Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Farm e pergj ok

30,002 views

Published on

  • Be the first to comment

Farm e pergj ok

  1. 1. HYRJE NË FARMAKOLOGJI Dr Rexhep Hoxha, Prof.
  2. 2. OBJEKTIVAT E LIGJËRATËS Njohja me lëndën e farmakologjisë Njohja me barnat dhe zhvillimin e tyre Të njihet mënyra e emërtimit të barnave Të kuptohet koncepti i administrimit të barnave
  3. 3. Çka është farmakologjia? Shkencë që merret me studimin e veprimit të substancave kimike në organizmin e gjallë, e në veçanti historikun, zanafillën, vetitë fizikokimike, bashkëzimet, efektet biokimike dhe fiziologjike, mekanizmat e absorbimit, distribuimit, biotransformimit, të veprimit, eliminimit, etj.
  4. 4. disiplinat e saj kryesore: farmakokinetika, (çka organizmi i bënë barit?) farmakodinamia, (çka bari i bënë organizmit?) farmakoterapia (aplikimi i barit në sëmundje të caktuara) toksikologjia (efektet toksike të barnave dhe helmimet)
  5. 5.  Kur bari jepet për trajtimin e sëmundjes, është me rëndësi ta kuptojmë rrugën dhe mënyrën me të cilën ai bar ndërvepron me proceset patologjike të sëmundjes.
  6. 6.  Çdoherë kur përshkruhet një bar duhet të merret parasysh rezultati përfundimtar i tij, si dhe marrëdhëniet ndërmjetë barit dhe proceseve fiziologjike dhe patologjike në organizëm.
  7. 7. Çka janë barnat? Substanca kimike të jashtme që janë të afta të modifikojnë sistemet biologjike në një mënyrë relativisht selektive, të cilat veprojnë në organizmin e gjallë në aspektin e parandalimit, diagnozës dhe tretmanit të sëmundjeve.
  8. 8. Çka janë barnat? (vazhdim) Kimikisht nuk ka ndonjë dallim mes ushqimit, barit dhe helmit, por dallimi mes tyre qëndron në sasinë e marrur në organizëm, sepse një substancë në sasi të caktuara mund të shërbejë si ushqim, si bar, ose si helm.
  9. 9.  Kërkimin dhe zhvillimin e barnave të reja gjithnjë e ka kushtëzuar nevoja për barna të reja në parandalimin dhe trajtimin e sëmundjeve. Me qëllim të shfrytëzimit racional të barnave, është e rëndësishme të kuptohen principet themelore të veprimit të barnave.
  10. 10. Zanafilla e barnave Në të kaluarën barnat janë nxjerrë nga burimet e tyre natyrore, gjë që edhe sot disa barna me rëndësi të madhe ende përfitohen në këtë mënyrë. Për shembull, disa preparate insulinike përfitohen nga pankreasi i lopëve dhe derrave (origjina shtazore); digitalisët përfitohen nga bima e digitalisit (origjina bimore); hekuri, që zakonisht shfrytëzohet në formë ferrosulfati, përfitohet nga burimet minerale (origjina minerale).
  11. 11. Zanafilla e barnave (vazhdim) Megjithatë, sot shumica e barnave janë të sintetizuara nga kimistët dhe për çdo vit me mijëra substanca të reja krijohen për tu shfrytëzuar si barna të mundshme.
  12. 12. Emërtimi i barnave Në shfrytëzimin praktik dhe në literaturë hasen disa lloje të emërtimit të barnave, duke filluar nga ai historik ose popullor, që është më i vjetëri (p.sh. bari i majasëllit), me dallime të mëdha në mes të popujve dhe gjuhëve.
  13. 13. Emërtimi i barnave Emërtimi kimik, megjithëse është më i sakti, sepse pasqyron strukturën kimike të barit, është i vështirë për shfrytëzim praktik, për arsye se në shumë raste është tepër i gjatë dhe vështirë mbahet mend. Emërtimi që sot shfrytëzohet më së shumti është ai gjenerik ose emërtimi internacional i pambrojtur (EIP), me anën e të cilit komunikohet si në literaturë, ashtu edhe në shfrytëzimin praktik, e të cilin e përcakton Organizata Botërore e Shëndetësisë
  14. 14. Emërtimi i barnave Në shfrytëzim praktik është edhe emërtimi i mbrojtur, i cili gjithnjë shkruhet me shkronjë të madhe dhe përkrah emrit ka një yll ose shkronjën R të futur në një rreth (reserve). Ky emërtim shkakton konfuzion të madh në praktikë, sepse fabrikat farmaceutike, për qëllime komerciale, prodhimeve të tyre u vënë emra të vet dhe krijojnë vështirësi që të mbahen mend, për shkak të numrit të madh të tyre.
  15. 15. Emërtimi i barnave Shpeshherë këta emra nuk kanë ndonjë lidhje me emrin e tyre gjenerik ose me sëmundjen që i dedikohen.
  16. 16. APLIKIMI I BARNAVE Prof Dr Rexhep Hoxha
  17. 17. APLIKIMI I BARNAVE Objektivat mësimor:- Njohja me fazat (proceset) e terapisë me barna- Njohja me klasifikimin e rrugëve të administrimit të barnave- Njohja me përparësitë dhe mangësitë u rrugëve të caktuara të administrimit- Përshkruani konceptet “dritare terapeutike”, “indeksi terapeutik” dhe “gjerësi terapeutike”
  18. 18. FAZA FARMACEUTIKE EBARNAVE Ky proces përfshin të gjitha fazat e përpunimit të barit derisa ai arrin tek i sëmuri. Procesi farmaceutik është i lidhur kryesisht me kimistët e farmaceutikës dhe me farmacistët. Shpeshherë lindin probleme terapeutike me barna të ndryshëm, për shkak të formulimit të tyre që ka lidhje me ekscipientët dhe me materialet e shtresimit që shfrytëzohen në përgatitjen e barit, ose nëse tretja e barit nuk është bërë në tretësin adekuat.
  19. 19. FAZA FARMACEUTIKE E BARNAVE Shpërthimi i toksicitetit nga digoksina dhe fenitoina në fund të viteve të 60-ta dhe në fillim të viteve të 70-ta janë një shembull i rëndësishëm për këto probleme.
  20. 20. FAZA FARMACEUTIKE E BARNAVE Fazë tjetër e këtij procesi është lëshimi i barit.  Duhet të dihet se shembulli më i thjeshtë i dështimit terapeutik është dhënia e sasisë joadekuate të barit. Një nga hallkat e këtij dështimi është edhe mangësia e udhëzimeve korrekte nga ana e mjekut ose e farmacistit lidhur me mënyrën e marrjes së barit, ose keqkuptimet dhe harresa nga ana e të sëmurit, ose mosdhënia korrekte nga ana e infermieres.
  21. 21. FAZA FARMACEUTIKE E BARNAVE Në raste të veçanta problem është edhe “farmakofobia” dhe mosbesimi në efektin e barnave nga ana e të sëmurit, që rezulton me mosmarrjen e dozave adekuatë të barnave.
  22. 22. APLIKIMI I BARNAVE- Rrugët e aplikimit -
  23. 23. Systemic Delivery Scheme SITE OF ACTION “Receptor” Free Bound Distribution PLASMA BoundTISSUE DEPOTS Drug FreeBound Free Drug Metabolism Metabolites I.V. Absorption Excretion Oral/I.M.
  24. 24. rrugët e aplikimit Aplikimi (administrimi) i barnave në organizëm bëhet në dy rrugë kryesore:  lokale apo topike dhe  sistemike.
  25. 25. rrugët e aplikimitAplikimi lokal Kjo rrugë përfshin: 1. aplikimin e barit në membranat mukoze (orale, konjuktivë), 2. në lëkurë dhe në sipërfaqe të tjera epiteliale. Aplikim lokal i barit është edhe në rastet kur jepet me qëllim të veprimit lokal, pra në një pjesë të caktuar të trupit (anestezioni lokal), qoftë me injektim ose në formë aerosoli. Qëllimi i këtij aplikimi është që të përkufizojë aktivitetin e barit vetëm në vendin e aplikimit.
  26. 26. rrugët e aplikimit Ka mendime të ndryshme rreth veprimit të këtyre barnave  se këto nuk absorbohen në lëkurën e padëmtuar, (që në të shumtën e herave nuk është e vërtetë). Shumë barna, potencialisht toksike, jepen lokalisht në lëkurë, pa marrë parasysh efektet e mundshme të padëshirueshme sistemike.
  27. 27. rrugët e aplikimit p.sh.kortikosteroidet sintetike potente.  Kur këto barna aplikohen në formë pomade dhe kreme në lëkurën e padëmtuar, mund të absorbohen në organizëm por, për fat të mirë, niveli i koncentrimit të tyre plazmatik është i pamjaftueshëm që të japë efekte sistemike.  Nëse lëkura është e dëmtuar, këto barna do të absorbohen shumë shpejt; poashtu edhe nga lëkura e të porsalindurit dhe e fëmijëve (në trajtimin e eczemës masive).
  28. 28. rrugët e aplikimit Mukoza e gojës Membranat mukoze të kavitetit oral ndryshojnë nga lëkura dhe janë sipërfaqe ideale për absorbimin e shumë substancave. Absorbimi në këtë sipërfaqe është mjaft i shpejtë. Duhet të jetë e qartë se bari që aplikohet në këto mukoza me qëllim të veprimit lokal ai do të absorbohet dhe do të japë edhe efekte sistemike.
  29. 29. rrugët e aplikimitAplikimi sistemik Kur një bar aplikohet me qëllim që të absorbohet dhe të shpërndahet në tërë organizmin, thuhet se është aplikuar me rrugë sistemike. Rrugët: 2. enterale dhe 3. parenterale
  30. 30. 1. Rrugët enterale Me këto rrugë, bari futet në traktin gastrointestinal. a. orale (per os – PO) dhe b. rektale (per rectum – PR),
  31. 31. a. Rruga orale Barnat që merren PO, në pjesën më të madhe absorbohen nga zorrët e holla, mirëpo ka substanca të cilat absorbohen nga stomaku, (një pjesë e aspirinës dhe alkoolit). Rrugë mjaft e sigurt. Të sëmurët alergjikë reagojnë me ashpërsi më të vogël sesa që do të reagonin po të ishte marrë bari me rrugë të tjera,  mirëpo nuk do të thot se kjo rrugë është absolutisht e sigurt; barnat që merren PO mund të kenë reaksione mjaft të rënda. Është rrugë mjaft ekonomike.
  32. 32. a. Rruga orale Mangësitë:  iritimi i mukozës gastrike (antireumatikët josteroidë)  vështirësia e dhënies së barnave me këtë rrugë në rastet kur i sëmuri është pa vetëdije ose nëse ka vjellje.  veprimet shkatërruese të enzimeve të traktit digjestiv.  Interferenca me ushqimin dhe interreaksionet farmakokinetike në absorbim, ose interreaksionet farmakodinamike.
  33. 33. Rruga orale Rruga bukale dhe sublinguale.  Kjo rrugë enterale nuk aplikohet shpesh, mirëpo është e shfrytëzueshme në rastet kur bari duhet t’i shmanget kalimit të parë nëpër mëlçi për shkak të metabolizimit të lartë që mund të ndodhë me këtë rast • p.sh. gliceril trinitrati që gjatë kalimit të parë nëpër mëlçi metabolizohet pothuajse 100%.
  34. 34. Rruga oraleRruga rektale. Barnat nganjëherë jepen per rectum  si suposte ose  në formë tretësire si klizmë. Kjo rrugë shfrytëzohet kur aplikimi PO është i pamundshëm ose i vështirësuar, si dhe me qëllim të veprimit lokal (barnat kundër hemorroideve). Nëpërmes kësaj rruge bari i shmanget veprimit të aciditetit dhe fermenteve të lëngut gastrik, si dhe metabolizimit gjatë kalimit të parë nëpër mëlçi.
  35. 35. b). Rrugët parenterale Aplikim parenteral i barit është kur bari gjatë hyrjes së parë në qarkullim mënjanon qarkullimin portal, pra është rrugë jashtenterale. Përgjithësisht kjo rrugë zgjedhet kur është i nevojshëm një veprim i shpejtë ose kur është e nevojshme që bari të mënjanohet nga veprimi i aciditetit dhe i enzimeve gastrointestinale.
  36. 36. Rrugët parenteraleInjektimi. Nëse dëshirojmë që bari të veprojë me tërësinë e strukturës së tij aktive, është esenciale që ai të jepet me anë të injektimit, p.sh. benzilpenicilina. Absorbimi është shumë më i parashikueshëm dhe shumë më i shpejtë sesa kur jepet me rrugë orale.
  37. 37. Rrugët parenterale Injeksioni mund të jepet:  intradermal (ID),  subkutan (SC),  intramuskular (IM) dhe  intravenoz (IV).
  38. 38. Rrugët parenteraleInjektimi subkutan (SC) bëhet në rastet kur bari nuk është iritues i indeve. Është rrugë e zakonshme e dhënies së barnave, si insulina.  Volumi i injeksionit subkutan është 1 mL ose më pak, dhe nuk bënë të jetë më shumë se 2 mL.  Qarkullimi i gjakut në lëkurë është shumë më i vogël sesa në muskul, prandaj edhe absorbimi është shumë më i ngadalshëm.
  39. 39. Rrugët parenterale Subkutan mund të vendosen (implantohen) edhe tabletat për terapinë mbajtëse zëvendësuese, të cilat bëjnë lirimin e ngadalshëm të barnave, si p.sh. implantet e estradiolit.
  40. 40. Rrugët parenteraleInjektimi intramuskular bëhet me dhënien e injeksionit në muskul. Meqenëse qarkullimi i gjakut në muskul është i mirë, barnat e tretshme në lipide kanë mundësi të difundojnë shumë shpejt nëpër murin e kapilareve, prandaj edhe absorbimi me këtë rrugë është i mirë.
  41. 41. Rrugët parenterale Barnat komplet të patretshme në lipide mund të absorbohen shpejt vetëm nëse pesha molekulare e tyre është e vogël, që të jetë i mundshëm kalimi nëpër poret e membranave kapilare. Me këtë rrugë mund të injektohen sasi më të mëdha sesa me rrugë SC Është më e përshtatshme për substancat irituese. Zakonisht injeksionet që përmbajnë depo preparate me veprim të gjatë jepen me injeksion të thellë muskular, p.sh. benzatin benzilpenicilina.
  42. 42. Rrugët parenteraleInjektimi intravenoz Barnat që jepen me këtë rrugë veprojnë shpejt, sepse shpejt e arrijnë koncentrimin e lartë në plazmë. Shërbejnë si alternarivë për barnat që janë iritues me injektim intramuskular. Kjo rrugë është e shfrytëzueshme sidomos te të sëmurët e hospitalizuar  infuzioni i ngadalshëm IV jep koncentrim të qëndrueshëm të barit.
  43. 43. Rrugët parenteraleMangësitë: efektet anësore me këtë rrugë janë më të shpejta, nëse injektimi bëhet shumë shpejt, mund të shfaqet një koncentrim tepër i lartë i barit, është e mundshme që në vend të venës të bëhet shpimi i arteries.
  44. 44. Rrugët parenterale Vendet e tjera më pak të zakonshme të injektimit janë:  intra-arterial,  spinal epidural dhe  intratekal. (Tek infeksionet meningeale, antimikrobikët nganjëherë jepen intratekal, me ç’rast bëhet mënjanimi i kalimit nëpër barrierën hematoencefalike. Në këtë mënyrë mund të bëhet injektimi i gentamicinës).
  45. 45. Rrugët parenteraleInhalacionet. Anestetikët inhalatorë janë shembulli më i mirë për këtë rrugë të aplikimit. Inhalimi i aerosoleve aplikohet jashtëzakonisht shumë në trajtimin e sëmundjeve obstruktive të rrugëve respiratore, si p.sh. astma bronkiale. Inhalimi bëhet nga goja, ndërsa absorbimi bëhet nga bronkiolet e vogla. (Si shembull është dhënia e natrium kromoglikatit me anë të “turboinhalatorit”).
  46. 46. Lakoret koncentrimi plazmatik –koha K o n c e n t r im i p la z m a tik Per os in t r a m u s k u la r Koha
  47. 47. Gjërsia terapeutike, dritarjaterapeutike, indeksi terapeutik Gjërsia terapeutike është diapazoni mes dozës minimale vepruese dhe dozës minimale toksike Dritarja terapeutike (shpeshëherë është sinonim i gjërsisë terapeutike) është diapazoni mes dozës minimale vepruese dhe asaj maksimale vepruese
  48. 48. TOXICEFFECTIVE THERAPEUTIC RANGE/WINDOWINEFFECTIVE
  49. 49.  Indeksi terapeutik është raporti mes dozës letale në 50% të shtazve laboratorike dhe dozës efektive në 50% të shtazve laboratorikeLD50/ED50
  50. 50. Marrëdhënia mes koncentrimit plazmatik të barit dhe efektit terapeutik Kriteri themelor në bazë të të cilit do të përcaktohet efekti terapeutik i barit është koncentrimi terapeutik i tij, i cili do të shprehet me dritaren terapeutike dhe gjërësinë terapeutike Në shumicën e rasteve forca e pergjigjes terapeutike është në relacion me shkallën e koncentrimit në gjak
  51. 51.  Për disa barna nuk vlen ky parim i këtij relacioni për këto arsye: • Efekti irreversibil (inhibitorët e MAO) • Involvimi i metabolitëve aktiv (antidepresivët triciklik) • Kinetika e ndryshme e barit në kompartmente të caktuara në krahasim me gjakun (apomorfina)
  52. 52.  Insuficienca veshkore Insuficienca hepatike Intereaksionet e barnave Disfunksioni i tiroidesë Dijareja Disbalansi i elektroliteve Mosha
  53. 53. FARMAKOKINETIKA Farmakokinetika është disiplinë e farmakologjisë që merret me fatin e barit në organizëm; pra, mund të definohet si pyetje – çka i bën organizmi barit? Kjo fazë e tretmanit terapeutik me barna përfshin periudhën e kohës nga marrja e barit e deri te arritja e tij në vendin e veprimit dhe eliminimi. Këtu përfshihen procesi i absorbimit, distribuimit, metabolizimit dhe eliminimit të barit. Kjo disiplinë bazohet në analizat matematikore të kohës së nevojshme për absorbim, distribuim, metabolizim dhe ekskretim të barit.
  54. 54. Absorbimi i barit Pas aplikimit oralë, sasia e barit në qarkullim në çdo moment është e varur nga ekuilibri mes shkallës së absorbimit dhe shkallës së eliminimit. Kalimin e barit nëpër membrana e determinojnë faktorët që përcaktojnë profilin fizikokimik të barit dhe faktorët e ambientit ku duhet të kalojë bari, pra membranat qelizo
  55. 55. Faktorët fizikokimikë që ndikojnë në transferimin e barit nëpër membrana 1. pesha molekulare; 2. stabiliteti kimik; 3. tretshmëria në lipide dhe 4. shkalla e jonizimit.
  56. 56. Faktorët fizikokimikë që ndikojnë në transferimin e barit nëpër membrana1. Pesha molekulare. Zakonisht substancat me peshë të madhe molekulare nuk absorbohen në mënyrë intakte, me përjashtim të disa sasive të vogla, ndërsa ato me peshë të vogël molekulare i kalojnë membranat shumë më lehtë. Nëse substancat me peshë të madhe molekulare aplikohen per os, në traktin gastrointestinal ato mund të dezintegrohen në pjesët e tyre përbërëse dhe, si të tilla, të absorbohen lehtë, p.sh. proteinat – në aminoacide.
  57. 57. Faktorët fizikokimikë që ndikojnë në transferimin e barit nëpër membrana Ka disa proteina, të cilat në organizëm duhet të veprojnë me tërësinë e makromolekulës së tyre (p.sh. insulina), ndërsa në traktin digjestiv ato nuk mund të absorbohen të padezintegruara, prandaj edhe nuk aplikohen me rrugë orale.
  58. 58. Faktorët fizikokimikë që ndikojnë në transferimin e barit nëpër membrana2. Stabiliteti kimik. Absorbimi i substancave nga trakti gastrointestinal varet edhe nga stabiliteti i tyre kimik, sidomos nga stabiliteti në ambientin acidik të stomakut.
  59. 59. Faktorët fizikokimikë që ndikojnë në transferimin e barit nëpër membrana3. Tretshmëria në lipide. Pwr absorbimin (pwrthithjen) është i nevojshwm kalimi nëpër membranat qelizore. Së pari duhet të kalojë nëpër qelizat e endotelit të traktit gastrointestinal dhe hyn në qarkullimin e përgjithshëm dhe pastaj, qoftë drejtpërdrejt nëpërmes të kapilareve, ose indirekt nëpërmes enëve limfatike, arrin në vendin e veprimit.
  60. 60. Faktorët fizikokimikë që ndikojnë në transferimin e barit nëpër membrana4. Shkalla e jonizimit. Marrëdhënia fundamentale ndërmjet shkallës së jonizimit dhe absorbimit të barit është se pjesa e pajonizuar e barit është e tretshme në lipide dhe prandaj absorbohet mirë, ndërsa pjesa e jonizuar është e patretshme në lipide prandaj absorbohet pak.
  61. 61. Membrana qelizore 1 . D ifu z io n i u jo r 2 . D ifu z io n i lip id ik 3 . T r a n s p o r ti m e b a rtë s J o e le k t r o lit e S is t e m m e s h p e n z im T ë t r e ts h m e n ë li p id e të e n e r g jis ë T ë p a t r e ts h m e n ë lip id e E le k t r o lit e t o r g a n ik e D if u z io n i p a s iv T ë p a jo n iz u a r a I n d ih m u a r ( të t r e ts h m e n ë lip id e ) + + H T ë jo n iz u a r a H +( T ë p a tr e t s h m e n ë l ip id e ) H + + H +H + H H + + H+H H
  62. 62. Distribuimi i barnave Pas absorbimit të barit, ose injektimit të tij në qarkullimin e gjakut, ai do të distribuohet në lëngjet celulare dhe ekstracelulare, ose do të deponohet në inde të ndryshme. Ky distribuim varet nga faktorët fiziologjikë dhe karakteristikat fizikokimike të barit.
  63. 63. Distribuimi i barnave Gjithashtu varet edhe nga qarkullimi regjional i gjakut. Zemra, mëlçia, veshka, truri dhe organet e tjera mirë të perfuzionuara marrin sasinë më të madhe të barit gjatë minutave të parë pas absorbimit, përderisa muskujt, lëkura dhe organet tjera viscerale e marrin më ngadalë.
  64. 64. Distribuimi i barnave Fecesi mund të përmbajë një sasi të barit të paabsorbuar, ose mund të përmbajë sasi të konsiderueshme të barit i cili është absorbuar dhe përsëri është ekskretuar në zorrë si i pandryshuar ose pjesërisht i metabolizuar.
  65. 65. Distribuimi i barnave Pas absorbimit nga trakti gastrointestinal, bari së pari hyn në qarkullimin portal dhe pastaj përmes mëlçisë hyn në qarkullimin e përgjithshëm. Transportimi i barit mund të bëhet edhe përmes enëve limfatike. Kur hyn në gjak, bari mund të mbahet në të (heparina), ose të kalojë nëpërmes murit të kapilareve, të hyjë në lëngun ekstracelular, ku ai mund të izolohet (D-tubokurarina) ose të kalojë nga lëngu ekstracelular në atë intracelular (etanoli, tiopentoni).
  66. 66. Volumi i distribuimit Volumi i distribuimit të barit nuk mund të matet në mënyrë direkte, por përcaktohet në bazë të dozës së dhënë (D) dhe koncentrimit (C) të tij në gjak –V = D/C. Volumi i distribuimit shprehet në litra/kg.
  67. 67. Rezervuarët e barit Kompartmentet të cilat mund të shërbejnë si rezervuarë të barit janë  proteinat plazmatike,  qelizat e ndryshme,  indi dhjamor,  eshtrat dhe  rezervuarët transcelularë.
  68. 68. Rezervuarët e baritLidhja për proteinat plazmatike. Shumë barna, në shkallë të ndryshme, lidhen në mënyrë reversibile për konstituentë të ndryshëm të indeve dhe veçanërisht për proteinat plazmatike. Fraksioni i barit i cili është i lidhur për proteinat plazmatike nuk mund ta lëshojë gjakun dhe të kalojë në indet tjera (është joaktive) Pjesa e palidhur e barit është farmakologjikisht aktive dhe është e lirë të lëshojë qarkullimin dhe të hyjë në qeliza ku ai do të veprojë.
  69. 69. Rezervuarët e baritLidhja për qeliza. Disa barna lidhen për sipërfaqe ose brendi të qelizave dhe me vështirësi arrihen koncentrime të larta.  Për shembull sasia e klorokinës (antimalarik), e cila lidhet për mëlçi, shpretkë, mushkëri, veshkë dhe retinë mund të jetë disa qinda herë më e madhe sesa sasia në plazmë. Nëse bari lidhet në mënyrë reversibile për disa proteina intracelulare, ky kompleks do të jetw si depo, prej nga bari do të lirohet ngadalë në qarkullim dhe do të ketë efekt të prolonguar.
  70. 70. Rezervuarët e baritIndi dhjamor si rezervuar Barnat liposolubile mund të deponohen në këtë ind dhe të japin ulje të koncentrimit plazmatik, por që do të veprojnë për kohë më të gjatë, si p.sh. anestetikët e përgjithshëm(tiopentali).
  71. 71. Rezervuarët e baritEshtrat Tetraciklinët, jonet e metaleve divalente si dhe metalet e rënda akumulohen në eshtra, prandaj eshtrat mund të shërbejnë si rezervuarë që eliminojnë ngadalë këta agjensë toksikë, si p. sh. lirimi i radiumit në gjak
  72. 72. Biotransformimi osemetabolizimi i barnave Ekskretimi:  në formën e tyre të pandryshuar ose  të transformohen në një ose më shumë metabolitë ose  të eliminohen me të dy mekanizmat.
  73. 73. Eliminimi = largimi i barit ngaorganizmiBarnat e tretshme në lipide metabolizimi (mëlçi)metaboliteet e tretshme në ujëBarnat e tretshme në ujë eliminimi (mëlçi oseveshkëBarnat volatile (anestetikët) eliminimi (mushkëri)
  74. 74. Të dhëna të përgjithshme për metabolizmin e barnave Involvimi i enzimeve në zbërthimin kimik të substancave dhe ksenobiotikëve Enzimet shfaqin joselektivitet në substratin për të cilin lidhen Opcione të shumta metabolike për një substrat
  75. 75. Biotransformimi Biotransformimi i barnave dhe ksenobiotikëve në metabolite më hidrofilike është esencial si për aktivitetin e tyre biologjik, ashtu edhe për eliminimin e tyre nga organizmi.
  76. 76.  Konsekuencat fiziko-kimike të metabolizmit të barnave  Liposolubile  hidrosolubile ( Ekskretimi) Konsekuencat biologjike të metabolizmit të barnave  Inaktivizimi • fenobarbitoni, petidina, klorpromazina, suksametoniumi  Aktivizimi • karbamazepina, morfina, • Estret e ampicillinës (probari) • paracetamoli, halotani
  77. 77. BiotransformimiEkskretimi në formën e pandryshuar Vetëm një numër shumë i vogël i barnave ekskretohen si të pandryshuara ose pjesërisht të metabolizuara, p.sh. benzilpenicilina ilustron më së miri këtë formë të ekskretimit.
  78. 78. BiotransformimiTransformimi në një ose më shumë metabolite Në përgjithësi, biotransformimi i barnave ka dy efekte:1. Ndryshimin e aktivitetit farmakologjik, zakonisht duke e zbritur atë, mirëpo nganjëherë ndodh konvertimi i barit në komponime me aktivitet të ngjashëm ose më të madh (potencimi) nga bari origjinal.2. Shndërrimin në metabolite të cilat nuk kanë aktivitet farmakologjik, por nëse akumulohen mund të kenë efekt toksik.
  79. 79.  Rrugët e metabolizimit të barnave  faza I dhe  faza II
  80. 80. Faktorët që modifikojnë shkallën e metabolizmit Modifikimi i metabolizmit të barnave ka rëndësi klinike në këto raste: • te trajtimi kronik me barna • Nevoja për monitorim të përpikt (indeksi i ngusht terapeutik)Barnat të cilat i përmbushin këto kritere janë: • Varfarina • Antihipertenzivët • Antiepileptikët • Barnat që shfrytëzohen në psikiatri • Disa antibiotikë
  81. 81. BiotransformimiFaza I e metabolizimit. Ndryshimet kimike në molekulën e barit në këtë fazë përfshijnë:1. oxidimin (nëpërmes NADPH, oksigjenit dhe citokrom P450) p. sh. diazepami, varfarina etj.;2. reduktimin, p. sh. nitrazepami, kortizoni;3. hidrolizën, p. sh. suksametoni, ametokaina
  82. 82. Oksidimi Sistemi i enzimeve mikrosomale (Monooksigjenaza)  ëLocated in endoplasmic reticulum of liverç citokrom P450  RH + NADPH + O2 ROH + NADP +H2O 3+ Fe Product (ROH) Substrate (RH) P450 - e Fe 3+ The Fe 2+ (ROH) (RH) P450 Cycle H2O O2 + - + H ,e H 2+ Fe .OOH (RH)
  83. 83.  hidroksilimi aromatik - propranololi hidroksilimn alifatik - fenobarbitoni N- dhe O-dealkilimi - diazepami,kodeina Deaminimi - amfetamina S-oksidimi - klorpromazina dehalogjenizimi oksidativ - halotani
  84. 84.  Forma multiple të P450 (në mëlçinë humane janë 15 forma: 6 janë të rëndësishme për barna) • CYP1A2 • CYP2C9 • CYP2C19 • CYP2D6 • CYP2E1 • CYP3A4
  85. 85. Oksidimi me sisteme tjera nga ai i P450 Alkoholi (alkohol dehidrogjenaza) ethanol Aminat (monoamino-oksidaza) sumatriptanReduktimi• Nitro Reduktimi kloramfenikoli• Dehalogjenizimi reduktive halotaniHidroliza/Deacetilimi• Esteret prokaina (plazma)• Amidet prokainamidi• Groupet acetile aspirina
  86. 86. BiotransformimiFaza II e metabolizimit Në këtë fazë inkorporohen reaksionet e konjugimit për të formuar një ose më shumë komponime që pasojnë:1. me acidin glukoronik, si p.sh. morfina, paracetamoli - glukoronide (-OH, -COOH, -NH2)2. me acidin sulfurik, si p. sh. izoprenalina (sulfatimi) (OH);3. me acidin acetik, si p. sh. isoniazidi, hydralazina (NH2) ;4. me glutationin, si p. sh. paracetamoli.(Glukoroniltransferaza, sulfotransferaza dhe acetiltransferaza ekzistojnë në shumë forma) O H C N N C OH O Glucuronic acid H O Phenytoin
  87. 87.  Shumësia e rrugëve metabolike The Metabolism of Diazepam CH3 H N O N O N-dealkylation Cl Cl N N Diazepam Nordiazepam 3-hydroxylation 3-hydroxylation CH3 H N O N O Cl OH N-dealkylation Cl N N OH Temazepam Oxazepam Glucuronide Glucuronide
  88. 88. Indukimi i enzimeve  e shkallës së aktivitetit enzimatik (P450 dhe glukuronimi) e ndërmjetësuar me sintezën e enzimeve të reja Induktuesit janë: barnat (disa barbiturate, antiepileptikët, rifampicina) - CYP3A4 marrja kronike e alkoolit – CYP2E1 pimja e duhanit – CYP1A2 kimikaliet (DDT, halotan) Ndryshimi i shkallës së metabolizmit: toleranca dhënia e njëkohëshme e barnave tjera barbituratet - varfarina, fenitoina Efektiviteti analgjetik i propoksifenit është i reduktuar te duhanxhinjët
  89. 89. Inhibimi i enzimeve  e shkallës së aktivitetit të enzimeve natyrisht për shkak të natyrës jospecifike të enzimeve Inhibimi i metabolizmit të terfenadines nga ketokonazoli mund të shkaktojë aritmi të rënda
  90. 90. Biotransformimi Vendi i metabolizimit të barnave Vendi më i rëndësishëm i metabolizimit të barnave është mëlçia,  mirëpo për disa barna metabolizimi kryhet edhe në organe ose vende tjera, • në veshkë (vitamina D), • në muret e intestinumit (tiramina, levodopa), • në plazmë (suksametoniumi), • në mushkëri (5-hidroksitriptamina ose serotonina), • në lëkurë (vit. D) dhe • në placentë (numër i madh i barnave). Këto ndryshime enzimatike të përshkruara mund të kryhen nga enzimet e lokalizuara në retikulumin endoplazmatik (“enzimet mikrosomale”) ose në vendet jomikrozomale.
  91. 91. BiotransformimiFaktorët tjerë që veprojnë në metabolizimin ebarnave Faktorët që do të përshkruhen më poshtë mund të veprojnë në uljen e efikasitetit të barit, në prolongimin e efektit dhe në rritjen e toksicitetit. Këta faktorë mund të jenë fiziologjikë, të ambientit dhe gjenetikë.  Mosha.  Gjinia.  Faktorët e ambientit  Faktorët gjenetikë (farmakogjenetika).
  92. 92. CYP1A2 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4Antidepressants Miscellaneous Antidepressants Anitarrhythmics Opiates Antiarrhythmics Non-sedatingAmitriptyline • Diclofenac Amitriptyline • Flecainide Codeine Amiodarone antihistaminesClomipramine • Ibuprofen Citalopram Mexiletine Dextromethorphan Disopyramide AstemizoleFluvoxamine Naproxen Clomipramine • Propafenone Lidocaine LoratadineImipramine • Phenytoin Imipramine • SSRIs Propafenone Piroxicam Moclobemide Β-Blockers Fluoxetine Quinidine MiscellaneousMethylxanthines Tenoxicam Pindolol Norfluoxetine AlfentanilCaffeine Tolbutamide Benzodiazepines Propranolol Paroxetine Benzodiazepines BudenosideTheophylline S-warfarin Diazepam Timolol Alprazolam CarbamazepineAminophylline Nordiazepam TCAs Diazepam Ciclosporin Miscellaneous Amitriptyline ♦ Midazolam ClarithromycinMiscellaneous Miscellaneous Amphetamine Clomipramine ♦ Triazolam CortisolClozapine Lansoprazole Debrisoquine Desipramine ♦ DapsoneCocaine Omeprazole Indoramin Imipramine ♦ Ca2+-channel DexamethasoneParacetamol Proguanil Ondansetron Nortriptyline ♦ blockers DigitoxinPhenacetin Propranolol Phenformin Trimipramine ♦ Diltiazem ErythromycinR-warfarin Felodipine Ethinylestradiol Antipsychotics Other Nifedipine Etoposide Clozapine antidepressants Verapamil Flutamide Fluphenazine Maprotiline Lansoprazole Haloperidol m-CPP metabolites Antidepressants Losartan Perphenazine of trazodone Amitriptyline • Omeprazole Risperidone Mianserin Clomipramine • Tamoxifen Thioridazine Venlafaxine Desmethyl- Zuclopenthixol venlafaxine Imipramine • Sertraline
  93. 93. Ekskretimi (eliminimi) i barnaveEkskretimi renal Filtrimi glomerular.  Shkalla e filtrimit të barit nëpër glomerule varet nga koncentrimi plazmatik i barit, nga pesha molekulare e tij, nga shkalla e filtrimit glomerular, e cila në gjendje normale është rreth 125 mL/min Ekskretimi aktiv tubular.  Ky sistem bëhet me anë të transportuesit. Shfaqet si shtesë e filtrimit glomerular, prandaj barnat që pësojnë ekskretim aktiv tubular kanë klirensin renal mbi shkallën e filtrimit glomerular dhe thuaja është i barabartë me shkallën e qarkullimit renal.
  94. 94. Ekskretimi i barnave Reabsorbimi tubular.  Funksioni i tubuleve renale është që të reabsorbojë sasi të caktuara të joneve të veçanta, veçanërisht të Na dhe klorideve bashkë me ujin.  Reabsorbimi i barnave që gjendën në filtrat do të varet nga vetitë e tyre fizikokimike
  95. 95. Ekskretimi i barnave Ekskretimi i barnave në dëmtimin renal  Nëse kemi të bëjmë me dëmtimin e fltrimit glomerular, atëherë do të kemi ndryshime serioze në ekskretimin e cilitdo bar i cili eliminohet kryesisht me rrugë renale.  Klirensi i kreatininës (Cl ) është parametri më cr i shpeshtë që shfrytëzohet për të përcaktuar shkallën e filtrimit glomerular (SHFG).
  96. 96. Ekskretimi i barnave Ekskretimi me anë të bilës Shumë metabolite të barnave që krijohen në mëlçi, ekskretohen në traktin gastrointestinal me anë të bilës. Këto metabolite nganjëherë mund të reabsorbohen në gjak dhe të ekskretohen në urinë. Anionet organike, duke i futur edhe glukoronidet si dhe kationet organike, transportohen në mënyrë aktive në bilë me sistemet bartëse, njësoj sikurse bartja nëpër tubulet renale.
  97. 97. Ekskretimi i barnave Ekskretimi me anë të bilës Këto sisteme transportuese janë joselektive dhe jonet e ngjashme mund të konkurrojnë për këto sisteme. Steroidet dhe substancat e ngjashme me to transportohen në bilë me anë të sistemit të tretë bartës (shih ekskretimin aktiv tubular).
  98. 98. Ekskretimi i barnave Ekskretimi me rrugë të tjera Ekskretimi me anë të mushkërive gjithashtu është rrugë e rëndësishme, veçanërisht për anestetikët inhalatorë. Po ashtu rëndësi ka edhe ekskretimi me anë të qumështit tek nëna gjidhënëse.
  99. 99. Ekskretimi i barnaveKinetika e eliminimit të barnave Individualizimin dhe përshtatjen e dozimit të barit e përcaktojnë si vetitë e barit, ashtu edhe faktorët e ndryshëm fiziologjikë dhe fizpatologjikë, të cilët veprojnë në parametrat farmakokinetikë. Për njësi të caktuar kohore, eliminimi i barit shfaqet në shkallë konstante ose në fraksione konstante dhe eliminimi që është proporcional me koncentrimin (kinetika e rendit të parë).
  100. 100. Ekskretimi i barnave 1 00% C m ax K in e tik a lin e a re (k i n . e re n d it t ë p a r ë ) K o n c e n trim i n ë % K in e tik a s a tu ru e s e (k in . e re n d it z e ro ) 50% b a 0 20h 1 0h K o h a /h T ½ p ëra T ½ p ërb
  101. 101. K o n c e n t rim i p la z m a t ikK o h a /d i t ë 1 0 20 40 30 G jë r ë s ia te ra p e u ti k e Ekskretimi i barnave
  102. 102. K o n c e n t rim i p la z m a t ik 40K o h a /d i t ë 30 20 1 0 G jë rë s i a te ra p e u t ik e Ekskretimi i barnave
  103. 103. Gjysmëjeta (gjysmëkoha eeliminimit) Gjysmëkoha e eliminimit (T½ ose T0.5) është koha e nevojshme që koncentrimi i barit të bjerë në gjysmën e vlerës së tij origjinale (fig 1.7.), e cila mund të matet në cilëndo pjesë të grafikonit, duke filluar nga koha zero.
  104. 104. FARMAKODINAMIKA – VEPRIMII BARNAVE NË ORGANIZËM Farmakodinamika mund të definohet si disiplinë e farmakologjisë, e cila studion mekanizmat e veprimit të barnave dhe efektet e tyre biokimike, fiziologjike dhe farmakologjike. Efekti i barnave në indet e dedikuara është rezultat i interreaksionit mes molekulave të barnave dhe qelizave (pjesëve të qelizave) nga të cilat është i formuar ai ind.
  105. 105. Llojet e veprimeve të barnave Barnat kanë disa lloje të veprimeve: veprimi kryesor, veprimi anësor, etiologjik, simptomatik, substituiv (terapi zëvendësuese), të drejtpërdrejtë, të tërthortë, stimulues, deprimues, selektiv dhe veprim specifik.
  106. 106. Mekanizmi i veprimit të barnave 1. Barnat që veprojnë nëpërmes receptorëve farmakologjikë:  veprojnë në koncentrime të ulta,  interreagojnë me receptorë specifikë,  shfaqin marrëdhënie strukturë – aktivitet,  mund të antagonizohen me antagonistë specifikë. Shembuj janë acetilkolina, noradrenalina, adrenalina, histamina etj.
  107. 107. Mekanizmi i veprimit të barnave2. Barnat që nuk veprojnë nëpërmes receptorëve farmakologjikë:  veprojnë në koncentrime të larta,  nuk interreagojnë me receptorë specifikë,  nuk tentojnë të shfaqin marrëdhënie strukturë – aktivitet,  nuk kanë antagonist specifik. Shembuj janë anestetikët e përgjithshëm (etëri, halotani), diuretikët (tiazidet) dhe përçarësit e membranave qelizore (detergjentet).
  108. 108. Interreaksioni bari – receptor Receptori farmakologjik është një makromolekulë me vende speciale ku vendosen substancat specifike, si p.sh. barnat (quhen edhe me emrin ligande). Receptorët më të rëndësishëm janë të natyrës proteine - lidhjen e substancave endogjene,  hormoneve,  neurotransmiterëve,  autakoideve,  enzimeve metabolike,  proteinave të involvuara në proceset transportuese, ose  proteinave që kanë rol struktural,  acidet nukleike.
  109. 109.  Lidhja bari – receptor (ligand – receptor) shpie në ndërrimet të cilat nisin vargun e reaksioneve që rezultojnë me reagimin e indit ose të organit, p.sh.  kontraksioni i muskulaturës së lëmuar,  sekretimi i gjëndrrave,  stimulimi ose inhibimi i qelizave nervore që të lirojnë ose të inhibojnë lirimin e transmiterëve kimikë nga mbaresat e tyre, etj.
  110. 110.  Afiniteti i barit është aftësia e tij që të lidhet për receptorin, ndërsa efikasiteti është aftësia për të dhënë efektin ose për të nisur vargun e reaksioneve. Afinitet kanë agonistët dhe antagonistët (shih më vonë), ndërsa efikasitetin zakonisht e kanë agonistët, ndërkaq për antagonistët thuhet se nuk kanë efikasitet, por lidhen për receptorin, e okupojnë atë dhe nuk lejojnë lidhjen e agonistit.
  111. 111.  Agonisti është bar (hormoni, transmiteri) i cili kombinohet me receptorin e tij specifik, e aktivizon atë dhe inicon efekte të cilat pasojnë më vonë. Antagonisti është substancë që interferon me veprimin e agonistit.  Antagonisti i pastër nuk shfaq kurrfarë veprimi, por vetëm interferon me veprimin e një agonisti, ku si shembull mund të shërbejë antagonisti i morfinës – naloksoni.
  112. 112.  Përzierja agonist – antagonist është term relativisht i ri, të cilin ne duhet ta përmendim. Ky shpeshherë është konfuz dhe abuzohet me termin e agonistit parcial. Përzierja agonist – antagonist është bar i cili vepron në mënyrë simultane në grupe të përziera receptorësh, me veprim të agonistit në njërën anë dhe me veprimin e antagonistit në anën tjetër.
  113. 113.  Ka dy variante të këtij definimi:1. veprimi i agonistit mund të jetë komplet ose parcial (i pjesshëm)2. Në komplekset me shumësi të numrit të receptorëve, në të cilat mund të veprojë ky tip i barnave, teorikisht janë të mundshme disa kombinime të veprimeve të agonistit dhe antagonistit.
  114. 114. Distribuimi i receptorëve farmakologjikë Receptorët për barna janë gjetëur:1.      Në ose nëpër membranën qelizorea. që veprojnë në permeabilitetin membranor, për ta ndryshuar atë, me kohën e reagimit shumë të shpejtë të matur në milisekonda, si p.sh. receptorët kolinergjikë nikotinikë oseb. që veprojnë në mesengjerin (lajmtarin) sekondar me kohë të shpejtë të përgjigjes me sekonda ose minuta që e jep adrenalina ose noradrenalina.2.  Brenda qelizave, të cilët e ndryshojnë transkribimin e ADN me kohë të reagimit të ngadalshëm brenda orëve, si p.sh. steroidet.
  115. 115. Karakteristikat themelore tëreceptorëve farmakologjikë 1. Receptorët farmakologjikë aktivizohen me koncentrime shumë të vogla të barnave. Është llogaritur se vetëm 1/6000-ta pjesë e sipërfaqes së qelizës (më pak se 0.02%) është e nevojshme të mbulohet me molekulat e barit dhe të shfaqet efekti i tij. 2. Duket se qelizat posedojnë vende të veçanta për lidhjen e molekulave të barnave të caktuara – marrdhënia strukturë-aktivitet (p.sh. pllaka përfundimtare e muskulaturës skeletore reagon vetëm në acetilkolinë). 3. Barnat që posedojnë izomere optike, kanë ndryshime të mëdha edhe në aktivitetin e tyre. 4. Disa ligandë endogjenë veprojnë në më shumë se një tip receptorësh (p.sh. adrenalina vepron në receptorët alfa dhe beta adrenergjikë). Sot me teknikat e reja hulumtuese është e mundshme izolimi dhe përcaktimi i strukturës së receptorëve.
  116. 116. Mekanizmat e veprimit të barnavenë sistemin e receptorëve 1. Lidhja receptori – kanali jonik N e u r o tr a n s m it e r i Jonet Jonet
  117. 117. Lidhja receptori – enzimi . N e u r o tr a n s m it e r i A d e n il c ik la z a ATP C AM P + + C a ATP A D P P ro t e i n a t P ro t e i n a t+ P O 4
  118. 118. Lidhja e receptoritintracelular steroid.a. Hormonet steroide, të cilat janë me tretshmëri të lartë në lipide, penetrojnë membranën qelizore me lehtësi dhe kombinohen me receptorin specifik intracelular në citoplazmë.b. Kompleksi hormon – receptor hyn pastaj në bërthamën qelizore dhe inicon sintezën e mARN-së.c. Kjo sinjalizon sintezën e proteinave dhe me këtë kuptohet modifikimi i aktivitetit qelizor.
  119. 119. INTERREAKSIONET E BARNAVE Kur dy e më tepër barna jepen në të njëjtën kohë, ato mund të shfaqin efektin e tyre në mënyrë të pavarur ose mund të interreagojnë mes vete (interreaksioni bari – bari), p.sh.  interreaksioni mes aspirinës dhe varfarinës. Po i njëjti proces mund të ndodhë edhe mes barnave dhe ushqimit (interreaksioni bari – ushqimi) p.sh.  interreaksioni mes inhibitorëve të MAO dhe djathit. Disa interreaksione planifikohen për të dhënë efektin të cilin nuk mund ta arrijmë vetëm me një preparat, si p.sh.  kombinimi i kontraceptivëve oralë (estrogjen plus progestagjen).
  120. 120.  Interreaksioni mund të zhvillohet si veprim i antagonizimit të efektit të njëri-tjetërit. Ngandonjëherë mund të manifestohet ndonjë efekt i tretë i papritur. Në pikëpamje terapeutike, të gjitha interreaksionet nuk janë të padëshiruara.
  121. 121. Interreaksionet farmaceutike Në realitet këto janë interreaksione kimike, të cilat ndodhin për shkak të formulimit të barnave ose përzierjes së substancave kimikisht inkompatibile. Interreaksionet farmaceutike shfaqen më së shumti nga përzierja e barnave në tretësirën për infuzion ose në shiringë (p.sh. amfotericina është jostabile në tretësirën e dekstrozës).
  122. 122. Interreaksionet farmakokinetike Interreaksionet farmakokinetike janë mjaft të komplikuara dhe vështirë parashihen. Këto interreaksione mund të shfaqen në ndryshimin e absorbimit, distribuimit (lidhja për proteina), metabolizimit dhe ekskretimit të një bari nga veprimi i një bari tjetër. Gjatë këtyre interreaksioneve nuk ndryshohen lloji i efektit farmakologjik të barit, por ndryshon fuqia dhe kohëzgjatja e veprimit.
  123. 123. Interreaksionet gjatë absorbimit Absorbimi i një bari mund të ndryshohet nga veprimi i barnave të tjera,  duke e ndryshuar motilitetin e zorrëve (kur merret per os),  duke ndryshuar pH e traktit gastrointestinal si pasojë e ndërreagimit kimik (antacidët që përmbajnë katione dy dhe trivalente të Ca2+, Mg2+, Al3+ dhe adsorbentët) dhe  si pasojë e veprimit të ushqimit, si p.sh. zvogëlimi i absorbimit të tetraciklinave nëse merren së bashku me prodhimet e qumshtit.
  124. 124. Interreaksionet në distribuim Në kontekst të interreaksioneve të barnave në distribuim,  në lidhjen me proteinat plazmatike Nëse një bar është i lidhur 99% me proteina, edhe ndryshimi më i vogël, p.sh. 1%, do të rezultojë me dyfishimin e koncentrimit të barit të lirë në plazmë, nga 1% në 2% të sasisë totale. E kundërta e kësaj është se-nëse pjesa më e madhe e dozës totale të barit është e distribuar në plazmë, pra nuk është e lidhur për proteinat plazmatike.
  125. 125. Interreaksionet në procesin emetabolizimit Stimulimi ose induksioni i enzimeve që metabolizojnë barnat (EMB).  fenobarbitoni, fenitoina, primidoni, karbamazepina, rifampicina, grizeofulvina, etanoli (në shfrytëzim kronik), si dhe pirja e duhanit, janë stimulues të fuqishëm të EMB. Si rezultat i kësaj është shkurtimi i T½ për disa barna. Induksioni i enzimeve zhvillohet brenda disa javëve dhe kërkon po aq kohë për t’u kthyer në normale pas ndërprerjes së barit.
  126. 126.  Si interreaksion i rëndësishëm që i përket këtij grupi është ai mes kontraceptivëve oralë dhe antimikrobikëve. Janë regjistruar raste të shtatzënisë kur krahas kontraceptivëve oralëë është marrë edhe ndonjë antimikrobik, që do të thotë se kontraceptivët oralë mund të mos veprojnë në prezencë të antimikrobikëve. Inhibimi i enzimeve që metabolizojnë barnat. Një numër i madh i barnave mund të inhibojnë EMB-in, ku hyjnë metronidazoli, kloramfenikoli, fenilbutazoni, cimetidina, etanoli (intoksikimi akut), izoniazidi dhe inhibitorët e MAO-s. Barnat më të zakonshme të cilat mund të jenë të prekura nga ky inhibim janë fenitoina dhe antikoagulantët.
  127. 127. Interreaksionet në ekskretim Shkalla e ekskretimit të barnave që janë elektrolitë të dobët mund të modifikohet me ndryshimin e pH së urinës. Shkalla e ekskretimit të acideve të dobëta, si salicilatët, mund të ndihmohet duke e bërë urinën alkalike.  Ky veprim shfrytëzohet në tretmanin e helmimeve me aspirinë, kur është e nevojshme të largohet bari nga organizmi sa më shpejt që është e mundshme. E kundërta, ekskretimi i bazave të dobëta, si p.sh. petidina, mund të përshpejtohet me urinën acidike, me ç’rast do të predominojë forma e jonizuar e barit që është e tretshme në ujë.
  128. 128.  Diuretikët frusemidi dhe acidi etakrinik zvogëlojnë ekskretimin e gentamicinës dhe rrisin fuqinë e saj ototoksike dhe nefrotoksike. Fenilbutazoni redukton klirensin renal të klorpropamidit dhe rrit rrezikun nga hipoglikemia. Kinidina redukton ekskretimin e digoksinës nëpërmes veshkës dhe mund të dyfishojë koncentrimin plazmatik.
  129. 129.  Një formë tjetër e interreaksionit shihet kur dy barna konkurrojnë për të njëjtin sistem transportues në veshka. Me këtë mekanizëm probenecidi zvogëlon shkallën e ekskretimit të penicilinës
  130. 130. Interreaksionet farmakodinamike Ky tip i interreaksioneve të barnave ndodh te ato barna të cilat kanë efekt të kundërt farmakologjik me njëri-tjetërin – veprimi antagonist; dhe te barnat që kanë veprim të njëjtë ose të ngjashëm – veprimi sinergjist.
  131. 131. Antagonizmi i barnaveI. Antagonizmi farmakologjik (kompetitiv) 1.      Antagonizmi kompetitiv reversibil 2.     Antagonizmi kompetitiv ireversibilII. Antagonizmi jokompetitivIII. Antagonizmi fiziologjikIV. Antagonizmi kimik V. Antagonizmi farmakokinetik
  132. 132. Veprimi sinergjist i barnave
  133. 133. Barnat që nuk veprojnë nëreceptorët specifikë Siç është theksuar edhe më parë, këto barna veprojnë në koncentrime të larta, nuk kanë marrëdhënie strukturë – aktivitet, dhe nuk kanë antagonist specifik. Shembull janë anestetikët e përgjithshëm – halotani; diuretikët – tiazidet; dhe përçarësit e membranave qelizore – detërgjentet .
  134. 134. EFEKTET ANËSORE TËBARNAVE Të gjitha barnat, përveç efekteve farmakologjike të dëshirueshme, kanë edhe efekte të padëshirueshme ose, siç i quajmë ne, efekte anësore (angl. side effects). Këto efekte në pikëpamje terapeutike janë të padëshirueshme, mirëpo në pikëpamje farmakologjike shpeshherë janë të pashmangshme.
  135. 135. Klasifikimi Klasifikimi i efekteve anësore është i vështirë, për shkak se në shumicën e rasteve mekanizmi nuk është i qartë. Sipas një klasifikimi të gjerë, efektet anësore ndahen në dy grupe:  efekte të cilat do të mund të parashihen nga farmakologjia e njohur e barit ose e përzierjes së barnave, dhe  efekte që nuk mund të parashihen nga njohuritë për farmakologjinë e barit.
  136. 136.  Reaksionet që mund të parashihen janë relativisht të zakonshme dhe rëndom jo shumë serioze, por që mund të jenë të papëlqyeshme.  atropina
  137. 137. Efektet anësore nga mbidozimi Efektet anësore të barnave nga mbidozimi lidhen me prezencën e sasive të mëdha të barit në organizëm. Mbidozimi mund të jetë absolut dhe relativ.
  138. 138.  Mbidozimi absolut. Ky mund të jetë momental, me ç’rast gabimisht jepet sasi e tepërt e barit, ose kur bari merret për qëllime suicidale. Mbidozimi relativ. Shfaqet kur çrregullohet mekanizmi për metabolizim ose për eliminim (insuficienca hepatike ose renale). Në këto kondita, dozimi normal ose subnormal mund të japë shenja të mbidozimit.
  139. 139. Intoleranca Kjo shihet në rastet kur kemi uljen e pragut të reagimit farmakologjik ndaj barit. Ky fenomen u atribuohet variacioneve biologjike
  140. 140. Efektet sekondare Këto nuk ndodhin për shkak të veprimit direkt farmakologjik të barit, por vijnë si konsekuencë e tij.  superinfeksioni “candida albicans”.
  141. 141. Idiosinkrazia Ky është reagim abnormal kualitativ i organizmit ndaj barnave për shkak të disa abnormaliteteve të individit,  suksametoniumit (bllokator neuromuskular).
  142. 142. Efektet teratogjene Barnat të cilat dëmtojnë embrionin, por që nuk e mbysin, quhen barna teratogjene.  talidomidi, androgjenet, tetraciklinat.  suspekte, si p.sh. fenitoina.
  143. 143. Hipersensitiviteti (alergjia) Alergjia nënkupton reaktivitetin e ndryshuar ndaj barnave dhe ushqimeve të caktuara, si dhe ndaj materieve të caktuara me të cilat organizmi vjen në kontakt. Këto reaksione ndodhin për shkak të interreaksionit antigjen – antitrup.
  144. 144. Barnat si antigjene Antigjeni është substancë e cila ka aftësi të inicojë reagim specifik imunologjik, gjegjësisht të inicojë prodhimin e antitrupave. Antigjenet janë substanca me peshë të madhe molekulare, të cilat zakonisht janë proteina, por nganjëherë janë polisakaride. Kimikalet e thjeshta me peshë molekulare rreth 1000 ose më të vogël nuk mund të veprojnë si antigjene.
  145. 145.  Konjugati bari – proteinë është antigjenik;  substancat të cilat kombinohen me proteina në këtë mënyrë dhe formojnë antigjene njihen si haptene (ose proantigjene). Hapteni konfirmon specifitetin e antigjenit, ndërsa proteina konfirmon antigjenitetin.
  146. 146. Tretmani i shokut anafilaktik Tretmani i reaksionit të rëndë akut anafilaktik duhet të jetë i shpejtë dhe barnat e nevojshme duhet të jenë pranë dorës, si  adrenalina,  kortikosteroidet dhe  antihistaminikët (H1 bllokatorët) I sëmuri duhet të shtrihet horizontalisht, qoftë në karrigen stomatologjike ose në dysheme. Nëse është prezent deprimimi respirator, duhet të jepet oksigjeni ose respiracioni gojë më gojë.
  147. 147.  Pas kësaj jepet 0.5 mL adrenalinë 1 : 1000 (0.1 mg/mL) në formë injeksioni IM (ASNJËHERË IV). Kjo duhet të pasohet me hidrokortizon sukcinat 100 mg IV. Dozat tjera të adrenalinës mund të jepen sipas nevojës në intervale prej 5 minutash, derisa të fillojë tërheqja e simptomave. Doza maksimale është rreth 1.5 mL në periudhën prej 15 minutave. Adrenalina nuk jepet në enë të gjakut, sepse nëse jepet në venë mund të shkaktojë fibrilacion ventrikular, që është fatal.
  148. 148.  Adrenalina me veprimet vazokonstriktore dhe bronkodilatatore që posedon, vepron si antagonist fiziologjik i këtyre efekteve duke iu kundërvënë veprimit potencial letal të shkaktuar nga histamina dhe nga substancat e tjera aktive farmakologjike, që lirohen në mënyrë eksplozive gjatë reaksionit anafilaktik.
  149. 149.  Pra, adrenalina është linja e parë e mbrojtjes, por gjithashtu edhe hidrokortizoni 100 mg IV është me rëndësi të madhe. Glukokortikoidet janë barna antialergjike dhe kjo dozë duhet të sigurojë sasinë adekuatë të hidrokortizonit, të cilat edhe normalisht sekretohen në gjendje stresi. Hidrokortizoni nuk prevenon shfaqjen e reaksionit antigjen – antitrup, por vepron në mbrojtjen e qelizave nga përfundimi i keq këtyre reaksioneve imunologjike.
  150. 150.  Veprimi i adrenalinës varet nga prezenca e sasisë adekuatë të hidrokortizonit. Nëse për çfarëdo arsye kjo është e pamjaftueshme, p.sh. në të sëmurët që kanë insuficiencë adrenokortikale nga terapia e zgjatur me kortikosteroide, dhënia e hidrokortizonit IV është e detyrueshme.
  151. 151.  Antihistaminikët mbeten si barna të linjës së tretë, sepse H1 bllokatorët nuk i antagonizojnë efektet e substancave tjera, përveç ato të histaminës, pastaj këto barna mund ta rikthejnë vetëm tonusin vazomotor në gjendjen e mëparme.
  152. 152. • Nëse reaksioni nga hyrja e alergjenit nuk është aq akute, mund të shfrytëzohet një linjë tjetër e tretmanit. • Në këtë rast si bar i linjës së parë të mbrojtjes jepet hidrokortizoni dhe pastaj antihistaminiku. • Antihistaminikët duhet të jepen parenteral, p.sh. klorfeniramina 10 – 20 mg IM, të cilët gjithashtu janë të vlefshëm edhe në prevencë. • Nëse këto masa nuk veprojnë gjithmonë, adrenalina do të ketë vlerën e vet.
  153. 153.  Shembuj tjerë të reaksioneve të tipit I janë astma, riniti, angioedema dhe urtikaria. Këto janë të njohura edhe si gjendje atipike të cilat janë shumë më të lehta se anafilaksia.

×