) utilizzando come parole chiave nephrotic syndrome e mante- rianti istologiche e/o da determinanti genetiche che ne definiscononendo come profilo le categorie di: genetics, therapy, pathogenesis; la risposta terapeutica. La malattia ha una più alta frequenza in età3. è stata, infine, presa in rassegna la parte cartacea delle seguenti riviste prescolare e tende a scomparire spontaneamente dopo la pubertàdegli ultimi tre anni: Pediatric Nephrology, Pediatrics, Journal of Pediatrics, nelle forme a più alta sensibilità alla terapia e con istologia menoJournal of American Society of Nephrology, Kidney International, Current complicata. L’evoluzione verso l’insufficienza renale non è frequenteOpinions in Nephrology and Hypertension e Seminars in Nephrology. ed è direttamente correlata con la mancata o parziale risposta alle combinazioni terapeutiche (steroidi e vari immunosoppressori) che sempre più si sono affinate negli anni.Introduzione Nei paragrafi che seguono abbiamo tentato di riportare in manieraLa sindrome nefrosica idiopatica (iNS) è la più frequente malattia sintetica i temi in evoluzione pertinenti alla clinica, terapia e fisio-glomerulare del bambino e rappresenta un’importante causa di patologia della malattia, utilizzando come metodo riferimenti non66
  16. 16. Hot spots sulla sindrome nefrosica idiopatica in età pediatricaordinati e brevi trattazioni, ben consci che il tema generale sia trop- no prognosi infausta e sono storicamente state trattate come formepo ampio e richieda spazi maggiori. Per una lettura dettagliata si a sé, spesso coincidendo con la sindrome nefrosica di tipi finnicorimanda pertanto alla letteratura dedicata. (causata da mutazione della nefrina NPHS1) (Benoit et al., 2010). Con l’evolvere dei test molecolari, oggi sappiamo che non esiste un limite preciso d’insorgenza e di gravità per le forme da causaDefinizioni e parole chiave genetica e pertanto la distinzione fra variante congenita ed infantileSindrome nefrosica: è definita dalla concomitanza di proteinuria im- appare artefattuale e poco utile a fini clinici.portante (> 3,5 gr/24 ore per l’adulto e ≥ 40 mg/mq/ora per il bam-bino), ipoalbuminemia, edema ed iperlipemia. Possono associarsi Varianti istologiche. Semplificando la materia si possono individuaredisordini elettrolitici, tendenza al tromboembolismo e complicanze 4 quadri istologici osservabili in corso di iNS (Fig. 1). Essi compren-infettive. dono due quadri più frequenti, quali l’assenza di lesioni glomerulari documentabili alla microscopia ottica (lesioni minime), e la presenzaVarianti riguardo all’età di insorgenza. L’età di insorgenza della sin- di lesioni sclerotiche segmentarie e focali (glomerulosclerosi focale-drome nefrosica modifica in maniera sostanziale la prognosi della FSGS). Quadri meno frequenti sono associati alla presenza di col-malattia, a causa soprattutto di un’alta incidenza di forme genetiche lasso glomerulare per presenza di proliferazione degli epiteli della(e come tali con scarsa o nulla risposta alla terapia) ad insorgenza capsula del Bowman (collapsing glomerulopathy) ed alla sclerosinel primo anno di vita. Il limite che può definire differenti quadri mesangiale diffusa (DMS) che caratterizza alcune varianti di ma-patologici può essere stabilito al primo anno di vita (Tab. I), al di lattia genetica.sotto del quale la causa genetica è più probabile (80% dei casi). Le L’inquadramento istologico della iNS è stato, in passato, al centroforme ad insorgenza entro i primi 3 mesi (SN congenita) presenta- dell’attenzione dei nefrologi, laddove si pensava che la presenza di Tabella I. Geni coinvolti nella sindrome nefrosica famigliare, forme sporadiche isolate e sindromi associate. Gene Locus Proteina Ereditarietà Istologia #OMIM prevalente Sindrome Nefrosica di tipo 1 (Tipo Finnico) NPHS1 19q13.1 Nefrina AR DMS, #602716 microcisti Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente NPHS2 1q25-31 Podocina AR FSGS #604766 di tipo 2 Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente PLCE1 10q23 Fosfolipasi C epsilon 1 AR DMS #610725 di tipo 3 Sindrome di Denys-Drash WT1 11p13 Gene del tumore di Wilms 1 AD DMS #194080 Sindrome di Frasier WT1 11p13 Gene del tumore di Wilms 1 AD FSGS #136680 Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria ACTN4 19q13 Alfa-Actinina 4 AD FSGS #603278 di tipo 1 Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria TRPC6 11q21-22 Canale cationico non AD FSGS #603965 di tipo 2 selettivo, omologo 6 Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria CD2AP 6p12 Proteina associata al CD2 AR/AD FSGS #607832 di tipo 3 Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria APOL12 22q12.3 Apolipoproteina L AD FSGS *603743 di tipo 4 Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria INF 14q32 Proteina regolatrice AD FSGS *613237 di tipo 5 dell’actina, Famiglie della Formina Sindromi Sindrome di Schimke (Diplasia immuno- SMARCAL1 2q34-q36 Proteina “SWI/SNF”- AR FSGS #242900 ossea) correlata, sottofamiglia tipo 1 associata alla matrice Sindrome di Pierson LAMB2 3p21 Laminina beta 2 AR FSGS #609049 Deficit del Coenzima Q2 COQ2 4q21-q22 Paraidrossibenzoato- AR FSGS, #607426 Poliprenilbenzoato Collapsing Sindrome di Leight PDSS2 6q21 Sub-unità 2 Decaprenil AR FSGS, #607426 Difosfato Sintasi Collapsing AMRF syndrome SCARB2/ 4q13-q21 Scavenger Receptor Class AR FSGS #254900 (Action Myoclonus-Renal Failure syndrome) LIMP2 B, Member 2 Abbreviazioni: AR: Autosomico Recessivo; AD: Autosomico Dominante; DMS: Sclerosi Mesangiale Diffusa; FSGS: Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria; FSGS Collapsing: Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria tipo “collassante” 67

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