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Adjuvant and Neoadjuvant Therapy in Melanoma - Rodabe N. Amaria, MD

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Rodabe N. Amaria, MD, provides an update on adjuvant and neoadjuvant therapy in melanoma at the 2017 MD Anderson Melanoma Patient Symposium held in Austin, TX on May 6, 2017.

Published in: Education
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Adjuvant and Neoadjuvant Therapy in Melanoma - Rodabe N. Amaria, MD

  1. 1. Adjuvant and Neoadjuvant Therapy in Melanoma R. Amaria, MD Assistant Professor, Melanoma Medical Oncology May 6, 2017
  2. 2. • Adjuvant therapy: additional  cancer treatment given after  surgery is complete to lower  the risk of the cancer returning • Neoadjuvant therapy:  treatment given as a first step  before surgery is performed 
  3. 3. Adjuvant Therapy: FDA Approved Options Surgery Adjuvant therapy Stage IIc‐IIIc or Resected Stage IV  melanoma
  4. 4. Brief Overview of Melanoma Staging • Stage I – Melanoma is thin – Hasn’t spread to lymph nodes – Prognosis is excellent with surgery  alone • Stage III – The tumor can be any thickness and  could be ulcerated – Has spread to lymph nodes or made  a satellite (cancer cells near by the  primary tumor) – Medical therapy may be indicated  either before or after surgery  depending on the amount of disease • IIIA: 1‐2 lymph nodes with small  amount of disease • IIIB: 2‐3 lymph nodes with small  disease,1 large lymph node, in‐ transit disease without nodes • IIIC: 4 or more lymph nodes, in‐ transit disease with lymph nodes • Stage II – Tumor is thicker and could be  ulcerated – Hasn’t spread to lymph nodes – Prognosis with surgery is good • Stage IV – Cancer cells have left the skin and  traveled to a distant site – Medical therapy with or without  surgery/radiation 
  5. 5. Ideal Adjuvant Therapy • Effective in destroying microscopic deposits of  melanoma that could potentially be present after  surgery – Allowing these melanoma deposits to grow will lead to  melanoma recurrence • Has limited or easily manageable toxicity  • To date, all FDA approved adjuvant therapies are  immunotherapies designed to have our soldiers of  the immune system (T cells) recognize and destroy  melanoma 
  6. 6. Immunotherapy T Cell T Cell T Cell Cancer Cell
  7. 7. FDA Approved Adjuvant Therapy • Interferon‐α – FDA‐approved (1996) for Thick (> 4 mm) Primary/(+) LN – 5 days/week IV X 1 month, then three times a week SQ X 11 months – Virtually all patients experience toxicity – Benefit: CONTROVERSIAL • Delays relapse in about 10% of patients • Initial survival benefit non‐significant with additional follow‐up, and not  confirmed in additional trials • Pegylated Interferon‐α – FDA‐approved (2011) for stage III melanoma – Administered as a weekly shot for up to 5 years – Delays relapse by about 9 months but no improvement in survival  – Benefit: CONTROVERSIAL Kirkwood et al. Clin Can Res 2004; 10: 1670‐7
  8. 8. Adjuvant High Dose Ipilimumab Patients with Surgically  Removed Stage IIIa‐IIIc  melanoma Ipilimumab 10mg/kg Placebo Placebo Ipilimumab 5 year Recurrence Free Survival Rate 30.3% 40.8% 5 year Overall  Survival Rate 54.4% 65.4% Immune‐Related Adverse Event Rate 2.7% 41.6% Eggermont et al. Lancet Oncol 2015; 16: 522‐30;  Eggermont et al. N Engl J Med 2016
  9. 9. Pneumonitis Hepatitis Enterocolitis Dermatitis Vitiligo Pancreatitis Pericarditis Myocarditis Nephritis Thyroiditis Encephalitis Meningitis Hypophysitis
  10. 10. FDA Approved Adjuvant Therapy • High Dose Ipilimumab – FDA approved as of October 2015 for adjuvant therapy for Stage III cutaneous  melanoma after surgery – 10% increased chance of delaying relapse by 9 months – 11% overall survival improvement  – High side effect rate prohibits widespread use of this drug
  11. 11. Adjuvant Therapy:  Clinical Trials Surgery Adjuvant therapy Stage IIIa‐IIIc or Resected  Stage IV melanoma
  12. 12. Patients with Surgically  Removed Stage IIIa‐IIIc  BRAF mutated Melanoma Dabrafenib/ Trametinib  x 12  months Placebo x  12 months Adjuvant Targeted Therapy Dabrafenib/Trametinib ‐FDA approved for  treatment of stage IV  melanoma with BRAF  V600 mutations Results are not yet available Results were expected in Fall 2016
  13. 13. Patients with Surgically  Removed Stage IIIb‐IIIc  melanoma Ipilimumab 10mg/kg Interferon‐ α Adjuvant Ipilimumab vs. Interferon Ipilimumab ‐FDA approved for  treatment of stage IV  melanoma at a dose  of 3mg/kg ‐Ipi is given every 3  weeks for 4 doses,  then a maintenance  dose every 12 weeks Ipilimumab 3 mg/kg Results are not yet available Expected results in Spring 2018
  14. 14. Patients with Surgically  Removed Stage IIIa (N2)‐IV  Melanoma Pembrolizumab  200mg IV every  3 weeks for 1  year FDA Approved  Standard of Care  Adjuvant Therapy:  Interferon‐ α or  high dose  Ipilimumab Adjuvant Pembrolizumab vs. Interferon or High  Dose Ipilimumab Results are not yet available Expected results in 2019
  15. 15. Other Adjuvant Trials using Anti PD‐1 antibody • Nivolumab vs. High Dose Ipilimumab – Resected Stage IIIB/IIIC – Results expected Fall 2018 • Pembrolizumab vs. placebo – Resected Stage IIIA‐IIIC – Results expected Winter 2018
  16. 16. Conclusions • FDA approved adjuvant therapy for melanoma includes  Interferon alpha, Pegylated interferon and high dose  Ipilimumab. ‐Use of these agents is somewhat controversial due to  potential for significant side effects and data  supporting improvement in overall survival only for high  dose ipilimumab ‐Clinical trials are either ongoing or awaiting mature data using newer agents such as BRAF/MEK targeted therapies  and anti PD‐1 antibodies
  17. 17. Neoadjuvant Therapy for  Stage III Disease and Limited  Stage IV disease Surgery Adjuvant therapy Neoadjuvant  Therapy
  18. 18. Ideal Neoadjuvant Therapy • Effective in shrinking down tumor rapidly • Has easily manageable or predictable toxicity profile • Facilitates understanding of mechanisms of  response to therapy  googleimages.com Clinically detectable lymph node Satellite/in‐transit metastasis
  19. 19. November 2014 March 2015 60 year old man with locally advanced sino‐nasal melanoma 4 cycles biochemotherapy
  20. 20. Patients with  stage IIIB/IIIC or  oligometastatic  stage IV (<3  lesions), + BRAF  mutation Blood draw  and tumor  biopsy Pre‐treatment Neoadjuvant  BRAF/MEK x  8 weeks Blood draw  and tumor  biopsy at surgery Restaging CT scans  every 3 months with  blood draws Arm A Upfront  surgery Arm B Neoadjuvant BRAFi/MEKI Surgical  resection Restaging via  CTs followed by  surgical  resection Scheduled  within 0‐4  weeks On treatment  biopsy / blood  draw (arm B  only) Adjuvant  BRAF/MEK x  44 weeks Standard of care  adjuvant therapy  (interferon,  ipilimumab or  observation) Pathologic  assessment of  tumor +  research biopsy Clinical and  radiographic  follow up Clinical and  radiographic  follow up Assess relapse‐free  survival, overall  survival, toxicity Neoadjuvant Therapy vs. Standard of Care
  21. 21. 48 year old female with clinical stage III BRAF V600E mutated melanoma  June 2015 August 20158 weeks D + T
  22. 22. Neoadjvuant Therapy vs. Standard of Care 1st ever randomized clinical trial to compare neoadjuvant targeted therapy versus  standard‐of‐care surgery in advanced melanoma Neoadjvuant Standard Standard Neoadjvuant:  no pCR Neoadjuvant:  pCR Trial closed after just 21 patients were enrolled due to superior outcomes in  neoadjuvant treatment group HR 0.016 P<0.0001
  23. 23. Patients with stage  IIIB/IIIC or  oligometastatic  stage IV (<3  lesions), + BRAF  mutation Blood draw  and tumor  biopsy Pre‐treatment Blood draw  and tumor  biopsy at surgery Restaging CT scans  every 3 months with blood  draws Neoadjuvant Dabrafenib  and Trametinib  for 8 weeks Restaging via  CTs followed  by surgical  resection On  treatment  biopsy /  blood draw Clinical and  radiographic  follow up Neoadjuvant BRAF/MEK Clinical Trial Adjuvant  Dabrafenib  and  Trametinib  for  44 weeks
  24. 24. Patients with stage IIIB/IIIC or oligometastatic stage IV (≤3 lesions) Blood draw and tumor biopsy Pre-treatment Blood draw and tumor harvested at surgery Restaging CT scans every 12 weeks n=20 n=20 Arm A Neoadjuvant  Nivolumab (4 doses) Restaging via  CTs followed  by surgical  resection On treatment biopsy / blood draw (prior to dose 2 and dose 3) Adjuvant Nivolumab x 6 months Pathologic assessment with correlative studies Arm B Neoadjuvant  Ipilimumab  & Nivolumab (3 doses) Restaging via  CTs followed  by surgical  resection Adjuvant Nivolumab x 6 months Follow up Follow up Neoadjuvant Immunotherapy Clinical Trial
  25. 25. 68 year old female with clinical stage III melanoma  March 2016 May 20164 doses Nivolumab
  26. 26. 45 year old male with clinical stage III melanoma  February 2017 May 20173 doses Ipi Nivo
  27. 27. Conclusions • Neoadjuvant therapy for patients with high risk melanoma may  be able to shrink down disease and prevent disease recurrence. ‐Clinical trials using neoadjuvant targeted therapy and  immunotherapy are ongoing and we are waiting for results ‐There is the potential for marked improvement in  outcomes in patients undergoing neoadjuvant therapy and  we believe these clinical trials could change the standard  treatment landscape in melanoma
  28. 28. Thank you for your attention Questions?

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