Diabetes

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Diabetes

  1. 1. Farmacoterapia de la
  2. 2. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Islote Déficit de insulina Páncreas célula alfa célula beta produce produce exceso de menos glucagón insulina Exceso de glucagón Menos insulina Menos insulina Hiperglucemia Músculo y grasa HígadoProducción excesiva Resistencia a la insulina (menor de glucosa captación de glucosa)
  3. 3. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* 360 Controles no diabéticos (n=11)(mg/100 ml) Glucosa 330 Comida 300 270 240 110 80 150 Respuesta insulínica retardada/diferidaInsulina 120 (µU/ml) 90 60 30 0 140Glucagón 130 (µg/ml) 120 Glucagón no suprimido 110 100 90 –60 0 60 120 180 240 Tiempo (minutos) *Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
  4. 4. Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2 TIPO 1 TIPO 2 Prevalencia 0. 2-0.4 2-4 Edad de inicio < 30 > 40 Cetosis común rara Anticuerpos circulantes si no Complicaciones frecuentes frecuentes Producción de insulina nula relativa Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo plazo) Resistencia a insulina no si
  5. 5. Diabetes Mellitus: criterios de controlSociedad HbA1c Glucemia en Glucemia post- (%) ayunas (mg/dL) prandial (mg/dL)ADA <7 < 120 NingunoIDF-Europe 6,5 108 135AACE 6,5 < 108 < 140ADA= American Diabetes Association;AACE= American College of EndocrinologyIDF= International Diabetes Federation
  6. 6. Diabetes Mellitus: criterios de control Complicaciones 37% microvasculares (nefropatía, ceguera)* Amputación o 43% afección severa deHbA1c vasos periféricos *1% 21% Muertes relacionadas con DM* 14% IAM** p<0.0001** p=0.035 Ictus** 12% Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.
  7. 7. INSULINA
  8. 8. Clasificación • Bovino (treonina B30) Animales • Porcino (A8-A10-B30) ORIGE N • Semisintetica transpeptidacion Humanas CONVENCIONALES • De origen recombinante (E. coli)De acción rápida De acción De acción De acción bifásica intermedia prolongadaInsulina normal Insulina NPH Insulina zinc Insulina regular/NPH(Humulin, Novolin) Insulina zinc (lenta) (ultralenta)Insulina aspart Lispro protamina Insulina glargina AspartInsulina lispro Aspart protamina Insulina detemir LisproInsulina glulisina Insulina albulin
  9. 9. De acción rápida
  10. 10. De acción intermedia
  11. 11. De acción prolongada
  12. 12. PRE-MEZCLA
  13. 13. SíntesisPÉPTIDO DE 51 AA (11p)• A: 21 aa• B: 30 aaUnidos por puentes disulfuro PRE-proinsulina RE proinsulina AG Insulina + péptido
  14. 14. Liberación [Glu] ↑ 3,9 mMol/L
  15. 15. SecreciónPOSTPRANDIAL: estimulada por glucemia Primera fase • Inicio 1 min • Pico: 3-5 min • Duración: 10 min • Representa los gránulos de BASAL almacén  Inhibe la neoglucogenolisis Segunda fase  Inhibe la lipolisis (cetoacidosis) • Se inicia de forma lenta 10 min  Pulsátil (6 min – 120 min) • Duración 2-3h  Madrugada, concentraciones superiores • Descenso lento
  16. 16. Mecanismo de acción
  17. 17. Farmacocinética VÍAS SC Vía EV • En situaciones de descompensación (cetoacidosis, infecciones) Vial Lapiceros • Coma diabético Vía inhalatoria • Primer producto: Exubera • Inicio: 15 min • Efecto máximo: 120-140 min Bombas de • Solo se absorbe 10% Inyectores Jet infusión
  18. 18. ÁREAS DE INYECCIÓN SC
  19. 19. Farmacocinética DISTRIBUCIÓN METABOLISMO EXCRECIÓN • Monómero libre • Tiempo de vida media: • Filtración los 8 min glomérulos • Degrada: hígado, riñón • Se reabsorbe y musculo
  20. 20. HIPOGLUCEMIANTESORALES
  21. 21. GLUCEMIA E INSULINA POSTPRANDIALMEGLITINIDAS Liberación de gránulos pre-formados SU Estimula la secreción INSULINA GLUCEMIA tiempo
  22. 22. 1. SULFONILUREAS
  23. 23. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Aumentan la secreción de insulina en ayuno. Aumentan la secreción de insulina en la fase tardía mediada por alimentos. NO estimulan la biosíntesis de insulina.
  24. 24. Cierre Hígado canal K+ Apertura Gluconeogénesis canal Ca++ Su Glucosa Ca++ Glucogenólisis K+ PHGReceptor Su Despolarización Glucemia (Ca++) Insulina Captación muscular glucosa Secreción insulina Glucosa GLUT-4 Célula Insulina Músculo GlucosaMECANISMO DE ACCIÓN Glucógeno Glucolisis DE SULFONILUREAS Ciclo Krebs
  25. 25. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS• Primera generación:  Segunda generación: – Carbutamida. – Glibenclamida. – Tolbutamida. – Glipizida. – Clorpropamida. – Glibomurida. – Acetohexamida.  Tercera generacion – Glucodiacina. – Gliclazida. – Tolazamida. – Glimepirida. En obesos, menos aumento deUnión iónica a proteínas plasmáticas peso (RAM)susceptibles a desplazos
  26. 26. FARMACOCINÉTICA
  27. 27. FÁRMACO CARACTERÍSTICAS Tiempo de vida prologado (1 dosis x dia)Cloropramida Acción antidiurética Efecto antabuse Mas potente y mas utilizadaGlibendamida Metabolitos hepáticos (1 activo) Duración dota (antes de las comidas) Útil en ancianosGlipizida Metabolitos hepáticos inactivos Fármaco de elección en insuficiencia renal crónica (30-60 ml/min)
  28. 28. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Indicadores de éxito: • Mayor de 40 años • DM tipo 2 de < 5 años • Peso corporal entre 110-160% del ideal • Glucemia en ayuno 180 mg/dl
  29. 29. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS FALLO TERAPÉUTICOFalla primaria Falla secundaria: 5-10 % por año.• 20 - 30% DM tipo 2 50 - 75% en buen control a 10 tienen falla primaria. años.– Adherencia a la dieta Causas:– Disminución severa en la • Paciente no bien seleccionado función de la célula beta pancreática • Dieta • Célula exhausta • Medicamento (tiazidas, Bloqueadores)
  30. 30. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Contraindicaciones: • Alergia a las sulfas • Diabetes mellitus tipo 1 • Embarazo y lactancia • Insuficiencia renal crónica ( Dep creat 30 ml/min.) • Estrés, infección, IAM, ACV
  31. 31. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Efectos colaterales.- Ocurren en 2% de los pacientes – Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso. Hemato: Anemia hemolítica, aplasia medular. – Gastro: Náusea, vómito, colestasis, – Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia, hipoglucemia. Inhibe alcohol deshidrogenasa
  32. 32. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Hipoglucemia.- Mareos, fatiga, sudoración, palpitaciones, temblor • Efecto colateral más común • 20% de los pacientes tratados tendrán al menos un episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento. • FACTORES DE RIESGO – Mayor de 60 años. – Disminución del aclaramiento renal. – Malnutrición. – Polifarmacia.
  33. 33. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREASPOTENCIAN SU ACCION DISMINUYEN SU ACCION-Alcohol -Corticoides-Antiinflamatorios - Furosemida y tiazidas-Salicilatos y derivados - Fenilhidantoína-Fibratos - Acido nicotínico-Inhibidores de MAO - Inmunosupresores-Cumarínicos - Estrógenos
  34. 34. 2. MEGLITIDINASREPANGLINIDA NATEGLINIDA
  35. 35. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS MECANISMO DE ACCIÓN Incrementan la secreción de insulina mediada por alimentos en la fase temprana. – Mejoría en glucemia en ayuno. – Mejoría en glucemia postprandial.
  36. 36. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS • Simular el perfil de liberación de insulina con respecto al estimulado por la glucosa fisiológicamente ( fase 1). • Diseñada para ser tomada solo cuando el paciente va a comer. Depende de la [Glu] • Vida media corta con baja probabilidad de producir hipoglucemia.
  37. 37. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS Indicaciones: • Monoterapia: Diabetes mellitus tipo • Glucemia postpradial ↑ , an ayunas normal • En combinación con: – Metformin. – Tiazolidinedionas
  38. 38. DROGA METABOLISMO EXCRECIÓN DOSIS DOSIS INICIAL USUAL Repaglinida Hepático Biliar 90% 0.5- 1 mg 1- 4 mg 2C8 Nateglinida Hepático Renal 83% 120 mg 120- 240 2C9 mgSU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION ENRELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “
  39. 39. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS CONTRAINDICACIONES • Diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática. • Embarazo o lactancia. • Insuficiencia hepática. • Repaglinida no debe asociarse con gemfibrozilo.
  40. 40. 3. BIGUANIDAS METFORMINA
  41. 41. METFORMINA : mecanismo de acción ABSORCIÓN INTESTINAL UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA POR EL TEJIDO MUSCULAR Y GRASO Resistencia a la insulina GLUCEMIA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE LA GLUCOSA (gluconeogénesis) Resistencia a la insulina SECRECIÓN DE INSULINAMecanismo de acción no aclarado:•No efecto en sujetos normales. DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.•Interfiere con la oxidación de lactato. Lebovitz HE. In Joslins Diabetes Mellitus. 1994:508-529.•Enlentecimiento de la absorción gastrointestinal
  42. 42. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINAMecanismo de acción: ANTI-HIPERGLUCEMIANTE• Disminución en la absorción de glucosa.• Disminución en la gluconeogénesis hepática.• Aumento en la glucolisis anaeróbica.• Aumento en la captación tisular de glucosa. • No estimulan la producción o secreción de insulina. • Disminuyen niveles de insulina plasmática.
  43. 43. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINAMecanismo de acción: INSULINO-SENSIBILIDOR• Aumento en la unión de la insulina al receptor.• Aumento en la ACTIVIDAD TIROSIN-KINASA del receptor.• Aumento de la expresion de GLUT-4DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA
  44. 44. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA Efectos: • la glucemia en ayuno. • la glucemia post-prandial. • las cifras de HbA1c. • los niveles de insulina plasmática. • los triglicéridos. • el colesterol total. • el colesterol LDL y VLDL. • de peso.
  45. 45. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINAINDICACIONES:• Droga de primer elección en DM tipo 2.• Monoterapia.• En combinación con tiazolidinedionas.• En combinación con sulfonilureas.• Después de falla secundaria a sulfonilureas.• En combinación con insulina.
  46. 46. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA CONTRAINDICACIONES • Insuficiencia renal crónica • Enfermedad hepática • Acidosis metabólica aguda o crónica • Edad >80 años • Insuficiencia cardiaca congestiva • Embarazo y lactancia
  47. 47. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA Efectos colaterales: • Ocurren en 5 - 20% de los pacientes. • Anorexia, náusea, vómitos, diarrea, discomfort abdominal. • Acidosis láctica.
  48. 48. 4. TIAZOLIDINEDIONAS GLITAZONAS ROXIGLITAZONA PIOGLITAZONA
  49. 49. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONASMECANISMO DE ACCIÓN: Unión al receptor proliferador peroxisomal activado (PPAR gama), cambiando la expresión de genes dependientes de insulina en el hígado.
  50. 50. PPARs Peroxisome-proliferator–activated receptor Fibratos TZD PPAR α PPAR ɣ PPAR δOxidación Ac. Grasos. Sensibilización a Insulina Proliferación celular↓ Tg-LDL. Reducción de Glucemia Implantación embrión  HDL. Antinflamatorio Diferenciación glialAntinflamatorio ? Reducción de lípidos. Regulación de adipocitoquinas Hannele Yki-Järvinen .NEJM,2004, Volume 351:1106-1118
  51. 51. TIAZOLIDINDIONASmecanismo de acción Tiazolidindionas Insulina Glut1,4 Receptor PPAR RXR Proteina Th RNA PPAR RXR TF DNA ThRh InsRE Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661-1669.
  52. 52. GLITAZONAS Y ACCION INSULINO-SENSIBILIZADORA RESISTENCIA A LA INSULINA Transportadores GLUT 4 Síntesis de TG Número de adipocitos Lipólisis Captación TZD de glucosa AGL en plasma HígadoCélula Producción hepática de glucosa Secreción de insulina Niveles de insulina relativos a las cifras de glicemia Adapt. Cusik. Diabetes Care (Supl. Español) Cancún, México 1999
  53. 53. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS Actúan primariamente en tej. adiposo. – Disminuyen ácidos grasos libres plasmáticos. – Disminuyen secreción de TNF. – Incrementan la secreción de adiponectina. MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA EN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.
  54. 54. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS Mecanismo de acción.-  No tienen un efecto estimulatorio sobre la secreción de insulina.  No producen hipoglucemia.
  55. 55. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS Efectos sobre los lípidos:  de triglicéridos.  de ácidos grasos libres.  de HDL-colesterol.  de LDL -colesterol (< 10%).  No cambio en Apo B.
  56. 56. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS Efectos adversos:  Ganancia de peso: Roxiglitazona: 3.5 - 7.8 libras Troglitazona: 1.3 libras .  Anemia.  Edema.  Falla hepática.
  57. 57. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS Contraindicaciones:  Embarazo.  Lactancia.  Pediatría.
  58. 58. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS Ventajas: – No causan hipoglucemia. – Mejoría en componentes del sind. metabólico  Lípidos.  Función endotelial.  Presión arterial.  Estado procoagulante e inflamación. – Reducción de peso (metformina). – Reducción de IAM (metformina). – Reducción de mortalidad cardiovasc (metformina). 1998; 352:854-865 Lancet
  59. 59. 5. INHIB. ALFA GLUCOSIDASAS ACARBOSA
  60. 60. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS GENERALIDADES.- – 1982.- Interferir en la digestión de los carbohidratos en el tracto gastrointestinal podría ser útil en el tratamiento de la Diabetes Mellitus.
  61. 61. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS Eventos fisiológicos al ingerir alimentos: – Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar almidones) – Duodeno.- Actividad amilasa pancreática (producir oligosacáridos) – Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unión de oligosacáridos al cepillo intestinal).
  62. 62. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES DIGESTIÓN DE AZÚCARESCHO´s complejos Oligosacáridos LIPASA PANCREÁTICA Oligosacáridos Monosacáridos GLUCOSIDASAS
  63. 63. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESINHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibidores competitivos de las alfa- glucosidasas en el borde en cepillo de los enterocitos. Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.
  64. 64. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS Efectos: • Disminución en la digestión de los CHO´s • Disminución en la absorción de los CHO´s (oligosacáridos-disacáridos) • Disminución de hiperglucemia postprandial • Retraso de hiperglucemia postprandial • Disminución de hiperinsulinemia
  65. 65. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS Consecuencias: • de hiperglucemia postprandial. • de hiperinsulinemia postprandial. • de hiperglucemia de ayuno. • de Hb A1c.
  66. 66. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS Efectos colaterales: • Gastrointestinales: – Flatulencia, diarrea, disconfort abdominal – Elevación de PFH´s
  67. 67. 6. OTROS FARMACOS
  68. 68. GIP: Es un peptido de 42 aminoacidos. Producido en las cel K enteroendocrinas del duodeno. Es inactivado por la DPP-IV. GIP es secretado despues de la ingestion de nutrientes, funciona con efecto incretina y mejora la secrecion de insulina dependiente de glucosa.
  69. 69. GLP 1: Es un peptido intestinal de 30 aminoacidos producido por las cel L enteroendocrinas en el ileon distal y colon. Se secreta minutos despues de que comienza la ingesta y es controlada a traves de una combinacion de mecanismos neurales y endocrinos. Es inactivado por DPP-IV. Tanto su inactivacion como su clearence renal hacen que tenga una vida media muy corta (minutos). GLP-1 controla la glucosa sanguinea principalmente estimulando la secrecion de insulina e inhibiendo la secrecion de glucagon y el vaciamiento gastrico. Tambien activa regiones en el SNC importantes para la saciedad. Promueve la expansion de la masa de celula B por estimulacion de su proliferacion e inhibicion de su apoptosis.
  70. 70. Incretinas: Actividad que se superponen en la homeostasis de la glucosa Ante la ingesta de alimentos GLP-1 GIP Células beta Células beta Mejora la secreción Preservación y de insulina dependiente de expansión de la masa glucosa b-celular a aNauck MA,
  71. 71. Efectos del GLP-1: Actividad en el metabolismo de la glucosa GLP-1 que se segrega ante la ingesta de Disminuye alimentos el excesivo Promueve la saciedad y trabajo de reduce el apetito célula Aumenta la Células alfa respuesta ↓ Secreción prandial de de la célula glucagón Hígado Células beta Por ↓ Glucagón se Potencian la secreción reduce la producción de insulina dependiente hepática de glucosa de glucosa Estómago Ayuda a regular el vaciamiento gástricoNauck MA
  72. 72. Efectos del GIP: Actividad en elmetabolismo de glucosa, lípidos y Ca GIP que se segrega ante la ingesta de alimentos Factor óseo anabólico Tejido adiposo Tejido Adiposo Captación de glucosa Estimula la dependiente de lipoproteina lipasa insulinaNauck MA
  73. 73. Exenatida: Los eventos adversos más comunes asociados con exenatida son efectos gastrointestinales ,más comunes al comienzo del tratamiento El tratamiento con exenatida está asociado con índices de hipoglucemia bajos – Cuando se la coadministró con MET sola, la exenatida no fue asociada con mayor riesgo de hipoglucemia – Cuando se la coadministró con SU, la exenatida fue asociada con mayor incidencia de hipoglucemia en comparación con SU sola – Generalmente manejable mediante la reducción de la dosis de SU
  74. 74. INHIBIDORES DE LA DPP-4♣ Es una nueva clase de hipoglucemiantes orales.♣ Favorecen y prolongan la acción de las incretinas al retardar su degradación en metabolitos GLP1 y GIP.♣ Disminuye las concentraciones de glucagon.♣ Se administra por vía oral, una vez al día,♣ Se puede combinar con otros hipoglucemiantes.♣ Se usa en insuficiencia renal, ajustando la dosis.♣ Conocido como Sitagliptin.
  75. 75. TRATAMIENTOS COMBINADOS
  76. 76. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESEFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C (BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)  Sulfonilureas/glinidas 1.5 a 2.0 %  Metformina 1.5 a 2.0 %  Glitazonas 1.5 a 2.0 %  Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0 %  Insulina 2.0 a 4.0 %
  77. 77. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TRATAMIENTOS COMBINADOS Biguanidas + Tiazolidinedionas. Biguanidas + Meglitinidas. Biguanidas + Sulfonilureas. Tiazolidinedionas + Meglitinidas. Tiazolidinedionas + Sulfonilureas. Biguanidas + Tiazolidinedionas + Meglitinidas. Biguanidas + Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.
  78. 78. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES ¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ? Al momento del diagnóstico o antes de 5 años: – Biguanidas o TZD´s Después de 5 años: – Biguanidas o TZD´s + Secretagogos Para mejorar glucemia postprandial: – Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas
  79. 79. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES ¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?Al diagnóstico 3 - 5 años 7- 10 años + 12 años Biguanida Biguanida ó/+TZD´s Biguanida ó/+ TZD´s Biguanida ó/+ + + + TZD´s Meglitinidas ó Sulfonilureas Insulina nocturna Deriv. fenilalanina + Meglitinidas ó Deriv. fenilalanina + Inhibidores de alfa glucosidasas
  80. 80. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONCLUSIONES Para mejorar la resistencia a la insulina: – Biguanidas – Tiazolidinedionas - Glitazonas Para mejorar la secreción de insulina: – Meglitinidas. – Sulfonilureas. Para disminuir la absorción de disacáridos: – Inhib. alfa glucosidasas.
  81. 81. AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONCLUSIONES Las biguanidas son el medicamento de primer elección en el tratamiento de la DM 2. Al fallar las biguanidas puede añadirse: 1.Tiazolidinediona 2.Meglitinida. 3.Sulfonilurea. 4.Inhib. alfa glucosidasas.

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