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RUBINPatología                                                                                                            ...
Recursos en líneahttp://thepoint.lww.com/espanol-rubin6e                                             Recursos para estudia...
RUBINPATOLOGÍA:Fundamentos clínicopatológicos en medicina                     S E X TA E D I C I Ó N                      ...
COLABORADORESMichael F. Allard, MD                                           Gregory N. Fuller, MD, PhDCatedrático de Anat...
COLABORADORES	     viiLawrence C. Kenyon, MD, PhD                                    Anna Marie Mulligan, MB, MSc, FRCPath...
viii	    COLABORADORESJeffrey E. Saffitz, MD, PhD                               Riccardo Valdez, MDCatedrático Mallinckrod...
PREFACIOP    reparamos esta sexta edición de Rubin. Patología: Fundamentos     clínicopatológicos en medicina en medio de ...
ÍNDICEAutores .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  ...
ÍNDICE	               xiiiCAPÍTULO 18:                                                                CAPÍTULO 25:El apara...
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2	        PATOLOGÍA DE RUBINhostil. La membrana plasmática sirve para este propósito de variasformas:■	 Mantiene una compo...
C	 APÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR...
4	        PATOLOGÍA DE RUBINAumento de la presiónLa atrofia puede deberse incluso a una lesión física, como la presión    ...
C	 APÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR...
6	   PATOLOGÍA DE RUBIN                                            AMP:ATP                            AMP cinasa          ...
C	 APÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR...
8	        PATOLOGÍA DE RUBINnas de enzimas de conjugación de la Ub (E2), que actúan junto a una          Por qué es tan im...
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  1. 1. RUBINPatología acceso a casos de estudio en línea, imágenes y preguntasFundamentos clinicopatológicos en medicinaSEXTA EDICIÓN RUBIN de repaso en audio PatologíaRaphael Rubin • David S. StrayerPatología de Rubin establece las bases para la formación y la práctica médica con una cobertura experta delos procesos de enfermedad y sus efectos sobre las células, órganos e individuos. En su 6a edición es elogia-do por incluir «justo lo que necesitan los estudiantes de medicina», es decir, un perfecto equilibrio entre lapatología básica y las perspectivas junto al enfermo, sin detalles más allá de las necesidades del queestá aprendiendo.Su diseño, fácil y entretenido, pone al alcance del estudiante la información más reciente sobre las neoplasias, Fundamentoslas células madre, la obesidad y otros temas de actualidad, con el sello distintivo de un estilo de escrituraaccesible, lo que hace de Patología de Rubin un recurso invaluable en los años preclínicos. clinicopatológicos en medicinaMás de 1 400 ilustraciones a todo color (250 imágenes nuevas) ayudan a los estudiantes a identificar lostipos de enfermedades que necesitan conocer para la preparación de sus exámenes. SEXTA EDICIÓNNovedades Incluye un capítulo sobre el sistema nervioso; el capítulo sobre neoplasias se revisó por completoy se amplió; se conservó el diseño entretenido y sencillo, y las ilustraciones se incrementaron en un 20 %, loque incluyó nuevos dibujos de línea, microfotografías e imágenes patológicas macroscópicas (1 400 en total).Recursos adicionales enn Novedad: ofrece más recursos en línea que cualquier otro libro de texto de patología en el mercado, con 140 estudios de caso interactivos, 1 500 preguntas de repaso en audio, conferencias en podcast y una selección de tarjetas para memorizar compatibles con los dispositivos móviles de Apple.n Proporciona recursos docentes a través de , a partir de un generador de exámenes con cientos Raphael Rubin de preguntas sobre los aspectos prioritarios y los objetivos de los capítulos.n Tiene un enfoque clínico, con una cobertura ágil y un estilo entretenido que resulta atractivo para los estu- diantes de medicina. David S. Strayern Cuenta con una organización única en dos partes,10 capítulos sobre los principios de la patología y 19 so- bre sistemas de órganos individuales y/o enfermedades que afectan a varios sistemas. Emanuel Rubin Editor fundador y consultor LWW.com ISBN 13: 978-84-15419-56-3 9 788415 419563
  2. 2. Recursos en líneahttp://thepoint.lww.com/espanol-rubin6e Recursos para estudiantes y profesores http://thepoint.lww.com/espanol-rubin6e
  3. 3. RUBINPATOLOGÍA:Fundamentos clínicopatológicos en medicina S E X TA E D I C I Ó N EDITORES: Raphael Rubin, M.D. David S. Strayer, M.D., Ph.D.Catedrático de Anatomía Patológica Catedrático de Anatomía Patológica Departamento de Anatomía Patológica y Biología Celular Jefferson Medical College de la Universidad Thomas Jefferson Filadelfia, Pennsylvania EDITOR, FUNDADOR Y CONSULTOR: Emanuel Rubin, M.D. Catedrático Distinguido de Anatomía Patológica Gonzalo Aponte Director Emérito del Departamento de Anatomía Patológica y Biología Celular Jefferson Medical College de la Universidad Thomas Jefferson Filadelfia, Pennsylvania
  4. 4. COLABORADORESMichael F. Allard, MD Gregory N. Fuller, MD, PhDCatedrático de Anatomía Patológica y Medicina de Laboratorio Catedrático de Anatomía PatológicaUniversidad de British Columbia Jefe de NeuropatologíaAnatomopatólogo cardiovascular MD Anderson Cancer Center de la Universidad de TexasDepartamento de Anatomía Patológica y Medicina de Laboratorio Houston, Texas, Estados UnidosThe iCAPTURE CentreSt. Pauls Hospital Roberto A. Garcia, MDVancouver, British Columbia, Canadá Profesor Adjunto de Anatomía Patológica The Mount Sinai School of MedicineMary Beth Beasley, MD Jefe de Ortopedia y Anatomía Patológica de Partes BlandasProfesora Titular de Anatomía Patológica The Mount Sinai HospitalMount Sinai Medical Center Nueva York, Nueva York, Estados UnidosNueva York, Nueva York, Estados Unidos J. Clay Goodman, MDThomas W. Bouldin, MD Catedrático de Anatomía Patológica y NeurologíaCatedrático de Patología y Medicina de Laboratorio Cátedra Walter Henrick Moursund de NeuropatologíaChair for Faculty and Trainee Development Decano Adjunto de Educación Médica de GraduadosUniversidad de Carolina del Norte en Chapel Hill Baylor College of MedicineDirector de Neuropatología Houston, Texas, Estados UnidosMcLendon Clinical LaboratoriesHospitales de la Universidad de Carolina del Norte Avrum I. Gotlieb, MD, CM, FRCPChapel Hill, Carolina del Norte, Estados Unidos Catedrático de Anatomía Patológica y Medicina de LaboratorioDiane L. Carlson, MD Universidad de TorontoProfesora Adjunta Anatomopatólogo en plantillaDepartamento de Anatomía Patológica Programa de Medicina de LaboratorioMemorial Sloan-Kettering Cancer Center University Health NetworkNueva York, Nueva York, Estados Unidos Toronto, Ontario, CanadáIvan Damjanov, MD, PhD Philip N. Hawkins, PhD, FRCP, FRCPath, FMedSciCatedrático de Anatomía Patológica Catedrático de MedicinaFacultad de Medicina de la Universidad de Kansas Centro para Amiloidosis y Proteínas de Fase AgudaAnatomopatólogo University College London Medical SchoolDepartamento de Anatomía Patológica Director, Centro de Amiloidosis NacionalFacultad de Medicina de la Universidad de Kansas Royal Free HospitalKansas City, Kansas, Estados Unidos Londres, Inglaterra, Reino UnidoJeffrey M. Davidson, PhD Steven K. Herrine, MDCatedrático de Anatomía Patológica Catedrático de MedicinaFacultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt Universidad Thomas JeffersonSenior Research Career Scientist Filadelfia, Pennsylvania, Estados UnidosServicio de Investigación MédicaVeterans Affairs Tenneessee Valley Healthcare System J. Charles Jennette, MDNashville, Tennessee, Estados Unidos Catedrático Distinguido Brinkhous y Jefe de Anatomía Patológica y Medicina de LaboratorioDavid E. Elder, MD, ChB, FRCPA Universidad de Carolina del Norte, Facultad de MedicinaCatedrático de Anatomía Patológica y Medicina de Laboratorio Jefe de ServicioFacultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania Departamento de Anatomía Patológica y Medicina deDirector de Anatomía Patológica LaboratorioHospital de la Universidad de Pennsylvania Hospitales de la Universidad de Carolina del NorteFiladelfia, Pennsylvania, Estados Unidos Chapel Hills, Carolina del Norte, Estados UnidosAlina Dulau Florea, MDProfesora Adjunta de Anatomía PatológicaUniversidad Thomas JeffersonFiladelfia, Pennsylvania, Estados Unidosvi
  5. 5. COLABORADORES viiLawrence C. Kenyon, MD, PhD Anna Marie Mulligan, MB, MSc, FRCPathProfesor Titular de Anatomía Patológica, Profesora Adjunta de Patobiología y Medicina de Laboratorio Anatomía y Biología Celular Universidad de TorontoUniversidad Thomas Jefferson AnatomopatólogaAnatomopatólogo y neuropatólogo Departamento de Medicina de LaboratorioDepartamento de Anatomía Patológica, St. Michaels Hospital Anatomía y Biología Celular Toronto, Ontario, CanadáHospital de la Universidad Thomas JeffersonFiladelfia, Pennsylvania, Estados Unidos Hedwig S. Murphy, MD, PhD Profesor Titular de Anatomía PatológicaRobert Kisilevsky, MD, PhD, FRCPC, FRSC Universidad de MichiganCatedrático Emérito Anatomopatólogo en plantillaDepartamento de Anatomía Patológica y Medicina Molecular Departamento de Anatomía Patológica yUniversidad de Queen Medicina de LaboratorioKingston, Ontario, Canadá Veterans Affairs Ann Arbor Health System Ann Harbor, Michigan, Estados UnidosMichael J. Klein, MDCatedrático de Anatomía Patológica y Medicina de George L. Mutter, MDLaboratorio Profesor Titular de Anatomía PatológicaWeill Medical College de la Universidad de Cornell Facultad de Medicina de HarvardAnatomopatólogo Jefe y Director de Anatomía Patológica y AnatomopatólogoMedicina de Laboratorio Departamento de Anatomía PatológicaHospital para Cirugía Especial Brigham and Womens HospitalNueva York, Nueva York, Estados Unidos Boston, Massachusetts, Estados UnidosDavid S. Klimstra, MD Victor J. Navarro, MDJefe de Anatomía Patológica Quirúrgica Catedrático de Medicina, Farmacología yDepartamento de Anatomía Patológica Terapéutica ExperimentalMemorial Sloan-Kettering Cancer Center Director Médico, Transplante de HígadoNueva York, Nueva York, Estados Unidos Director, Transplant Hepatology Fellowship Departamentos de Gastroenterología y HepatologíaGordon K. Klintworth, MD, PhD Universidad Thomas JeffersonCatedrático de Anatomía Patológica Filaldelfia, Pennsylvania, Estados UnidosCatedrático de Investigación Oftalmológica Joseph A. C. Wadsworth Frances P. O’Malley, MB, FRCPCUniversidad de Duke Catedrática de Medicina de Laboratorio y Anatomía PatológicaDurham, Carolina del Norte, Estados Unidos Universidad de Toronto Anatomopatóloga en plantillaAmber Chang Liu, MSc Departamento de Patología y Medicina de LaboratorioUniversidad de Toronto Mount Sinai HospitalToronto, Ontario, Canadá Toronto, Ontario, CanadáPeter A. McCue, MD Stephen Peiper, MDCatedrático de Anatomía Patológica Catedrático Peter. A. Herbut y Director de Anatomía Universidad Thomas Jefferson Patológica, Anatomía y Biología CelularDirector de Anatomía Patológica Universidad Thomas Jefferson, Jefferson Medical CollegeHospital de la Universidad Thomas Jefferson Filadelfia, Pennsylvania, Estados UnidosFiladelfia, Pennsylvania, Estados Unidos Jaime Prat, MD, PhD, FRCPathBruce McManus, MD, PhD, FRSC Catedrático de Anatomía PatológicaCatedrático de Anatomía Patológica y Director de Anatomía Patológica Medicina de Laboratorio Universidad Autónoma de BarcelonaUniversidad de British Columbia Director de Anatomía PatológicaDirector, Providence Heart and Lung Institute Hospital de la Santa Creu i Sant PauSt Pauls Hospital Barcelona, EspañaVancouver, British Columbia, Canadá Martha Quezado, MDMaria J. Merino, MD Anatomopatóloga en plantillaJefa de Anatomopatología Translacional Laboratorio de AnatomopatologíaDepartamento de Anatomía Patológica National Cancer InstituteNational Cancer Institute National Institutes of HealthBethesda, Maryland, Estados Unidos Bethesda, Maryland, Estados Unidos
  6. 6. viii COLABORADORESJeffrey E. Saffitz, MD, PhD Riccardo Valdez, MDCatedrático Mallinckrodt de Medicina Profesor Adjunto de Anatomía PatológicaFacultad de Medicina de Harvard Sección Cabeza, HematopatologíaDirector, Departamento de Anatomía Patológica Departamento de Anatomía Patológica y Beth Israel Deaconess Medical Center Medicina de LaboratorioBoston, Massachusetts, Estados Unidos Clínica Mayo Scottsdale, Arizona, Estados UnidosAlan L. Schiller, MDCatedrático de Anatomía Patológica Jeffrey S. Warren, MDMount Sinai School of Medicine Catedrático Aldred S. Warthin de Anatomía PatológicaDirector, Departamento de Anatomía Patológica Director, División de Anatomopatología ClínicaMount Sinai Hospital Facultad de Medicina de la Universidad de MichiganNueva York, Nueva York, Estados Unidos Hospitales de la Universidad de Michigan Ann Arbor, Michigan, Estados UnidosDavid A. Schwartz, MD, MSHyg, FCAPProfesor Titular Clínico de Anatomía Patológica Bruce M. Wenig, MDFacultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt Catedrático de Anatomía PatológicaNashville, Tennessee, Estados Unidos Facultad de Medicina Albert Einstein Bronx, Nueva York, Estados UnidosGregory C. Sephel, PhD DirectorProfesor Titular de Anatomía Patológica Departamento de Anatomía Patológica y Medicina deFacultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt LaboratorioNashville, Tennessee, Estados Unidos Beth Israel Medical Center St. Lukes and Roosevelt HospitalsElias S. Siraj, MD Nueva York, Nueva York, Estados UnidosProfesor Titular de MedicinaSección de Endocrinología Kevin Jon Williams, MDFacultad de Medicina de la Universidad Temple Catedrático de MedicinaProgram Director, Endocrinology Fellowship Jefe, Sección de Endocrinología, Diabetes y MetabolismoHospital de la Universidad Temple Facultad de Medicina de la Universidad TempleFiladelfia, Pennsylvania, Estados Unidos Filadelfia, Pennsylvania, Estados UnidosEdward B. Stelow, MD Robert Yanagawa, MD, PhDProfesor Titular de Anatomía Patológica Residente de CirugíaUniversidad de Virginia División de Cirugía CardíacaCharlottesville, Virginia, Estados Unidos Universidad de Toronto, Facultad de Medicina Toronto, Ontario, CanadáCraig A. Storm, MDProfesor Adjunto de Anatomía Patológica Mary M. Zutter, MDFacultad de Medicina de Dartmouth Catedrática de Anatomía Patológica y Hanover, New Hampshire, Estados Unidos Biología del CáncerDermopatólogo en plantilla Universidad de VanderbiltDepartamento de Anatomía Patológica Directora de HematopatologíaDartmouth-Hitchcock Medical Center Vanderbilt University Medical CenterLebanon, New Hampshire, Estados Unidos Nashville, Tennessee, Estados UnidosWilliam D. Travis, MDCatedrático de Anatomía PatológicaFacultad de Medicina Weill de la Universidad de CornellAnatomopatólogo torácico residenteMemorial Sloan Kettering Cancer CenterNueva York, Nueva York, Estados Unidos
  7. 7. PREFACIOP reparamos esta sexta edición de Rubin. Patología: Fundamentos clínicopatológicos en medicina en medio de un torbellino decambios importantes en la medicina y en la enseñanza de la misma. miento porque existen cada vez más tratamientos dirigidos centra- dos en moléculas específicas que intervienen en los procesos patológicos, como los anticuerpos contra ligandos. Estos tratamien-Estos cambios están ocurriendo a la par de grandes metamorfosis tos también generan nuevos conocimientos sobre los mecanismosen el ámbito ecológico, social, de la tecnología de la información y patogénicos, ocasionan complicaciones impensables hasta ahora y,científico. En conjunto, los desarrollos actuales están alterando pro- lo que quizás nos resulte más irritante, nos ayudan a darnos cuentafundamente casi todos los aspectos de la práctica de la medicina. de la plasticidad de los procesos patológicos pues se adaptan aNuestros objetivos como autores, científicos, educadores y médicos nuestros mejores agentes terapéuticos.en ejercicio son ayudar a los estudiantes de medicina a aprender lo La aparición de la bioinformática, con su interminable cantidadnecesario para poner en práctica la atención al paciente en el futuro de datos, estimulará la explotación de la potencia computacionalcercano, y a prepararlos para los cambios vislumbrados en el hori- para analizar problemas biológicos y terapéuticos. Este campozonte, que parecen aún mayores. todavía está en mantillas, pero probablemente será crucial para la Un reto clave durante la preparación de esta edición ha sido medicina en los próximos años.darnos cuenta de que los estudiantes de las facultades de medicina Finalmente, la tecnología de la información está afectando ase ven sobrepasados por el contenido de la materia, desde la fisi- la educación médica como nunca antes: abundan los materialesología organográfica hasta la biología molecular, desde la genética electrónicos de apoyo al aprendizaje. La enseñanza médica debea la terapéutica del desarrollo, desde la anatomía a la inmunología, incorporar las nuevas formas de llegar a los estudiantes e interac-desde la bioquímica a la proteómica. Conscientes de buscar evitar cionar con ellos, que ya dominan las tecnologías, y de esta formalos agotadores detalles característicos de algunos libros de texto, mejorar la presentación del propio material instructivo. En con-nuestra pretensión es presentar a los estudiantes lo que deben con- secuencia, hemos incorporado un alojamiento de recursos dise-ocer, al mismo tiempo que rehuimos las discusiones abstrusas de ñados para ayudar en el aprendizaje de los estudiantes y en ladetalles médicos, avalanchas de datos experimentales e hipótesis enseñanza de los instructores. En cada capítulo se incluyen tarje-atractivas pero sin demostrar. Hemos intentado orientar y formar tas de memoria desarrolladas para teléfonos inteligentes, pregun-sobre los conceptos clave de la anatomía patológica, a la vez que tas grabadas en audio descargables a reproductores MP3 para laestimulamos el pensamiento y el interés, sin penalizar a los estudi- autoevaluación, casos clínicos portátiles para ilustrar los mate-antes con información superflua. Este libro de texto ofrece los fun- riales del capítulo y más.damentos para entender la anatomopatología y la patogenia de las En reconocimiento de este entorno excitante y desafiante, estaenfermedades, que guiarán en la práctica médica futura. No se pre- 6ª edición de Rubin. Patología: Fundamentos clinicopatológicostende educar a científicos de laboratorio. en medicina se ha modificado y revisado extensamente, en com- Todavía queda mucho por aprender, y mucho de esto se debe a paración con su predecesor. Muchos capítulos en las áreas dondelos cambios mencionados del mundo que nos rodea. Cambios se dispone de nueva información se han reescrito y reorganizadomedioambientales, a saber, alteraciones del clima, reforestación, en buena parte o de arriba a abajo. Los capítulos sobre lesiónpoblaciones de animales vertebrados e invertebrados y el contacto celular (capítulo 1), neoplasia (capítulo 5), mama (capítulo 19),humano con ellos, exposición a sustancias químicas industriales y hematopatología (capítulo 20), obesidad y diabetes (capítulo 22),de otro origen, etc., todo contribuye a que cambien las característi- amiloidosis (capítulo 23) y neuropatología (capítulo 28) se hancas de las enfermedades. Esto se ha acentuado por la rápida apar- reescrito casi en su totalidad y ofrecen una presentación actual-ición de enfermedades infecciosas emergentes, tales como el izada del tema. Se han añadido una cantidad importante de imá-síndrome respiratorio agudo y grave (SARS) (véase el capítulo 9); el genes macroscópicas y microscópicas y nuevas ilustraciones paratener más en cuenta los efectos de las sustancias químicas en la salud presentar mejor el material y de manera más inteligible. Casihumana, por ejemplo los efectos espectaculares sobre la mortalidad todos los capítulos contienen cambios importantes en los autores,cardiovascular aguda al prohibir fumar en los lugares públicos como los capítulos 3-6, 9, 10, 13-15, 17-23 y 25-28. Damos la(véase el capítulo 8); y otros muchos. bienvenida a los nuevos autores que han participado y que se Los cambios sociales, en particular los patrones cambiantes de unen a los que nos ayudaron a preparar las ediciones anteriores.los viajes y migraciones humanos, han hecho que los médicos del Estas personas notables representan las mejores mentes en anato-mundo industrializado se enfrenten a enfermedades antes consid- mopatología y educación médica en América del Norte y eleradas meras curiosidades, confinadas geográficamente en algún mundo entero. Con sus esfuerzos diligentes y desinteresados selugar remoto. La heterogeneidad genética de la raza humana añade ha conseguido elaborar este libro.una complejidad adicional a los flujos de población y contribuye a La anatomopatología del siglo XXI es una disciplina dinámicaaumentar el abanico de enfermedades, la sensibilidad a éstas y las y excitante. Los métodos clásicos para enseñar y comprender lapresentaciones sintomáticas individuales conocidas hasta el patología ya no bastan. Ahora es imprescindible incluir el ampliomomento. abanico de material instructivo de apoyo, además de poner de La evolución científica, que ahora incorpora el análisis de la manifiesto que la anatomopatología y la patogenia son insepara-enorme cantidad de datos generados por los estudios automatizados bles. Juntas, son una parte indispensable de los fundamentos dede expresión génica, de interacciones entre proteínas, de secuenci- toda la medicina clínica. Cualquier libro de texto como éste con-ación de ADN y mucho más, convierte la comprensión de su impor- stituye, en el mejor de los casos, una instantánea de un objeto entancia para la salud y la enfermedad humanas en un reto para los movimiento. Los coordinadores y los autores hemos procuradoestudiantes. Al mismo tiempo se redefinen las estrategias de trata- elaborar un texto de referencia e instructivo fiable que refleje lo ix
  8. 8. ÍNDICEAutores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vi CAPÍTULO 9:Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix Enfermedades infecciosas y parasitarias . . . . 329Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi David A. SchwartzCAPÍTULO 1: CAPÍTULO 10:Adaptación celular, lesión celular Vasos sanguíneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435y muerte celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Avrum I. Gotlieb, Amber LiuDavid S. Strayer, Emanuel Rubin CAPÍTULO 11:CAPÍTULO 2: El corazón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479Inflamación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Jeffrey E. SaffitzHedwig S. Murphy CAPÍTULO 12:CAPÍTULO 3: El aparato respiratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . 537Reparación, regeneración y fibrosis . . . . . . . 83 Mary Beth Beasley, William D. Travis, Emanuel RubinGregory C. Sephel, Jeffrey M. Davidson CAPÍTULO 13:CAPÍTULO 4: El aparato digestivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 605Inmunopatología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Raphael RubinJeffrey S. Warren, David S. Strayer CAPÍTULO 14:CAPÍTULO 5: El hígado y las vías biliares . . . . . . . . . . . . . 677Neoplasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Steven K. Herrine, Victor J. Navarro, Raphael RubinDavid S. Strayer, Emanuel Rubin CAPÍTULO 15:CAPÍTULO 6: El páncreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 737Enfermedades genéticas y David S. Klimstra, Edward B. Stelowdel desarrollo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213Stephen Peiper, David S. Strayer CAPÍTULO 16: El riñón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 753CAPÍTULO 7: J. Charles JennetteTrastornos hemodinámicos . . . . . . . . . . . . 267Bruce M. McManus, Michael F. Allard, CAPÍTULO 17:Robert Yanagawa Las vías urinarias inferiores y el aparato reproductor masculino . . . . . . . . . . . . . . . . . 809CAPÍTULO 8: Ivan Damjanov, Peter A. McCuePatología ambiental y nutricional . . . . . . . 293David S. Strayer, Emanuel Rubinxii
  9. 9. ÍNDICE xiiiCAPÍTULO 18: CAPÍTULO 25:El aparato reproductor femenino, La cabeza y el cuello . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1169el peritoneo y el embarazo . . . . . . . . . . . . . . 847 Diane L. Carlson, Bruce M. WenigGeorge L. Mutter, Jaime Prat, David A. Schwartz CAPÍTULO 26:CAPÍTULO 19: Huesos y articulaciones . . . . . . . . . . . . . . . 1199La mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 923 Roberto A. Garcia, Michael J. Klein, Alan L. SchillerAnna Marie Mulligan, Frances P. O’Malley CAPÍTULO 27:CAPÍTULO 20: El músculo esquelético . . . . . . . . . . . . . . . . 1273Hematopatología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 947 Lawrence C. KenyonRiccardo Valdez, Mary Zutter, Alina Dulau Florea, Raphael Rubin CAPÍTULO 28:CAPÍTULO 21: El sistema nervioso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1295El sistema endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1037 Gregory N. Fuller (Sistema Nervioso Central), Maria J. Merino, Martha Quezado J. Clay Goodman (Sistema nervioso central), Thomas W. Bouldin (Sistema nervioso periférico)CAPÍTULO 22: CAPÍTULO 29:Obesidad, diabetes mellitus yel síndrome metabólico . . . . . . . . . . . . . . . 1081 El ojo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1393Kevin Jon Williams, Elias S. Siraj Gordon K. KlintworthCAPÍTULO 23: Agradecimiento por las figuras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1415 Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1417Las amiloidosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1099Philip Hawkins, Robert KisilevskyCAPÍTULO 24:La piel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1111Craig A. Storm, David E. Elder
  10. 10. 1 1 | Adaptación celular, lesión celular y muerte celular Adaptación celular, lesión celular y muerte celular David S. Strayer • Emanuel Rubin Reacciones al estrés persistente y a Necrosis como proceso activo la lesión celular Apoptosis Atrofia Eliminación de las células apoptósicas Mecanismos activos de la atrofia Apoptosis en el desarrollo y la fisiología Hipertrofia Apoptosis y células obsoletas Mecanismos de la hipertrofia Apoptosis y células mutantes Renovación de las células posmitóticas Apoptosis e infección Proteasomas y homeostasis celular Vías de señalización de la apoptosis Autofagia Interacciones ligando-receptor que desencadenan Chaperonas moleculares y chaperonopatías la apoptosis Hiperplasia Granzimas y apoptosis Metaplasia Función del citocromo C en la señalización de la Displasia apoptosis La membrana mitocondrial como regulador de la Calcificación apoptosis Hialino Liberación de Ca2+ del retículo endoplasmático y Mecanismos y morfología de la lesión celular apoptosis Tumefacción hidrópica Apoptosis en las enfermedades Lesión celular isquémica Autofagia y muerte celular Estrés oxidativo Radiación ionizante y estrés oxidativo Defensas antioxidantes celulares Citotoxicidad vírica Mutaciones que alteran el funcionamiento de las Lesión celular inducida por sustancias químicas células sin ocasionar su muerte Envejecimiento biológico Almacenamiento intracelular Esperanza de vida máxima Lesión por isquemia y reperfusión Cambios funcionales y estructurales en el Muerte celular envejecimiento Anatomía patológica de la muerte celular Modelos experimentales de envejecimiento necrótica Factores genéticos y medioambientales en el Procesos celulares de la muerte celular envejecimiento Importancia de la acumulación de lesiones en la El envejecimiento acelerado se asocia al muerte celular metabolismo aceleradoL a “anatomía patológica” es el estudio de las alteraciones estructura- les y funcionales que se manifiestan en forma de enfermedades deórganos y aparatos. Las teorías clásicas atribuían las enfermedades a ológico puede servir para estructurar algunas cuestiones. Recurriendo a una analogía, sería imposible saber cómo funciona un ordenador que juega al ajedrez sin conocer los objetivos de este juego ni saber dedesequilibrios o efectos nocivos de los humores en determinados órga- antemano que un ordenador determinado está programado para jugarnos. En el siglo XIX, Rudolf Virchow, a menudo reconocido como el al ajedrez: sería inútil buscar las fuentes de los defectos del programapadre de la anatomía patológica moderna, propuso que la base de todas específico o del sistema operativo sin conocer los objetivos del dis-las enfermedades está en la lesión a la unidad viviente más pequeña del positivo. En este sentido, resulta útil comprender los problemas a loscuerpo: la célula. Hasta la fecha, la anatomía patológica, tanto clínica que se enfrenta la célula y las estrategias que han ido apareciendo a locomo experimental, sigue enraizada en este concepto. largo de la evolución para afrontarlos. La teleología el estudio del diseño o el propósito en naturaleza hace Una célula viva debe mantener la capacidad de generar energía.tiempo que ya no forma parte de la investigación científica. Aunque los Por lo tanto, la necesidad más acuciante de las células que viven enhechos sólo se puedan demostrar mediante la observación, con el fin libertad, tanto procariotas como eucariotas, consiste en establecer unade apreciar los mecanismos de la lesión celular el pensamiento tele- barrera estructural y funcional entre su medio interno y un entorno 1
  11. 11. 2 PATOLOGÍA DE RUBINhostil. La membrana plasmática sirve para este propósito de variasformas:■ Mantiene una composición iónica interna constante frente a los muy extensos gradientes químicos entre los compartimentos interno y externo.■ Deja pasar selectivamente algunas moléculas al mismo tiempo que excluye o expulsa otras.■ Proporciona una envoltura estructural para alojar los componentes encargados de la información, síntesis y catabolismo de la célula.■ Proporciona un ambiente en el que albergar las moléculas de la transducción de señales que establecen la comunicación entre los medios externo e interno. Al mismo tiempo, para sobrevivir, una célula debe ser capaz deadaptarse a las condiciones ambientales adversas, tales como los cam- Figura 1-1. Atrofia cerebral.  Fotografía del cerebro con una atrofia notablebios de temperatura, de concentración de algunos solutos o de aporte del lóbulo frontal. Las circunvoluciones son más delgadas y los surcos muestrande oxígeno, la presencia de agentes nocivos, etc. La evolución de los un ensanchamiento prominente.organismos multicelulares reduce la carga de peligrosidad de cadacélula al establecer un ambiente extracelular controlado en el que latemperatura, la oxigenación, el contenido iónico y el aporte de nutri-entes se mantienen relativamente constantes. Esto también permitió La atrofia es una respuesta activa a un ambienteel lujo de que las células se diferenciaran en una enorme variedad de alterado que acaba reduciendo la función o elfunciones distintas, como el almacenamiento de energía (hepatocitos tamaño de las células o de los órganoscon glucógeno y adipocitos), la comunicación (neuronas), la actividadcontráctil (músculo cardíaco), la síntesis de proteínas o de péptidos Desde el punto de vista clínico, a menudo se considera que la atrofia es unapara la exportación (células hepáticas, pancreáticas y endocrinas), la disminución del tamaño o una pérdida de función de un órgano, que seabsorción (intestino) y la defensa frente a invasores extraños (leu- puede producir en circunstancias tanto patológicas como fisiológicas. Así,cocitos polimorfonucleares, linfocitos y macrófagos). por ejemplo, la atrofia puede deberse a la falta de uso del músculo esquelé- Las células se enfrentan a muchas agresiones debidas a los cam- tico o a la pérdida de las señales hormonales que siguen a la menopausia.bios de su ambiente interno y externo. Los patrones de respuesta a También puede ser una respuesta adaptativa para que la célula se amoldetales situaciones de estrés constituyen la base celular de la enferme- a los cambios en el ambiente, al mismo tiempo que se retiene la viabilidad.dad. Si una lesión supera la capacidad de adaptación de la célula, ésta No obstante, la atrofia más frecuente se debe a fenómenos perjudiciales,morirá. Una célula expuesta a una lesión subletal persistente dispone como los de algunas enfermedades crónicas y el envejecimiento biológico (v. más adelante).de un repertorio limitado de respuestas, cuya expresión interpretare- Hay que distinguir la atrofia de un órgano de la atrofia celular. Lamos como prueba de lesión celular. Por lo general, las células de los reducción del tamaño de un órgano puede tener su origen en una atrofiamamíferos se adaptan a las lesiones mediante la salvaguarda de los celular reversible o en la pérdida irreversible de células. Por ejemplo, si unarecursos: disminuyen o interrumpen las funciones específicas y se extremidad inmovilizada vuelve a realizar actividad física, las células delcentran exclusivamente en su propia supervivencia. Desde esta per- músculo atrofiado podrían recuperar su tamaño y funcionamiento habit-spectiva, la anatomía patológica consiste en el estudio de la lesión uales. En cambio, la atrofia cerebral de la enfermedad de Alzheimer* secelular y de la expresión de la capacidad que una célula tiene para debe a la muerte de muchas células: no se puede restaurar el tamaño deladaptarse a esa lesión. Una orientación de este tipo deja poco espacio órgano (fig. 1-1). La atrofia se produce en diferentes circunstancias, comopara el concepto de biologías paralelas (normales y patológicas). se describe a continuación (tabla 1-1).Reacciones al estrés persistente Reducción de la demanda funcionaly a la lesión celular Una forma habitual de atrofia es la que aparece después de reducir la demanda funcional. Por ejemplo, tras la inmovilización de una extrem-El estrés persistente a menudo conduce a una lesión celular crónica. En idad con una férula de escayola como parte del tratamiento de una frac-general, la lesión permanente de un órgano se relaciona con la muerte tura ósea, o después de permanecer mucho tiempo en cama, se atrofiande cada una de sus células. Por el contrario, la respuesta celular a la las células musculares de la extremidad y se pierde potencia muscular.lesión subletal persistente, tanto física como química, refleja la adap-tación de dicha célula a un entorno hostil. De nuevo, la mayoría de los Aporte insuficiente de oxígenocambios revierten cuando desaparece la situación de estrés. La respuestaal estrés persistente sólo puede ser la muerte o la adaptación de la célula. La falta de riego sanguíneo de los tejidos se denomina “isquemia”. LaPor lo tanto, nuestra opinión es que en el plano celular es más adecuado ausencia de oxígeno que se deriva de dicha falta de riego podría no serhablar de adaptación crónica que de lesión crónica. Las respuestas suficiente para acabar con las células, en cuyo caso seguirían siendoadaptativas principales son la atrofia, la hipertrofia, la hiperplasia, lametaplasia, la displasia y las acumulaciones intracelulares. Además, las *Una nota sobre los epónimos de las enfermedades (o sea, enfermedades que reciben el nombre de una persona) en inglés. Aunque las enfermedades que llevan los nombres derespuestas adaptativas podrían llevar asociada la aparición de algunas Alzheimer, Parkinson, Cushing, etc., se nombrar con frecuencia como posesivos (p. ej.,formas de neoplasias. Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease), la convención médica indica que estas enferme- dades se identificarán sin dicho posesivo (“Classification and nomenclature of morpho- logical defects”, Lancet 1975; 1:513). En este texto se sigue dicha convención.
  12. 12. C APÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 3 Tabla 1-1 particularmente notable en las células que no resultan vitales para la supervivencia del organismo. No se puede descartar la posibilidad de 1 | Adaptación celular, lesión celular y muerte celular que una parte de la atrofia celular atribuida a la isquemia parcial sea el Afecciones asociadas a la atrofia reflejo de una falta de nutrientes. Enfermedad o afección Ejemplos de afecciones con atrofia Interrupción de las señales tróficas Envejecimiento mayoría de los órganos no están en La Las funciones de muchas células dependen de las señales transmitidas continuo recambio; la situación más fre- por mediadores químicos. Los mejores ejemplos son el sistema endo- cuente para que se produzca una atrofia crino y la transmisión neuromuscular. Las acciones de las hormonas o, Enfermedad crónica prototipo para que se produzca la atro- El en el caso del músculo esquelético, de la transmisión sináptica, infor- fia en una enfermedad crónica es el man de lo que se pide a las células. Se pueden eliminar al retirar la fuente cáncer; también aparece en la insuficien- de la señal (p. ej., por extirpación de una glándula endocrina o por cia cardíaca congestiva, en la enfermedad desnervación). Si se extirpa quirúrgicamente la adenohipófisis, la pér- pulmonar obstructiva crónica, en la cirro- dida de la tirotropina (TSH), de la hormona adrenocorticotropa sis hepática y en el SIDA (ACTH, también denominada corticotropina) y de la folitropina (FSH) Isquemia Hipoxia, disminución de la disponibilidad de provoca la atrofia del tiroides, de la corteza suprarrenal y de los ovarios, los nutrientes, estenosis de la arteria renal respectivamente. La atrofia que sigue a la insuficiencia endocrina no se Desnutrición Atrofia generalizada limita a afecciones patológicas: el endometrio se atrofia cuando la con- centración de estrógenos disminuye después de la menopausia (fig. Disminución de la Inmovilización de una extremidad, como 1-2). Incluso las células cancerosas podrían atrofiarse hasta cierto punto demanda funcional en el caso de las fracturas si no reciben señales hormonales: el cáncer de próstata dependiente de Interrupción de las Atrofia por desnervación tras una lesión andrógenos remite parcialmente después de administrar antagonistas s eñales tróficas del nervio; efecto de la menopausia sobre de la testosterona; algunos tipos de cáncer tiroideos pueden dejar de el endometrio y otros órganos crecer si se inhibe la secreción de la TSH hipofisaria mediante la admin- Aumento de la presión Úlceras de decúbito, congestión pasiva istración de tiroxina. Si el daño neurológico (p. ej., por poliomielitis o del hígado por lesión traumática de la médula espinal) conduce a la desnervación del músculo, se pierde la transmisión neuromuscular que mantiene su tono y se atrofian los músculos afectados.viables, aunque su funcionamiento sí se vería afectado. En tales circun-stancias, lo normal es que se produzca una atrofia celular. Se puedeobservar con frecuencia alrededor los bordes mal perfundidos de la Lesión celular persistentesnecrosis isquémica (infarto) del corazón, del cerebro y de los riñonestras la oclusión vascular de estos órganos. La lesión celular persistente suele deberse con mucha frecuencia a la inflamación crónica asociada a las infecciones víricas o bacterianas prolongadas. La inflamación crónica también aparece en muchasInsuficiencia de nutrientes otras circunstancias, que incluyen los trastornos inmunitarios y granulomatosos. Un buen ejemplo es la atrofia de la mucosa gástricaLa inanición y una desnutrición conducen al desgaste del músculo que aparece con la gastritis crónica (v. cap. 13). De igual forma, laesquelético y del tejido adiposo, lo que se manifiesta al microscopio inflamación crónica de la enfermedad celíaca desencadena la atrofiacomo atrofia celular. Resulta llamativo que la reducción de la masa sea de las vellosidades de la mucosa del intestino delgado. A B Figura 1-2.  Atrofia del endometrio. A. Corte del útero normal de una mujer en edad fértil que revela un endometrio grueso formado por glándulas proliferativas en un estroma abundante. B. El endometrio de una mujer de 75 años (mostrado con el mismo aumento) es delgado y contiene sólo unas pocas glándulas atrofiadas y quísticas.
  13. 13. 4 PATOLOGÍA DE RUBINAumento de la presiónLa atrofia puede deberse incluso a una lesión física, como la presión estado de atrofia, las células alcanzarían un nuevo equilibrio en el queprolongada en puntos inadecuados. El reposo prolongado en cama seguiría habiendo poca masa y el ritmo de la síntesis de proteínas sepuede conllevar una presión continua de la piel, que la atrofia y genera volvería a coordinar con el de su degradación.las consiguientes úlceras o escaras de decúbito. La insuficiencia cardíaca ■ Expresión génica: se disminuye la transcripción de determinadoshace aumentar la presión en los sinusoides del hígado porque el corazón genes, entre ellos los relacionados con actividad contráctil. En cam-no es capaz de bombear con eficacia el retorno venoso del órgano. En bio se induce la transcripción de otros, en particular los que codifi-consecuencia, se atrofian las células del centro del lobulillo del hígado, can componentes de la degradación de las proteínas.que están expuestas a la mayor presión. ■ Señalización: se cambian las comprobaciones y los equilibrios que controlan el nivel de activación y de represión de los responsables de la señalización intracelular.Envejecimiento ■ Utilización de la energía: durante la respuesta a la descarga se haAdemás de la pérdida prominente del músculo esquelético y del tejido observado que disminuye selectivamente el uso de ácidos grasosadiposo, uno de los distintivos del envejecimiento (v. más adelante) es libres como fuente de energía en el músculo.la disminución del tamaño y del número de células que no se dividen, Por eso, la atrofia es una respuesta adaptativa activa y específica,como las del cerebro y las del corazón. El tamaño de todos los órganos y no una mera desactivación pasiva de los procesos celulares. Además,parenquimatosos disminuye con la edad. El tamaño encefálico dis- es reversible: al restaurar el ambiente que existía antes de que se desar-minuye invariablemente y, en las personas muy ancianas, el tamaño del rollase la atrofia, se permite que las células recuperen el tamaño y elcorazón podría reducirse tanto que ha recibido el nombre de atrofia funcionamiento normales.senil.Enfermedad crónica La hipertrofia consiste en un aumento del tamaño celular y de su capacidad funcionalA menudo, las personas afectadas con enfermedades crónicas debilitan-tes, como el cáncer, la insuficiencia cardíaca congestiva o el síndrome de Cuando aumentan las señales tróficas o la demanda funcional, los cam-inmunodeficiencia adquirida (SIDA), muestran una atrofia generalizada bios adaptativos que satisfacen estas necesidades hacen aumentar elde muchos tejidos. La pérdida de tejido supera lo esperable debido a una tamaño de las células (hipertrofia) y, en algunos casos, aumentar lasimple disminución de la ingesta calórica y es el reflejo de las alteraciones cantidad de células (hiperplasia; v. más adelante).de las citocinas y de otros mediadores. En algunos órganos (p. ej., corazón, músculo esquelético), tales respuestas adaptativas se consiguen principalmente aumentando el tamaño de las células (fig. 1-3). En otros órganos (p. ej., riñón, tiroides),La atrofia es un proceso activo pueden aumentar el número de células y su tamaño. En este apartadoEl tamaño de las células y los órganos es un reflejo del equilibrio entre se abordan los mecanismos por los que las células se agrandan paralos procesos anabólicos y catabólicos e implica cambios tanto en la satisfacer una mayor demanda funcional, y las consecuencias que estoproducción como en la destrucción de los componentes celulares. En tiene. Algunos mecanismos implicados en la respuesta hipertrófica sonsu sentido más básico, la atrofia consiste en una reestructuración revers- específicos del tipo celular, mientras que otros son más generales. Asi-ible de las actividades de la célula para facilitar su propia supervivencia mismo, las células con capacidad de división estimulan la mitosis medi-y adaptación a los estados en los que se use menos. Los mecanismos ante algunos de los mecanismos que las células que no se dividen usanmoleculares se explican con más detalle en este capítulo y en otros para aumentar su tamaño.capítulos en relación con los distintos órganos. La atrofia se ha estudiado más detalladamente en el tejido adiposoy en el músculo esquelético, que responden rápidamente a los cambiosde la demanda de almacenamiento energético y de fuerza contráctil,respectivamente. Las células del músculo estriado permiten estudiar laatrofia y la hipertrofia (v. más adelante) sin la influencia de la prolifer-ación celular, que ocasiona errores de interpretación. Cuando un mús-culo se inmoviliza y disminuye la necesidad de contracción (“descarga”),los miocitos instauran mecanismos de adaptación selectivos:■ Síntesis de proteínas: poco después de la descarga, la síntesis de proteínas disminuye porque se reduce la elongación de éstas en el ribosoma. Se trata de un efecto específico: al disminuir la síntesis de algunas proteínas, se puede aumentar la producción de otras que son importantes para esta adaptación.■ Degradación de proteínas: se activan determinadas vías de degra- dación de proteínas específicas, relacionadas con la ubicuitina (v. más adelante). Éstas intervienen en la respuesta de atrofia de varias maneras: hacen disminuir la cantidad de algunas proteínas contrác- Figura 1-3.  Hipertrofia del miocardio. Corte transversal del corazón de un tiles y de los factores de transcripción específicos que conducen la paciente con hipertensión de larga duración, que muestra una importante hi- expresión de los genes de las proteínas contráctiles. Esta mayor elim- pertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo. inación de proteínas específicas es transitoria. Si se mantuviera el
  14. 14. C APÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 5Mecanismos de la hipertrofia celular correspondientes genes. Muchas de las vías de señalización activadas por las citocinas, los neurotransmisores, etc., activan a su vez un 1 | Adaptación celular, lesión celular y muerte celularSi bien el estímulo para crecer en tamaño consiste en aumentar la carga abanico de factores de transcripción. Así, por ejemplo, la fosfatasade trabajo o los mediadores endocrinos o neuroendocrinos, hay una calcineurina desfosforila el factor de transcripción NFAT (nuclearserie de procesos que normalmente contribuyen a generar hipertrofia factor of activated T cells, ‘factor nuclear de linfocitos T activados’),celular. con lo que se facilita su traslado al núcleo. Como resultado, aumenta la transcripción de los genes diana. La hipertrofia también puedeRemodelación celular en la hipertrofia conllevar un aumento de los genes que codifican los factores de tran-Cuando se estimula a las células para que aumenten su masa, una de las scripción que estimulan el crecimiento, como Fos y Myc.primeras actividades es el aumento de la degradación proteasómica de ■ Superviviencia: entre las funciones activadas durante la hipertrofiadeterminadas proteínas celulares. Así pues, se degradan las proteínas se encuentra la inhibición de la muerte celular. Por eso, la estimu-que no contribuyen a las necesidades específicas de la hipertrofia, al lación de varios receptores hace aumentar la actividad de varias cina-mismo tiempo que tiende a aumentar la producción de las que favore- sas (Akt, PI3K y otras; v. más adelante), las cuales, a su vez, favorecencen la hipertrofia. la supervivencia celular, en buena parte al inhibir la muerte celular programada (apoptosis; v. más adelante).Mecanismos de señalización de la hipertrofia ■ Funciones auxiliares: en algunas situaciones, la hipertrofia puedeAunque varíen las señales que desencadenan las respuestas hipertrófi- implicar cambios en la relación de una célula con su entorno, comocas, según el tipo celular y las circunstancias, el ejemplo de hipertrofia la reorganización de la matriz extracelular.del músculo esquelético ilustra algunos principios generales críticos. ■ Atracción de células satélite: la hipertrofia del músculo esqueléticoAsí, muchos tipos de señalización pueden conducir a una hipertrofia atrae a las células satélite perimusculares para que se fusionen concelular: los sincicios del músculo y proporcionen más núcleos, ya que se■ Estimulación de factores de crecimiento: cada tejido responde a necesitan para mantener la incesante síntesis de proteínas que requi- diferentes señales. En muchos casos, determinados factores de cre- ere el músculo en crecimiento. cimiento hacen de iniciadores clave de la hipertrofia. Por ejemplo, el factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) aumenta en la hipertrofia muscular inducida por la carga, y en las situaciones experimentales Los mecanismos de la hipertrofia puede desencadenar hipertrofia incluso aunque la carga no aumente. varían según el estímulo■ Estimulación neuroendocrina: en algunos tejidos, la señalización La hipertrofia del músculo esquelético y del corazón puede seguir dife- adrenérgica puede ser importante para iniciar o facilitar la hipertro- rentes caminos, según los requisitos impuestos por el aumento de la fia.■ Canales iónicos: los flujos de iones pueden activar la adaptación a demanda funcional. Por ejemplo, el aumento de la resistencia del mús- culo esquelético conlleva un incremento de la actividad aerobia una mayor demanda. La actividad del canal del calcio, en particular, (aumento del consumo de oxígeno). Por el contrario, la respuesta al podría estimular numerosas enzimas posteriores (p. ej., calcineu- aumento de la resistencia (p. ej., levantamiento de pesas) estimula la rina) para que generen la hipertrofia.■ Otros mediadores químicos: según el tejido, factores como el óxido señalización que no necesita un aumento del aporte de oxígeno (fig. 1-4). nítrico (NO•), la angiotensina II y la bradicinina mantendrían las De igual forma, la hipertrofia cardíaca se puede producir en respu- respuestas hipertróficas celulares.■ Aporte de oxígeno: claramente, al aumentar la demanda funcional esta al ejercicio (hipertrofia fisiológica) o al aumento de la resistencia vascular (hipertrofia patológica). Cada estímulo conlleva diferentes de las células, se requiere un mayor aporte de energía. La angiogé- mediadores solubles que, a su vez, activan distintas vías de señalización nesis se estimula cuando se percibe un déficit de oxígeno en los celular, de consecuencias muy diferentes (v. cap. 11). tejidos y podría ser un componente indispensable de la hipertrofia En resumen, los diversos estímulos que conducen a la hipertrofia adaptativa.■ Antagonistas de la hipertrofia: al igual que algunos mecanismos de las células estimulan la reorganización celular adaptativa, aumen- tan la síntesis de proteínas, facilitan la función celular y fomentan la fomentan la hipertrofia celular, otros la inhiben. Los factores natriu- supervivencia celular. réticos auriculares, una concentración elevada de NO• y muchos otros factores frenan o impiden la adaptación celular mediante hip- ertrofia. Renovación de las células posmitóticas Históricamente se consideraba que las neuronas, los miocitos cardíacosVías efectoras y las células del músculo esquelético no podían realizar la mitosis, por lo que durante toda su vida permanecerían en su estado diferenciadoCualquiera que sea el mecanismo que inicie la señalización que estimu- original. Esta visión suele conllevar que las neuronas y los miocitos nolará la hipertrofia, pocas son las vías que transmiten los efectos de tal se pueden reemplazar y, por lo tanto, que el cerebro, el corazón y elseñalización: músculo esquelético no pueden responder a la pérdida de células ni■ Aumento de la degradación de proteínas: ya se ha explicado. añadir células cuando aumenta la demanda.■ Aumento de la traducción de proteínas: poco después de que se reciba una señal prohipertrófica, aumenta la producción de determi- El concepto de células posmitóticas nadas proteínas. Esto se produce muy rápidamente y sin cambios en y la diferenciación terminal la cantidad de ARN, a través del aumento de la eficacia traductora. En las primeras fases de la hipertrofia, a menudo se estimula la activ- Hoy en día se considera que estos paradigmas son sólo parcialmente idad de los iniciadores de la traducción y de los factores de elon- correctos. Mientras que las neuronas y los miocitos cardíacos no se gación para que aumente rápidamente la cantidad de proteínas pueden dividir por mitosis, los estudios recientes han demostrado que necesarias para satisfacer el incremento de la demanda funcional. existen células progenitoras comprometidas que proliferan y se diferen-■ Aumento de la expresión génica: la concentración de las proteínas cian en respuesta a la muerte celular y a la lesión o, en el caso del mús- clave también aumenta por la activación de la transcripción de sus culo estriado, al aumento de la demanda funcional.
  15. 15. 6 PATOLOGÍA DE RUBIN AMP:ATP AMP cinasa 2+ Activación del peroxisoma [Ca ] i Moléculas Preparación señalizadoras del aguante TFAM Mitocondria Replicación del ADNmt Transcripción del ADNmt Producción mitocondrial de energía Sin hipertrofia muscular Cadena H de la miosina lenta Preparación para resistencia A Producción de proteínas mediante traducción Preparación IGF-I y para resistencia otros factores de crecimiento Transducción de señales eIF2 AKT mTOR Síntesis de Transcripción FOXO FOXO- proteínas de genes que PO4 Biogénesis miosina rápida inhiben la del ribosoma Transcripción Hipertrofia degradación de genes que muscular de proteínas favorecen la degradación de las proteínas (p. ej., atrogina-1) Núcleo B Figura 1-4.   Mecanismos de la hipertrofia muscular. A. Preparación para el aguante. El fortalecimiento muscular para el aguante conlleva el ejercicio repetido o prolongado con cargas pequeñas y conduce a un aumento de la proporción de monofosfato de adenosina por trifosfato de adenosina (AMP:ATP), lo que desemboca en un aumento de la actividad AMP cinasa. Tal entrenamiento también incrementa la concentración citosólica de calcio ([Ca2+]i), que hace aumentar una serie de intermediarios de la señalización celular. La consecuente activación del peroxisoma incrementa la cantidad de TFAM (el factor de transcripción que activa la producción de energía mitocondrial). A su vez, el aumento de TFAM activa la replicación y la transcripción del ADN mitocondrial (ADNmt). La consecuencia es que aumenta en la cadena H de la miosina lenta del músculo y mejora el aguante sin que haya hipertrofia de las células musculares. B. Preparación para la resistencia. El fortalecimiento del músculo mediante el levantamiento de pesas (donde lo que aumenta es la carga, no la repetición) conduce a hipertrofia de las células musculares. Se produce por el aumento del factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) y de otros factores de crecimiento (como la hormona del crecimiento), que actúan a través de una serie de intermediarios celulares como el factor de elongación de la transcripción (eIF2), la proteína cinasa B (AKT) y la diana de la rapamici- na en los mamíferos (mTOR). Cada uno de ellos provoca cambios de expresión génica y del metabolismo. La AKT fosforila e inactiva el factor de transcripción forkhead FOXO, que lo hace salir del núcleo y provocar una disminución de la transcripción de los genes que intervienen en la degradación de las proteínas (p. ej., atrogina-1). Simultáneamente, el aumento de la actividad de eIF2 activa la transcripción de los genes que inhiben la degradación de proteínas. La consecuencia es que aumenta la cadena H de la miosina rápida y aumenta el tamaño de los miocitos (hipertrofia).
  16. 16. C APÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 7 Estos conceptos más nuevos también sugieren una tasa natural, Ubicuitina (Ub)aunque baja, de pérdida y reemplazo de células en los órganos que 1 | Adaptación celular, lesión celular y muerte celularpreviamente se habían considerado “posmitóticos” o “diferenciadosterminalmente”. Si este equilibrio se inclina hacia la pérdida de células, Proteínapuede atrofiarse el órgano, como se observa en el corazón, los múscu-los y el cerebro de las personas muy ancianas. El equilibrio también Activador de la Ubpuede inclinarse hacia la predominancia de la actividad de las célulasprogenitoras, como ocurre en la hipertrofia muscular. Ub*Los proteasomas son participantes clave en la Enzimas dehomeostasis celular, en la respuesta a las conjugación de la Ubsituaciones de estrés y en la adaptación aambientes extracelulares alterados Ub ligasasLa respuesta celular a las alteraciones de su medio se estudiaban exclu-sivamente mediante el análisis de los cambios de la expresión génica yde la producción de proteínas. El problema de la degradación de las Proteína ubicuitinadaproteínas se ignoró o bien se relegó a la actividad proteolítica inespecíficade los lisosomas. No obstante, hoy resulta evidente que la homeostasiscelular requiere mecanismos que permitan que la célula destruya selec- Desubicuitinacióntivamente determinadas proteínas. Aunque hay pruebas de que parece Enzimasexistir más de una vía de este tipo, el mecanismo más conocido mediante (DUB) Proteína + Ubel cual las células seleccionan las proteínas que eliminarán es el aparatoproteasómico y la ubicuitina (Ub). Degradación proteasómicaProteasomas DUB 19SHay dos tipos diferentes de orgánulos proteasómicos, el 20S y el 26S. La ATPasas DUBunidad degradativa es el núcleo 20S, al cual se le anexan dos “tapas” 19Spara formar el proteasoma 26S. El complejo proteasómico consta de almenos 32 proteínas diferentes que se organizan, como se muestra en la 20Sfigura 1-5, con una subunidad 19S en la entrada y otra en la salida de la Peptidasasestructura barriloide, en la que la subunidad 20S forma el centro prote-olítico. Las proteínas que se marcan para su destrucción se modifican como 19Sse describirá más adelante, y son reconocidas por la subunidad 19S. AminoácidosEntonces se degradan en un proceso que requiere trifosfato de adeno-sina (ATP) mediante las adenosina-trifosfatasas (ATPasas) de la unidad19S superior y un único núcleo proteolítico que se localiza dentro de lasubunidad 20S. Este proceso produce péptidos de un tamaño de 3 a 25aminoácidos, que se liberan a través de la subunidad 19S inferior. Estos Proteína degradada Antígenos parapéptidos son finalmente degradados por las proteasas citosólicas. presentación La importancia de los proteasomas resulta más evidente cuando secomprueba que llegan a suponer del 1 al 2% de la masa total de la célula.Estas estructuras están muy conservadas evolutivamente y se handescrito en todas las células eucariotas. La mutación de cualquier pro- Figura 1-5.  Vías de la ubicuitina y el proteasoma. Se muestran los meca-teína clave que introduzca una interferencia en el funcionamiento nismos mediante los cuales la ubicuitina (Ub) marca las proteínas para su eli-normal del proteasoma resultará mortal. minación específica en los proteasomas. La Ub se activa (Ub*) mediante E1 (la Los proteasomas 20S son importantes para degradar las proteínas enzima activadora de la ubicuitina), luego se transfiere a una E2 (enzima deoxidadas (v. más adelante). En los proteasomas 26S se degradan las conjugación de la ubicuitina). El complejo E2-Ub* interacciona con una E3proteínas ubicuitinadas. En respuesta a la síntesis celular del interferón (ubicuitina ligasa) para fijarse a una proteína en particular. El proceso se puedeγ (IFN-γ) se forma otro tipo de proteasoma: el inmunoproteasoma. Los repetir varias veces para adjuntar una cadena de moléculas de Ub. Estos com-inmunoproteasomas suelen situarse cerca del retículo endoplasmático plejos se pueden desubicuitinar por medio de las enzimas de desubicuitinación (DUB). Si se debe degradar, los proteasomas 26S reconocerán la proteínay son importantes para que las proteínas se procesen en péptidos de conjugada a la poli-Ub a través de la subunidad 19S y la degradarán en oligo-ocho o nueve aminoácidos que se unirán al complejo principal de his- péptidos, a la vez que los restos de Ub se devuelven al reservorio celular detocompatibilidad de tipo I y se presentarán como antígenos al sistema monómeros de ubicuitina.inmunitario (v. cap. 4).Ubicuitina y ubicuitinación destruir. El proceso por el que se une la Ub a las proteínas se denominaLas proteínas a degradar se etiquetan con la unión de cadenas pequeñas ubicuitinación (o ubicuitilación).de moléculas de ubicuitina. La Ub es una proteína de 76 aminoácidos Interviene en él una cascada de enzimas (fig. 1-5). La enzima acti-que resulta clave para la eliminación selectiva de las proteínas a las que vadora de Ub (E1) se fija a la Ub y luego la transfiere a una de las doce-se conjuga, como un distintivo para identificar qué proteínas se van a
  17. 17. 8 PATOLOGÍA DE RUBINnas de enzimas de conjugación de la Ub (E2), que actúan junto a una Por qué es tan importante la ubicuitinaciónde las 500 a 1000 Ub-ligasas (E3) diferentes que unen la Ub a un grupoe-amino de una lisina en la proteína sentenciada. Los restos de Ub La ubicuitinación y la eliminación específica de proteínas no sólo sonposteriores se añaden al grupo e-amino de la Ub original, formando importantes para la homeostasis celular normal, sino que también sonuna cadena de poliubicuitinas (al menos 4 Ub). La especificidad del fundamentales para la adaptación celular al estrés y a las lesiones, como seproceso reside en las combinaciones de las enzimas E2 y E3. Las proteí- mostrará en los próximos apartados. En algunos casos, las mutaciones ennas que se degradarán tienen unas estructuras específicas denominadas los constituyentes de la vía de la Ub son la causa principal de determinadasdegrones, que son espacios de reconocimiento para las combinaciones enfermedades, mientras que en muchos casos la alteración de la actividadde E2-E3. del sistema ubicuitina-proteasoma resulta clave para la patogenia de algunas enfermedades (tabla 1-2). Por ejemplo, en varias enfermedadesLa complejidad del sistema de la ubicuitina neurodegenerativas importantes aparece una ubicuitinación defectuosa. Las mutaciones en la parkina, una ubicuitina-ligasa, están implicadas enAlgunas enzimas de desubicuitinación pueden invertir el proceso del la patogenia de la enfermedad de Parkinson, en la cual se acumula laetiquetado. Si se han añadido sólo uno o dos restos de Ub, la ubi- parkina sin degradar como cuerpos de Lewy (v. cap. 28).cuitinación sirve para otras funciones celulares, que incluyen la La regulación de la ubicuitinación puede ser importante para elgemación de la membrana celular y la interiorización del receptor desarrollo tumoral. Por este motivo, las cepas del virus del papilomatras la unión del ligando, el transporte vesicular y la clasificación humano que están asociadas al cáncer cervical humano (v. caps. 5 y 18)de las proteínas en los compartimentos celulares. Además, las cade- producen la proteína E6, que inactiva el supresor tumoral p53, lo que senas de poli-Ub pueden adquirir diferentes configuraciones, que cor- encuentra en el origen del cáncer cervical. La E6 lleva a cabo este objetivoresponden a diversas funciones celulares. al fijarse a una E3 (ubicuitina-ligasa) y facilitar su asociación con la p53. Algunas modificaciones de las proteínas pueden protegerlas de la Como resultado, el aumento de la ubicuitinación de p53 acelera suubicuitinación. Por ejemplo, cuando p53, la proteína supresora de degradación. Finalmente, cada vez hay más resultados que sugieren quetumores, se fosforila en respuesta a una lesión en el ADN, se protege de la alteración de la ubicuitinación puede ser la responsable de algunosla degradación desencadenada por la Ub. cambios degenerativos celulares que se producen en el envejecimiento y Hay una serie de proteínas que se parecen a la Ub, pero cuya estruc- en numerosas tesaurismosis.tura y función son bien distintas, y que resultan útiles para otros pro- La ubicuitinación también es importante para la expresión génica. Elcesos. Tales proteínas (p. ej., SUMO y NEDD8) participarían en la factor nuclear kB (NFkB) es un importante activador transcripcional queformación de algunos complejos de E3. Sus cadenas poliméricas pueden se activa de dos modos diferentes por el sistema ubicuitina-proteasoma.dirigir la localización de proteínas y ayudar directamente a diversas Primero, las formas precursoras inactivas de las dos subunidades deactividades de las proteínas. NFkB se ubicuitinan y se escinden en sus formas activas. Se trata de un Tabla 1-2 Implicación del sistema ubicuitina-proteasoma en ciertas enfermedades Actividad del sistema Enfermedad ubicuitina-proteasoma Efecto anatómico Enfermedades neurológicas (enfermedades asociadas a la pérdida de neuronas)    Enfermedad de Parkinson Disminuye Cuerpos de Lewy    Enfermedad de Alzheimer Disminuye Placas amiloides, ovillos neurofibrilares    Esclerosis lateral Disminuye Agregados de superóxido-dismutasas en las amiotrófica neuronas motoras    Enfermedad de Huntington Disminuye Inclusiones de poliglutamina Enfermedades autoinmunitarias    Síndrome de Sjögren Disminuye Inflamación crónica Enfermedades metabólicas    Diabetes mellitus de tipo II Aumenta Insensibilidad a la insulina    Formación de cataratas Disminuye Agregados de proteínas oxidadas Agotamiento muscular    Envejecimiento Aumenta Atrofia    Cáncer y otras Aumenta Atrofia    enfermedades crónicas Cardiovascular    Isquemia/reperfusión Disminuye Apoptosis de miocitos    Sobrecarga de presión Disminuye Apoptosis de miocitos

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