Trabajo prader willi sx.

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Trabajo prader willi sx.

  1. 1. Síndrome de Prader-Willi
  2. 2. Índice: PáginaIntroducción 3-4Incidencia 5Signos y síntomas 5Diagnostico 6-7Aspectos Genéticos 8-9Estructura de la región SPW 10Genes relacionados con SPW 10Pruebas genéticas para la detección de SPW 10-11Anejos 12-15Bibliografías 16 II
  3. 3. Introducción: La enfermedad o Síndrome de Prader-Willi, mejor conocido como PWS, es un trastornocongénito no hereditario y poco común que no está relacionado con sexo, raza o condición devida. Su descubierto fue en el año 1956 por el Dr. Prader, junto a los profesores Alexis Labharty Heinrich Willi en la Universidad de Zúrich en Suiza. Estos publicaron un trabajo investigativoel cual describió unos patrones inusuales o anomalías en el periodo neonatal1. Estas anomalías incluyen las siguientes condiciones: disminución en la actividad fetal,problemas de alimentación en la infancia, órganos sexuales poco desarrollados, baja estatura,retraso en el desarrollo, aparición de obesidad grave en la infancia temprana entre otros. En1981, el Dr. David Ledbetter y sus colegas reportaron el primer descubrimiento de estacondición, ellos descubrieron una deleción en el cromosoma 15 que cuenta con un 70% de loscasos en pacientes con SPW. Desde entonces investigadores han tenido una serie dedescubrimientos importantes como por ejemplo en 1993 la Dra. Holm en su estudio llamadoPWS: Consensus diagnostic criteria el cual describe a groso modo una lista de los criteriosmayores y menores del discernimiento diagnostico e indicadores preexistentes de laenfermedad. Aunque los pacientes con SPW comparten algunas pero no todas de las característicasy síntomas de la enfermedad muchas de estas resultan en un malfuncionamiento delhipotálamo que además de controlar la temperatura corporal, conducta y el apetito tambiéncontrola la liberación de varias hormonas secretadas por la glándula pituitaria anterior, lascuales incluye la hormona de crecimiento (GH), gonadotropinas (FSH/LH), hormonaestimulante de la esteroide (TSH),prolactina y la hormona corticoadrenal (ACTH).1 American Academy of Pediatrics (1993) III
  4. 4. Estas hormonas son de vital importancia para la elaboración de un crecimientoadecuado, desarrollo sexual y también para otras funciones importantes del cuerpo. Es por estoque en este trabajo se descubrirán algunos conceptos relacionados con la condición, como porejemplo: la incidencia, diagnostico, aspectos genéticos de la enfermedad, técnicas dediagnostico y por ultimo vamos hacer una comparación de una secuencia normal y unasecuencia mutada por esta enfermedad para luego hacer un pedigrí de la condición. IV
  5. 5. Incidencia: SPW es identificado en aproximadamente en 1:25,000 nacimientos2, esto debido a quemuchas personas afectadas por la condición no son diagnosticadas a una edad temprana, espor esto que esta cifra probablemente sea una subestimación de la misma. Por lo tanto elestimado de prevalencia puede rondar entre 1:10,000 o 1:15,0003 nacimientos diagnosticadosanualmente.Signos y Síntomas: En el útero:  Disminución del movimiento fetal, frecuentes posiciones anormales del feto, polihidramnio (exceso de fluido amniótico). Al nacer:  Parto por cesárea, letargo, hipotonía (disminución del tono muscular), dificultades en la alimentación (debido a la falta de tonicidad muscular que afecta el reflejo de succión), dificultades para establecer la respiración, hipogonadismo. Infancia temprana:  Retraso en el desarrollo, retardo intelectual, exceso de sueño, estrabismo, escoliosis (a menudo no se detecta en el nacimiento) Niñez:  Retraso del habla, coordinación física deficiente, hiperfagia (comer en exceso) a partir de 2 a 8 años, aumento de peso excesivo, trastornos del sueño. Adolescencia:  Retraso en la pubertad, estatura baja, obesidad, flexibilidad extrema Adultez:  Infertilidad (Hombres y mujeres), hipogonadismo, escaso vello púbico, obesidad, hipotonía, problemas de aprendizaje/ limitado funcionamiento intelectual (pero en algunos casos con una inteligencia media), propensos a diabetes, puente nasal prominente, manos y pies pequeños, exceso de grasa especialmente en la parte- central del cuerpo, frente alta y estrecha, ojos de forma almendrada, falta de desarrollo sexual completo y retraso en el desarrollo motor. (ver anejo 1 y 2)2 Síndrome de Prader-Willi- Guía para Familiares y Profesionales (2005)3 Síndrome de Prader-Willi- Guía para Familiares y Profesionales (2005) V
  6. 6. Diagnostico: El estudio de criterios de consenso para el diagnostico del SPW desarrollado en 1993(Holm y asociados 1993) ha demostrado ser exacto al estudio realizado de (Gunay- Aygun yasociados 2001). Sin embargo, la confirmación del diagnostico requiere de pruebas de genéticamolecular. Los criterios mayores se ponderan en 1 punto cada uno mientras que los criteriosmenores son marcados a ½ punto. Los hallazgos de apoyo solo aumentan o disminuyen elnivel de sospecha del diagnostico. Para niños menores de 3 años, 5 puntos son requeridos para su diagnosis, solo 4 deestos tienen que ser criterios mayores. Para pacientes mayores de 3 años solo 8 puntos sonrequeridos para su diagnosis por lo menos 5 de estos tienen que estar localizados en lacategoría de criterios mayores. I. Criterios mayores: (1 punto cada uno)4 a. Hipotonía en el periodo neonatal b. Falta de desarrollo en la infancia y la niñez temprana c. Aumento rápido de peso después de un año de edad. d. Rasgos faciales característicos e. Hipogonadismo i. Falo pequeño (hombres), criptorquidia (testículos ocultos) f. Retraso en el desarrollo g. Hiperfagia- comportamiento agresivo en la búsqueda de alimentos h. Delesion en el cromosoma15 región 15q11-13 o evidencia de disomía maternal. II. Criterios menores: (1/2 punto cada uno)5 a. Disminución en la actividad del útero4 National Library of Medicine, National Institute of Health (2009)5 National Library of Medicine, National Institute of Health (2009) VI
  7. 7. b. Anormalidades en la conducta: rabietas, estallidos violentos, comportamiento obsesivo- compulsivo, argumentativa rígida, oposicionales, tercos, mentirosos (5 puntos o mas son requeridos). c. Trastornos de sueño/apnea d. Baja estatura-(en relación a la edad ósea) e. Hipopigmentación-(decoloración en la piel) f. Manos y pies pequeños g. Manos pequeñas con borde cubital recto h. Estrabismo, miopía i. Saliva viscosa j. Dificultad en las articulaciones k. Rascado compulsivo en piel. III. Hallazgos de apoyo: (No puntos)6 a. Pueden mostrar insensibilidad al dolor b. Inestabilidad de temperatura c. Dificultad para el vomito d. Escoliosis/ cifosis (curvatura de la columna que produce un arqueamiento en la espalda llevando a que se presente una postura jorobada o agachada) esto puede ocurrir en la segunda década de vida del paciente. e. Osteopenia- (disminución en la densidad mineral ósea) precursor de osteoporosis. f. Adrenarquía precoz- (aumento en producción de las hormonas sexuales). g. Gran destreza en rompecabezas h. Estudios neuromusculares normales.6 National Library of Medicine, National Institute of Health (2009) VII
  8. 8. Aspectos genéticos: La evaluación y el diagnostico del SPW inicialmente y por muchos años fue basado enlas manifestaciones clínicas. Debido a la variedad en la presentación del cuadro clínico,muchos de estos niños en el pasado no fueron diagnosticados con la condición y porconsiguiente la incidencia se consideraba más baja que en la actualidad. Mediante estudios cromosómicos de alta resolución por Ledbetter y asociados en 1981,demostraron que pequeñas deleciones en el brazo largo del cromosoma 15 (15q-11-q13)causaban el SPW en aproximadamente 60 a 70% de los casos. El análisis de los cromosomasde ambos padres revelaba estructuras normales sin deleciones. Subsiguientemente con losavances en la rama de la biología molecular, se demostró que tal microdeleción ocurríasolamente en el cromosoma 15 heredado del padre y que en 25% de los pacientes afectadosrecibían ambas copias del cromosoma 15 de la madre (disomía unipaternal de la madreconocida como DUP) y ninguna del padre. Un pequeño porcentaje de los casos con SPW, son causados por otros mecanismosincluyendo defectos de “imprinting”, que son pequeñas deleciones y translocaciones quecomprometen la región crítica del SPW en el cromosoma 15 del origen paterno. El SPW es delas primeras condiciones genéticas en el ser humano atribuidas a una microdelecióncromosómica y alteraciones del “imprinting” genómico. Por lo tanto el SPW resulta en laausencia de expresión de genes paternos localizados en el brazo largo del cromosoma 15(15q11-q13) a través de varios mecanismos genéticos. La expresión de genes del padre en la región 15q12-q13 es de vital importancia para eldesarrollo normal del hipotálamo del niño (a). Contrario a la forma tradicional, los genes quesufren “imprinting” son expresados en distinta forma, dependiendo del origen paterno. Losgenes son la unidad esencial de la herencia en el ser humano y estos se componen de DNA. VIII
  9. 9. Los genes de cada célula se localizan en los cromosomas, los cuales son en cierta maneramoléculas gigantes de DNA a través del mRNA envía información genética para la síntesis deproteínas. La ausencia o los cambios del DNA esencial “mutaciones” alteran la síntesis deproteínas. Las transformaciones del DNA en las células germinales (ovulo y espermatozoide) através de metilación u otro mecanismo se conoce como “imprinting”. Bajo condiciones normaleslos genes en el cromosoma 15q11-q13 materno de las células germinales, reciben unametilación excesiva y por lo tanto se inactivan. Cuando existe una deleción en la región delcromosoma 15q11-q13 localizado en el cromosoma 15 de la madre, resulta ser otro síndromecompletamente diferente llamado Síndrome de Angelman (SA). Esto es así debido a quetambién afecta la misma región en el cromosoma 15 materno por lo tanto en pacientes quecarecen de este gen descendiente de la madre tienen SA en vez de SPW. Este descubrimientoexplica porque existe una deleción en el cromosoma 15 pero estos no desarrollan lasmanifestaciones clínicas antes mencionadas. Según State- Dykens 2000, estos erroresgenéticos ocurren en la misma sección del cromosoma 15, es por esto que ambos trastornostienen ciertas características en común. En el padre por el contrario ocurre una de-metilación “perdida de grupos metilos” ycomo por consiguiente la activación de la región 15q11-q12 en las células germinales.Normalmente cada niño (a) que nace hereda los genes activos de la región de SPW delcromosoma 15q11-q13 paterno y la región inactiva del cromosoma materno. Cierto número degenes se han descubierto en la región crítica del cromosoma 15q11-q13 incluyendo SNURF-SNRPN los cuales sufren “imprinting” con metilación excesiva en la madre y de-metilación en elpadre. Por lo tanto el SPW ocurre como consecuencia de la ausencia o de alteraciones de laregión crítica en el cromosoma 15 del padre. (Ver anejo # 2) IX
  10. 10. La estructura en la región de SPW: En la mayoría de los casos existe una deleción de 5-7 Mb en el cromosoma 15q11.2-q13. Esta región es altamente compleja y contiene un número de genes “imprinting” y de “noimprinting”. La mayoría de los individuos con estas deleciones tienen 1 o 2 puntos de rupturaproximal común [BP-1 & BP-2] y puntos distales de ruptura en común [BP-3]. Esto es debido ala presencia de secuencias bajas de copias repetidas que rodean la región suprimida dandocomo resultado una recombinación aberrante del segmento durante la etapa de meiosis en ladivisión celular.Genes relacionados con SPW: La región 15q11.2-q13 está dividida en cuatro áreas: (1) la región proximal “noimprinted” entre BP-1 y BP-2 la cual contiene 4 genes bipaternales expresados, (2) una regiónde SPW paterna que contiene 5 proteínas que codifican los genes [MKRN3, MAGEL2, NECDINy bicistrónicos SNURF-SNRPN], un grupo de 5 repeticiones de los genes snoRNA [HBII-436,HBII-13, HBII-438, HBII-85 y HBII-52] y varios transcriptos antisentido (incluyendo latranscripción antisentido a UBE3A). y (3) una región SA que contiene los genes de la madredominantemente expresados por UBE3A y ATP10A (relacionados a SA) y por ultimo una regióndistal no “imprinted” que contiene un grupo de tres receptores GABA, el gen para el tipo dealbinismo 2 oculocutáneo (OCA2) y el gen HERC2. La exacta función de cada uno de estosgenes en el fenotipo de SPW todavía no ha podido ser interpretado. (Ver anejo # 3)Pruebas genéticas para la detección de SPW: a) Análisis cromosómico de alta resolución (HRCA) – esta técnica se basa en el análisis de células blancas (linfocitos) en sangre y puede detectar una amplia deleción del brazo largo del cromosoma 15 (15q11-13) en aproximadamente 50-60% de los pacientes X
  11. 11. afectados. No puede detectar deleciones muy pequeñas las cuales pueden escapar a esta técnica dando resultados falsos negativos o falsos positivos.b) Hibridación in situ fluorescente FISH/PCR cuantitativo - esta técnica fue creada después del descubrimiento de ciertos genes en la región 15q11-q13 y puede detectar con mayor precisión la presencia o ausencia de la deleción, a través de sondas tales como D15S10 y SNRPN. Esta técnica tiene una aplicación más científica que clínica y puede detectar aproximadamente un 70% de los pacientes con SPW.c) Metilación de DNA: es la causa más conocida de “imprinting”, esta técnica utiliza enzimas de restricción y sondas específicas incluyendo SNURF-SNRPN y PW71B las cuales reconocen el DNA con exceso y bajo grado de metilación. El patrón de metilación va a transformarse de acuerdo al origen paterno o materno. Los genes sobremetilados en el DNA son inactivados y por consiguiente no siguen la cascada normal en la síntesis de proteínas. Habitualmente la región crítica de PWS en el brazo largo del cromosoma 15 de origen materno es sobremetilado (inactivado) y el paterno desmetilado (activado). El análisis con esta técnica es que muestra solamente bandas sobremetiladas de origen materno implicando que los genes paternos se encuentran ausentes (deleción), defectuosos (defectos del centro de “imprinting”) o son el resultado de una UPD (Disomía unipaternal), lo cual confirma el diagnostico de SPW. A pesar de que esta técnica no detecta la alteración causante, la metilación de DNA es considerado como un examen muy efectivo detectando un 99% de los casos. Si los resultados de análisis con metilación se reportan normales, es muy probable que el paciente no tenga la condición.d) Expresión de RNA- esta técnica utiliza Transcriptasa en reverso y reacción de polimerasas en cadena para detectar la presencia o ausencia de expresión del mRNA, tales como SNURF-SNRPNm u otros genes en la región de PWS. La presencia de SNURF-SNRPNm significa que el gen esta activo y se puede expresar normalmente. XI
  12. 12. Basándonos en el principio que la metilación inactiva y bloquea la expresión normal delos genes, la ausencia de SNURF-SNRPNm confirma la prognosis de SPW. Estatécnica al igual que la metilación de DNA es muy efectiva en el diagnostico perotampoco detecta la alteración especifica causal del síndrome. XII
  13. 13. Anejos: Anejo # 1La obesidad en SPW (a) niña de 2 1/2 años (b) un varón de 21 años, se notan similitudes enapariencia física, lesiones activas en la piel y una cicatriz de una sonda gástrica en la niñamientras que en el varón se puede apreciar una ginecomastia (desarrollo anormal de glándulasmamarias en hombres) y genus valgo (deformidad caracterizada en el muslos y piernas loscuales se encuentran desviados)77 European Journal of Human Genetics (2009) XIII
  14. 14. Anejo # 2Hipotonía en un varón de 1 mes de edad con PWS, tenga en cuenta la posición de las piernasy la necesidad de una sonda gástrica para su alimentación, además de que tiene dolicocefalia(malformación congénita del cráneo) y los testículos no han descendido.88 European of Human Genetics (2009) XIV
  15. 15. Anejo # 3: Padre Madre Región critica PWS A B C Disomía maternal Defecto de uniparental (UPD) metilación DeleciónCausas de PWS: Este diagrama representan los cromosomas 15 de un padre no afectado (decolor azul con la región de SPW puesta en relieve) y al otro extremo los genes de la madre(rosa). Los niños representan los 3 tipos de mecanismos diferentes para el SPW. (A) unadeleción en la región del SPW en el cromosoma 15 que se hereda del padre (70% de loscasos). Ambos cromosomas son heredados de la madre y la región del SPW del padre hadesaparecido (presente en 25% de los casos). (B) un defecto en la metilación heredado delpadre (Presente en 5% de los pacientes). (C) En este caso, los genes en la región crítica delcromosoma 15 heredado del padre se inactivan, similar a los de la madre.99 American Family Physician (2005) XV
  16. 16. Anejo # 4: Resumen del mapa genético y la expresión en la región cromosómica 15q11.2-q13La posición de los genes y los marcadores genéticos se encuentran en círculos de color azul yrojo. En la región localizada como SPW (círculos azules) existen solo seis genes paternosexpresados como una copia única (MKRN3, MAGEL2, NECDIN, C150RF2 y SNURF-SNRPN)además de una familia de cinco genes paternos conocidos como los genes snoRNA.Solamente UBE3A y ATP10A (círculos rojos) están relacionados con el Síndrome de Angelman(SA) expresado en ratones y seres humanos y este “imprinting” se limita a tejidos o regionesespecíficas (cerebro). El centro de “imprinting” o de impresión bipartita (IC) se encuentralocalizado próximo a SNURF-SNRPN y dentro de la región de “imprinting” de los 3Mb deSPW/SA. El grupo de genes de los receptores GABA (GABRB3, GABRA5 Y GABRAG3), OCA2(albinismo tipo II) y HERC2 estos genes no hacen “Imprinting” y tienen una expresión biparental(como se muestran de color negro) mientras que las líneas verticales irregulares denotan lospuntos de ruptura entre los 5-7 Mb del SPW/SA y estos se encuentran dentro de lasduplicaciones de segmentos asociados con BP1, BP2 y BP3. Existen dos puntos de rupturacomún proximal y distal entre BP1 y BP2 y se localizan cuatro genes adicionales que nolograron hacer “imprinting” GCP5. (TUBGCP5), CYFIP1, NIPA2 Y NIPA1. La deleción de tipo 1se extienden desde BP1 hasta BP3 y la de tipo 2 se extiende desde BP2 a BP3. Nótese queexisten más copias de los genes HBII-85 y HBII-52 los cuales se muestran en la foto.1010 European Journal of Human Genetics (2009) XVI
  17. 17. Bibliografía:Angulo, D. M. (2005). http://www.amspw.org. Recuperado el 15 de August de 2011, de Sindrome dePrader- Willi Guia para Familiares y Profesionales de la salud:http://www.amspw.org/spw/pdfs/IPWSOGuia2005.pdfCAMPO, J. A. (1999). www.feaps.org. Recuperado el 15 de August de 2011, dewww.feaps.org/biblioteca/sindromes_y_apoyos/capitulo08.pdf - EspañaCassidy, S. B. (2009). Practical Genetics Prader-Willi Sindrome. European Journal of Human Genetics , 3-13.Committee, A. S. (1996). Diagnostic testing for PWS and AS: Report of ASHG/ACMG and technologyTransfer Committee. American Journal of Human genetics , 1085-1088.Daniel J. Wattendorf, M. M. (2005). Prader- Willi Syndrome. Am Fam Physician , 827-830.Dykens, M. W. ( 2000). Genetics of Childhood Disorders: PWS Genes, Brain and Behavior. JournalAmerican Academy Child Adolescent Phychiatry , 797-800.Gunay-Aygun, M. (2001). The Changing Purpose of Prader-Willi Syndrome Clinical Diagnostic Criteria .Journal of the American Academy of Pediatrics , 1-5.Holm Va, C. S. (1993). Prader- Willi Syndrome: Consensus diagnostic criteria. Pediatrics , 398-402.Huesa, D. J. (1998). El Sindrome de Prader- Willi : Aspectos Generales. Recuperado el 15 de August de2011, de www.prader-willi-esp.com/CAPITULO%20I.pdf: www.prader-willi-esp.com/CAPITULO%20I.pdfPhD, S. B. (1998). Prader- Willi Syndrome. En B. T. Pagon RA, Gene Reviews. Seattle, Washington:National Library of Medicine, Institute of Health.Suzanne B. Cassidy, S. S. (3 de September de 2009). Prader-Willi Syndrome. Recuperado el 3 de Octoberde 2011, de http://www.ncbi.nlm.nih.gov: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/ XVII

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