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Separata harvey Farmacología 2012

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Separata harvey Farmacología 2012

  1. 1. http://thepoint.lww.com/espanol-harveyfarmacologia5e http://thepoint.lww.com/espanol-harveyfarmacologia5e
  2. 2. Lippincott’sIllustrated Reviews: Farmacología 5.ª edición
  3. 3. ÍndiceSECCIÓN I: Introducción a la farmacología Capítulo 1: Farmacocinética 1 Capítulo 2: Interacciones fármaco-receptor y farmacodinámica 25SECCIÓN II: Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo Capítulo 3: El sistema nervioso autónomo 37 Capítulo 4: Agonistas colinérgicos 47 Capítulo 5: Antagonistas colinérgicos 59 Capítulo 6: Agonistas adrenérgicos 69 Capítulo 7: Antagonistas adrenérgicos 87SECCIÓN III: Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central Capítulo 8: Enfermedades neurodegenerativas 99 Capítulo 9: Ansiolíticos e hipnóticos 111 Capítulo 10: Estimulantes del sistema nervioso central 123 Capítulo 11: Anestésicos 133 Capítulo 12: Antidepresivos 151 Capítulo 13: Neurolépticos 161 Capítulo 14: Opioides 169 Capítulo 15: Epilepsia 181SECCIÓN IV: Fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular Capítulo 16: Insuficiencia cardíaca 193 Capítulo 17: Antiarrítmicos 207 Capítulo 18: Antianginosos 219 Capítulo 19: Antihipertensivos 227 Capítulo 20: Fármacos que actúan sobre la sangre 243 Capítulo 21: Hiperlipidemias 265 Capítulo 22: Diuréticos 277SECCIÓN V: Fármacos que actúan sobre el sistema endocrino Capítulo 23: Hipófisis y glándula tiroidea 291 Capítulo 24: Insulina e hipoglucemiantes orales 301 Capítulo 25: Estrógenos y andrógenos 317 Capítulo 26: Hormonas suprarrenales 331 vii
  4. 4. SECCIÓN VI: Fármacos que actúan sobre otros órganos Capítulo 27: Aparato respiratorio 339 Capítulo 28: Fármacos gastrointestinales y antieméticos 351 Capítulo 29: Otros tratamientos 363SECCIÓN VII: Quimioterápicos: antiinfecciosos, antineoplásicos e inmunodepresores Capítulo 30: Principios del tratamiento antimicrobiano 369 Capítulo 31: Inhibidores de la pared celular 381 Capítulo 32: Inhibidores de la síntesis de proteínas 395 Capítulo 33: Quinolonas, antagonistas del ácido fólico y antisépticos del tracto urinario 409 Capítulo 34: Antimicobacterianos 421 Capítulo 35: Antimicóticos 429 Capítulo 36: Antiprotozoicos 441 Capítulo 37: Antihelmínticos 455 Capítulo 38: Antivíricos 461 Capítulo 39: Antineoplásicos 481 Capítulo 40: Inmunodepresores 513SECCIÓN VIII: Antiinflamatorios y autacoides Capítulo 41: Antiinflamatorios 525 Capítulo 42: Autacoides y antagonistas de los autacoides 549 Capítulo 43: Toxicología 559 Índice 571 viii
  5. 5. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 47 Agonistas colinérgicos 4 I. VISIÓN DE CONJUNTO ACCIÓN DIRECTA Los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo se dividen en Acetilcolina MIOCHOL-E dos grupos, según el tipo de neuronas que intervienen en su mecanismo de Betanecol URECHOLINE acción. Los fármacos colinérgicos, que se describen en este capítulo y en el si- Carbacol MIOSTAT, ISOPTO CARBACHOL guiente, actúan sobre los receptores que se activan por la acetilcolina. Los Cevimelina EVOXAC fármacos adrenérgicos (que se tratan en los caps. 6 y 7) componen el segun- Pilocarpina SALAGEN, ISOPTO CARPINE do grupo y actúan sobre los receptores estimulados por la noradrenalina o la ACCIÓN INDIRECTA (reversible) adrenalina. Los fármacos colinérgicos y adrenérgicos actúan por estimulación Ambenonio MYTELASE o bloqueo de los receptores del sistema nervioso autónomo. En la figura 4.1 Donepezilo ARICEPT se resumen los agonistas colinérgicos que se exponen en este capítulo. Galantamina RAZADYNE Neostigmina PROSTIGMIN II. LA NEURONA COLINÉRGICA Fisostigmina ANTILIRIUM Piridostigmina MESTINON Las fibras preganglionares que terminan en la médula suprarrenal, los gan- Rivastigmina EXELON glios neurovegetativos o viscerales (parasimpáticos y simpáticos) y las fibras Tacrina COGNEX posganglionares de la división parasimpática, utilizan la acetilcolina como neu- ACCIÓN INDIRECTA (irreversible) rotransmisor (fig. 4.2). Además, las neuronas colinérgicas inervan los músculos Ecotiopato PHOSPHOLINE IODIDE del sistema somático y desempeñan asimismo un importante papel en el sis- REACTIVACIÓN DE tema nervioso central (SNC). [Nota: los pacientes con enfermedad de Alzhei- LA ACETILCOLINESTERASA mer sufren una pérdida significativa de neuronas colinérgicas en el lóbulo tem- Pralidoxima PROTOPAM poral y en la corteza endorrinal. La mayoría de los fármacos disponibles para tratar este proceso son inhibidores de la acetilcolinesterasa (v. pág. 108).] Figura 4.1 Resumen de los agonistas colinérgicos. A. Neurotransmisores en las neuronas colinérgicas La neurotransmisión en las neuronas colinérgicas comprende seis pasos secuenciales. Los cuatro primeros son la síntesis, el almacenamiento, la li- beración y la unión de la acetilcolina a un receptor, y van seguidos del quinto, la degradación del neurotransmisor en la hendidura sináptica (es decir, el espacio que media entre las terminaciones nerviosas y los re- ceptores adyacentes localizados sobre los nervios o los órganos efecto- res), y por el sexto, el reciclaje de la colina (fig. 4.3). 1. Síntesis de la acetilcolina. La colina se transporta desde el líquido extracelular hasta el citoplasma de las neuronas colinérgicas median- te un sistema transportador dependiente de la energía, que cotrans- porta sodio y puede ser inhibido por el fármaco hemicolinio. [Nota: la colina posee un nitrógeno cuaternario y lleva una carga positiva per- manente, por lo cual no puede difundir a través de la membrana.] La captación de colina es el paso limitador del ritmo de la síntesis de ace- tilcolina. La enzima colina acetiltransferasa cataliza la reacción de la colina con la acetilcoenzima A (CoA) para formar acetilcolina, un éster, en el citosol. La acetil-CoA deriva de las mitocondrias y se produce en el ciclo de Krebs y en la oxidación de los ácidos grasos.
  6. 6. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 48 48 4. Agonistas colinérgicos 2. Almacenamiento de la acetilcolina en vesículas: La acetilcolina se acumula en las vesículas presinápticas mediante un proceso de trans- porte activo que se acompaña de una salida de protones. La vesícula madura no sólo contiene acetilcolina, sino también trifosfato de ade- nosina (ATP) y proteoglucano. [Nota: se ha sugerido que el ATP es un cotransmisor que actúa en los receptores purinérgicos presinápticos para inhibir la liberación de acetilcolina o noradrenalina.] La cotransmi- sión desde las neuronas vegetativas es la regla, más que la excepción. Ello significa que la mayoría de vesículas sinápticas contienen el neuro- transmisor primario, en este caso la acetilcolina, así como un cotrans- misor que aumenta o disminuye el efecto del neurotransmisor primario. Los neurotransmisores almacenados en las vesículas presentan un as- pecto parecido a cuentas, conocidas como varicosidades, que se sitúan a lo largo de las terminaciones nerviosas de la neurona presináptica. 3. Liberación de la acetilcolina: Cuando un potencial de acción pro- pagado por la intervención de los canales de sodio sensibles al volta- je llega a una terminación nerviosa, se abren los canales de calcio sen- sibles al voltaje en la membrana presináptica, y con ello aumenta la concentración intracelular de calcio. Las concentraciones elevadas de calcio promueven la fusión de las vesículas sinápticas con la mem- brana celular y la liberación de su contenido en la hendidura sinápti- ca. Esta liberación puede bloquearse con la toxina botulínica. En cam- AUTÓNOMO SOMÁTICO Inervación simpática de Simpático Parasimpático la médula suprarrenal Neurona preganglionar Transmisor ganglionar Acetilcolina Acetilcolina Acetilcolina No hay ganglios Receptor Receptor Receptor nicotínico nicotínico nicotínico Neuronas Médula suprarrenal posganglionares Transmisor Adrenalina liberada Acetilcolina Noradrenalina Acetilcolina neuroefector a la sangre Receptor Receptor Receptor Receptor adrenérgico adrenérgico muscarínico nicotínico Músculo Órganos efectores esquelético Figura 4.2 Lugares de acción de los agonistas colinérgicos en los sistemas nerviosos autónomo y somático.
  7. 7. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 49 II. La neurona colinérgica 49 bio, la toxina presente en el veneno de la araña viuda negra da lugar a que se vacíe en la hendidura sináptica toda la acetilcolina almace- nada en las vesículas. 4. Unión al receptor: La acetilcolina liberada de las vesículas sinápticas di- funde a través del espacio sináptico y se fija a uno de los dos receptores postsinápticos sobre la célula diana, o a los receptores presinápticos en la membrana de la neurona que liberó la acetilcolina. Los receptores co- linérgicos postsinápticos en la superficie de los órganos efectores son de dos tipos, muscarínicos y nicotínicos (v. fig. 4.2 y pág. 46). La unión a un receptor produce una respuesta biológica dentro de la célula, como el inicio de un impulso nervioso en una fibra posganglionar, o la activa- ción de enzimas específicas en las células efectoras, como las mediadas por moléculas de un segundo mensajero (v. pág. 29 y más adelante). 5. Degradación de la acetilcolina: La señal en el lugar efector postsi- náptico finaliza rápidamente, debido a que la acetilcolinesterasa di- socia la acetilcolina en colina y acetato en la hendidura sináptica (v. fig. 4.3). [Nota: la butirilcolinesterasa, denominada a veces seudocolines- terasa, se halla en el plasma, pero no desempeña un papel significati- vo en la finalización del efecto de la acetilcolina en la sinapsis.] Colina Colina a Acetil- Na+ Na+ Síntesis de CoA 1 acetilcolina El hemicolinio inhibe el transporte de colina Acetilcolina olina Captación en las 2 vesículas de 6 Reciclaje de la colina almacenamiento La neurona La acetilcolina queda protegida capta la colina de la degradación en el interior de la vesícula Vesícula + Ca2+ sináptica Ca2+ Liberación del Receptor 3 neurotransmisor presináptico La toxina botulínica bloquea la liberación El veneno de araña induce Acetilcolina la liberación de acetilcolina 5 Degradación de la acetilcolina Colina La acetilcolinesterasa hidroliza la acetilcolina Unión al rápidamente en la hendidura sináptica Acetato A 4 receptor El receptor postsináptico se activa al unirse con el neurotransmisor RESPUESTA INTRACELULAR Figura 4.3 Síntesis y liberación de acetilcolina a partir de la neurona colinérgica. Acetil-CoA, acetilcoenzima A.
  8. 8. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 50 50 4. Agonistas colinérgicos 6. Reciclaje de la colina: La colina puede recapturarse por un sistema de A Receptores muscarínicos captación de alta afinidad, unido al sodio, que transporta la molécu- la de nuevo a la neurona, donde se acetila a acetilcolina y vuelve a al- macenarse hasta que es liberada por otro potencial de acción. Muscarina Acetilcolina Nicotina III. RECEPTORES COLINÉRGICOS Dos familias de colinorreceptores, denominados muscarínicos y nicotínicos, pueden distinguirse entre sí por sus distintas afinidades por los fármacos que imitan la acción de la acetilcolina (fármacos colinomiméticos o parasimpati- Alta Baja comiméticos). afinidad afinidad A. Receptores muscarínicos B Receptores nicotínicos Además de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen también a la muscarina, un alcaloide que está presente en ciertas setas venenosas. Muscarina Acetilcolina Nicotina En cambio, los receptores muscarínicos presentan sólo una débil afini- dad por la nicotina (fig. 4.4A). Mediante estudios de unión y de inhibido- res específicos, y con la caracterización del ADNc, se han distinguido cin- co subclases de receptores muscarínicos: M1, M2, M3, M4 y M5. Aunque se han identificado por clonación genética los cinco, sólo se han caracteri- zado funcionalmente M1, M2 y M3. 1. Localizaciones de los receptores muscarínicos: Se han hallado es- Baja Alta afinidad afinidad tos receptores en los ganglios del sistema nervioso periférico y en los órganos efectores neurovegetativos, como el corazón, el músculo liso, el cerebro y las glándulas exocrinas (v. fig. 3-3, pág. 37). Específica- mente, aunque se han hallado los cinco subtipos en las neuronas, los Figura 4.4 receptores M1 se hallan también en las células parietales gástricas; Tipos de receptores colinérgicos. los receptores M2, en las células cardíacas y musculares lisas, y los re- ceptores M3 en la vejiga, en las glándulas exocrinas y en el músculo liso. [Nota: los fármacos de acción muscarínica estimulan preferente- mente los receptores muscarínicos en estos tejidos, pero a altas con- centraciones pueden presentar también una cierta actividad sobre los receptores nicotínicos.] 2. Mecanismos de transducción de la señal de la acetilcolina: Diver- sos mecanismos moleculares transmiten la señal generada cuando la acetilcolina ocupa el receptor. Por ejemplo, al activarse los receptores M1 o M3, éstos experimentan un cambio estructural e interaccionan con una proteína G, denominada Gq, que a su vez activa la fosfolipa- sa C.1 Esto da lugar a la hidrólisis del fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato- P2, con producción de diacilglicerol e inositol (1,4,5)-trisfosfato (antes denominado inositol (1,4,5)-trisfosfato), que produce un aumento de Ca2+ intracelular (v. fig. 3-10C, pág. 41). Este catión puede interactuar después para estimular o inhibir enzimas, o producir hiperpolariza- ción, secreción o contracción. En cambio, la activación del subtipo M2 en el músculo cardíaco estimula una proteína G, denominada Gi, que inhibe la adenilato ciclasa2 y aumenta la conductancia de K+ (v. fig. 3- 10B, pág. 45), a lo cual responde el corazón con una disminución de la frecuencia cardíaca y de la fuerza contráctil. 1 Véase capítulo 17 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) INFO LINK para más información sobre el inositol trisfosfato y la señalización intracelular. 2 Véase capítulo 8 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para más información sobre la adenilato ciclasa y la señalización intracelular.
  9. 9. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 51 IV. Agonistas colinérgicos de acción directa 51 3. Agonistas y antagonistas muscarínicos: Actualmente se está tra- tando de desarrollar agonistas y antagonistas muscarínicos dirigidos frente a determinados subtipos de receptores. Por ejemplo, la piren- zepina, un fármaco anticolinérgico tricíclico, presenta una mayor se- lectividad a la hora de inhibir los receptores muscarínicos M1, como los de la mucosa gástrica. A dosis terapéuticas, la pirenzapina no cau- sa muchos de los efectos adversos colaterales que se asocian a los fár- macos que no son específicos de un determinado subtipo; sin embar- go, en infusión rápida produce taquicardia refleja por bloqueo de los receptores M2 cardíacos. La utilidad de la pirenzepina como alternati- va a los inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales es cuestionable. La darifenacina es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos con una ma- yor afinidad por el receptor M3 que por los demás receptores musca- rínicos. El fármaco se utiliza en el tratamiento de la vejiga irritable. [Nota: en el momento actual, no existen fármacos clínicamente im- portantes que interactúen exclusivamente con los receptores M4 y M5.] B. Receptores nicotínicos Estos receptores, además de unirse a la acetilcolina, reconocen la nicoti- Enlace escindido na, pero sólo muestran una débil afinidad por la muscarina (v. fig. 4.4B). por la acetilcolines- El receptor nicotínico se compone de cinco subunidades y funciona como terasa un canal iónico activado por un ligando (v. fig. 3.10A). La unión de dos moléculas de acetilcolina provoca un cambio estructural que permite la O CH 3 entrada de iones de sodio, lo que origina la despolarización de la célula + H3C C O CH 2 CH 2 N CH 3 efectora. La nicotina (o la acetilcolina) estimula inicialmente el receptor, y luego lo bloquea. Los receptores nicotínicos están localizados en el SNC, CH 3 Acetilcolina la médula suprarrenal, los ganglios neurovegetativos y la unión neuro- muscular. Los que se hallan en la unión neuromuscular se denominan a veces NM, y los demás, NN. Los receptores nicotínicos de los ganglios neu- O CH 3 CH 3 rovegetativos difieren de los situados en la unión neuromuscular. Por H2 N C O CH CH 2 N + CH 3 ejemplo, los receptores ganglionares son bloqueados selectivamente por Betanecol CH 3 el hexametonio, mientras que los receptores de la unión neuromuscular (derivado de son bloqueados específicamente por la tubocurarina. la acetilcolina) IV. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA Éster del ácido carbámico; resiste la hidrólisis por Los agonistas colinérgicos (denominados también parasimpaticomiméticos) la acetilcolinesterasa imitan los efectos de la acetilcolina tras unirse directamente a los colinorre- ceptores. Estos fármacos pueden dividirse en dos grupos. El primero está compuesto por los ésteres de colina, que incluyen la acetilcolina y los éste- res sintéticos de la colina, como el carbacol y el betanecol. Los alcaloides na- O CH 3 turales, como la pilocarpina, constituyen el segundo grupo (fig. 4.5). Todos H2N C O CH 2 CH 2 N + CH 3 los fármacos colinérgicos de acción directa tienen una acción más prolon- CH 3 Carbacol gada que la acetilcolina. Algunos de los fármacos de mayor utilidad tera- (derivado de péutica (pilocarpina y betanecol) se unen preferentemente a los receptores la acetilcolina) muscarínicos y, a veces, se los denomina fármacos muscarínicos. [Nota: los re- ceptores muscarínicos se localizan de un modo principal, pero no exclusivo, en la unión neuroefectora del sistema nervioso parasimpático.] Sin embargo, H5 C 2 CH 2 CH 3 N como grupo, los agonistas de acción directa presentan poca especificidad en sus acciones, lo que limita su utilidad clínica. O O N Pilocarpina A. Acetilcolina (producto natural) La acetilcolina es un compuesto de amonio cuaternario que no puede atravesar las membranas. Aunque es el neurotransmisor de los nervios Figura 4.5 parasimpáticos y somáticos, así como de los ganglios neurovegetativos Comparación de las estructuras de o viscerales, carece de importancia terapéutica por su multiplicidad de algunos agonistas colinérgicos.
  10. 10. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 52 52 4. Agonistas colinérgicos acción y su rápida inactivación por las colinesterasas. La acetilcolina po- see actividad muscarínica y nicotínica. Sus acciones incluyen: Diarrea 1. Descenso de la frecuencia y del gasto cardíaco: Las acciones de la acetilcolina sobre el corazón imitan los efectos de la estimulación va- gal. Por ejemplo, si se inyecta por vía i.v., la acetilcolina produce un breve descenso de la frecuencia cardíaca (cronotropismo negativo) y del volumen sistólico por reducción del ritmo de descarga del nodo si- noauricular (SA). [Nota: conviene recordar que la actividad vagal re- gula normalmente el corazón al liberar acetilcolina en el nodo SA.] Sudoración 2. Descenso de la presión arterial: La inyección de acetilcolina causa vasodilatación y descenso de la presión arterial por un mecanismo de acción indirecto. La acetilcolina activa los receptores M3 que se hallan en las células endoteliales que tapizan la musculatura lisa de los vasos sanguíneos, lo que da lugar a la producción de óxido nítrico a partir de la arginina.3 [Nota: el óxido nítrico se conoce también como factor de re- Miosis lajación derivado del endotelio.] (Para más detalles sobre el óxido ní- trico, v. pág. 363.) A continuación, el óxido nítrico difunde a las células musculares lisas para estimular la producción de proteincinasa G, con hiperpolarización y relajación del músculo liso. Cuando no se admi- nistran fármacos colinérgicos, los receptores vasculares no poseen nin- guna función conocida, ya que la acetilcolina no se libera nunca en Náuseas cantidad significativa en la sangre. La atropina bloquea estos recepto- res muscarínicos y evita que la acetilcolina produzca vasodilatación. 3. Otras acciones: En el tracto gastrointestinal, la acetilcolina aumenta la secreción salival y estimula las secreciones y la motilidad intestina- les, así como las bronquiolares. En el tracto genitourinario, eleva el tono del músculo detrusor, con emisión de orina. En el ojo, estimula Retención urinaria la contracción del músculo ciliar para la visión próxima y del músculo esfínter pupilar, con miosis (constricción importante de la pupila). La acetilcolina (en solución al 1%) se instila en la cámara anterior del ojo para producir miosis durante la cirugía oftálmica. Figura 4.6 B. Betanecol Algunos efectos adversos observados con los fármacos colinérgicos. El betanecol está relacionado estructuralmente con la acetilcolina, de la que se distingue porque el acetato está reemplazado por carbamato y la colina está metilada (v. fig. 4.5). Por tanto, no se hidroliza por la acción de la acetilcolinesterasa (por la adición de ácido carbónico), aunque se in- activa por hidrólisis debida a la acción de otras esterasas. Carece de efec- tos nicotínicos (por la adición del grupo metilo), pero posee una inten- sa actividad muscarínica. Sus principales acciones se ejercen sobre el músculo liso de la vejiga y del tracto gastrointestinal. Su acción dura apro- ximadamente 1 h. 1. Acciones: El betanecol estimula directamente los receptores musca- rínicos, con aumento de la motilidad y el tono intestinales. También es- timula los músculos detrusores vesicales y relaja el trígono y el esfín- ter, con emisión de orina. 2. Aplicaciones terapéuticas: En urología se utiliza el betanecol para es- timular la vejiga atónica, particularmente en el posparto o en la re- tención urinaria posoperatoria no obstructiva. También puede em- plearse el betanecol para tratar la atonía neurógena y el megacolon. 3 INFO Véase capítulo 13 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica LINK (4ª. ed.) para una descripción de los efectos del óxido nítrico.
  11. 11. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 53 IV. Agonistas colinérgicos de acción directa 53 3. Efectos adversos: Los efectos del betanecol son los de una estimula- ción colinérgica generalizada (fig. 4.6): sudoración, sialorrea, rubefac- ción, disminución de la presión arterial, náuseas, dolor abdominal, dia- rrea y broncoespasmo. Puede usarse sulfato de atropina para anular respuestas cardiovasculares o broncoconstrictoras intensas a este fár- maco. C. Carbacol (carbamilcolina) El carbacol posee acciones muscarínicas y nicotínicas (carece de un gru- po metilo, presente en el betanecol (v. fig. 4.5). Al igual que el betanecol, el carbacol es un éster del ácido carbámico y un mal sustrato para la ace- tilcolinesterasa (v. fig. 4.5). Se biotransforma por la acción de otras este- rasas, aunque a un ritmo mucho más lento. En administración única, su acción puede durar hasta 1 h. 1. Acciones: El carbacol tiene unos profundos efectos sobre los sistemas cardiovascular y gastrointestinal por su actividad de estimulación gan- glionar; inicialmente, puede estimular estos sistemas y luego depri- mirlos. Por su acción nicotínica, puede liberar adrenalina de la médu- la suprarrenal. Instilado localmente en el ojo, imita los efectos de la acetilcolina, con miosis y espasmo de acomodación, en el cual el músculo ciliar permanece en un estado de contracción sostenida. 2. Usos terapéuticos: Debido a su gran potencia, a su falta de selecti- vidad por los receptores y a su acción relativamente duradera, el carbacol se utiliza raramente con fines terapéuticos, excepto como agente miótico en el ojo para tratar el glaucoma, ya que produce con- tracción pupilar y descenso de la presión intraocular. El inicio de ac- ción para la miosis es de 10 a 20 min. La presión intraocular se reduce Ojo tratado de 4 a 8 h. con pilocarpina 3. Efectos adversos: A las dosis que se utilizan en oftalmología, sus efec- tos adversos son escasos o nulos, debido a la ausencia de penetración sistémica (amina cuaternaria). Miosis D. Pilocarpina (contracción de la pupila) El alcaloide pilocarpina es una amina terciaria estable frente a la hidróli- sis por acción de la acetilcolinesterasa (v. fig. 4.5). En comparación con la acetilcolina y sus derivados, es mucho menos potente, pero carece de carga y penetra en el SNC a las dosis terapéuticas. La pilocarpina presen- ta actividad muscarínica y se utiliza principalmente en oftalmología. Ojo sin tratar 1. Acciones: En aplicación tópica sobre la córnea, la pilocarpina produ- Midriasis ce rápidamente miosis y contracción del músculo ciliar. El ojo experi- (dilatación menta miosis y espasmo de acomodación; la visión se fija a una de- de la pupila) terminada distancia, con imposibilidad de enfocar (fig. 4.7). [Nótense los efectos opuestos de la atropina, un antagonista muscarínico, sobre el ojo (v. pág. 59).] La pilocarpina es uno es los más potentes estimu- Ojo tratado lantes de las secreciones (secretagogo) como el sudor, las lágrimas y con atropina la saliva, pero su uso para producir estos efectos queda limitado por su falta de selectividad. El fármaco es beneficioso para promover la secreción salival en pacientes con xerostomía por radiación de la ca- beza y el cuello. El síndrome de Sjögren, que se caracteriza por se- Figura 4.7 quedad bucal y falta de lágrimas, se trata con tabletas de pilocarpina Acciones de la pilocarpina y la atropina oral y cevimelina, un fármaco colinérgico que también posee el in- sobre el iris y el músculo ciliar del ojo. conveniente de ser inespecífico.
  12. 12. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 54 54 4. Agonistas colinérgicos 2. Uso terapéutico en el glaucoma: La pilocarpina es el fármaco de elec- ción para el descenso urgente de la presión intraocular en el glauco- ma, tanto de ángulo estrecho (también denominado de ángulo cerra- do) como de ángulo ancho (también denominado de ángulo abierto). La pilocarpina es extremadamente eficaz para abrir la red trabecular en torno al canal de Schlemm, con la consiguiente caída inmediata de la presión intraocular por aumento del drenaje del humor acuoso. Su ac- ción dura hasta 8 h y puede repetirse. El organofosforado ecotiopato inhibe la acetilcolinesterasa y ejerce el mismo efecto durante más tiempo. [Nota: los inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la ace- tazolamida, así como el antagonista β-adrenérgico timolol, son efica- ces para el tratamiento crónico del glaucoma, pero no se utilizan para el descenso urgente de la presión intraocular.] La acción miótica de la pilocarpina también es útil para revertir la midriasis por atropina. 3. Efectos adversos: La pilocarpina puede penetrar en el cerebro y cau- sar trastornos en el SNC. La intoxicación por esta sustancia se caracte- riza por la exageración de diversos efectos parasimpáticos, incluyen- do la sudoración y la secreción salival. Los efectos son similares a los producidos por el consumo de setas del género Inocybe. Se adminis- tra atropina parenteral, en dosis capaces de cruzar la barrera hemato- encefálica, para contrarrestar los efectos tóxicos de la pilocarpina. V. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: ANTICOLINESTERASAS (REVERSIBLES) La acetilcolinesterasa es una enzima que disocia específicamente la acetil- colina en acetato y colina, de modo que pone fin a sus acciones. Se halla lo- NEURONA calizada, presináptica y postsinápticamente, en las terminaciones nerviosas, unida a la membrana. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa tienen indi- rectamente una acción colinérgica, porque prolongan el tiempo de vida de la acetilcolina que se produce endógenamente en las terminaciones nervio- sas colinérgicas. Así, se acumula acetilcolina en la hendidura sináptica (fig. 4.8). Estos fármacos pueden provocar respuestas en todos los colinorrecep- tores del organismo, incluidos los receptores muscarínicos y nicotínicos del sistema nervioso autónomo, así como en las uniones neuromusculares y en el cerebro. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa reversibles se pueden clasificar como de acción corta o agentes de acción intermedia. Acetato Acetilcolina A. Edrofonio Colina El edrofonio es el prototipo de inhibidor de AChE de acción breve. Se une de manera reversible al centro activo de la AChE, con lo que impide la hi- Ecotiopato drólisis de la ACh. Se absorbe con rapidez y tiene efecto breve de 10 a 20 Edrofonio Neostigmina min debido a la eliminación renal rápida. El edrofonio es una amina cua- Fisostigmina AUMENTO DE ternaria, y sus acciones se limitan a la periferia. Se emplea en el diagnósti- LA RESPUESTA INTRACELULAR co de miastenia grave, que es una enfermedad autoinmunitaria causada por anticuerpos contra el receptor nicotínico en las uniones neuromuscu- lares. Esto causa su degradación, lo cual deja menos receptores disponi- Figura 4.8 bles para interactuar con el neurotransmisor. La inyección i.v. de edrofonio Mecanismos de acción de los agonistas colinérgicos indirectos (reversibles). causa un incremento rápido de la fuerza muscular. Debe tenerse cautela, porque el exceso de fármaco puede inducir una crisis colinérgica (el antí- doto es atropina). El edrofonio también puede usarse para evaluar el trata- miento con inhibidores de colinesterasa, para diferenciar las crisis coli- nérgicas y miasténicas, y para revertir los efectos de los bloqueadores neu- romusculares no despolarizantes después de cirugía. Debido a la disponi- bilidad de otros fármacos, el uso del edrofonio es ya limitado.
  13. 13. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 55 V. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: anticolinesterasas (reversibles) 55 B. Fisostigmina La fisostigmina es un éster nitrogenado del ácido carbámico que se en- Contracción del cuentra de forma natural en las plantas. Es una amina terciaria que cons- músculo liso tituye un sustrato para la acetilcolinesterasa y forma un producto inter- visceral mediario carbamoilado relativamente estable con la enzima, que se inactiva reversiblemente. El resultado es una potenciación de la activi- dad colinérgica en todo el organismo. 1. Acciones: La fisostigmina posee un amplio abanico de efectos: no so- lamente estimula los lugares muscarínicos y nicotínicos del sistema Miosis nervioso autónomo, sino también los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. Sus efectos duran de 2 a 4 h, y se considera un agente de acción intermedia. La fisostigmina puede penetrar en los lugares colinérgicos del SNC y estimularlos. 2. Usos terapéuticos: El fármaco aumenta la motilidad intestinal y ve- sical, y esto contribuye a su acción terapéutica en casos de atonía de PA uno u otro órgano (fig. 4.9). En aplicación tópica ocular, produce mio- Hipotensión sis y espasmo de acomodación, así como descenso de la presión in- traocular. Se utiliza para tratar el glaucoma, aunque la pilocarpina es más eficaz. La fisostigmina se emplea también en el tratamiento de las sobredosis de fármacos con acciones anticolinérgicas, como la atro- pina, las fenotiazinas y los antidepresivos tricíclicos. 3. Efectos adversos: Los efectos de la fisostigmina sobre el SNC pueden Bradicardia provocar convulsiones si se administra dosis elevadas. También puede aparecer bradicardia y descenso del gasto cardíaco. La inhibi- ción de la acetilcolinesterasa en la unión neuromuscular esquelética da lugar a la acumulación de acetilcolina y, en último término, a pa- rálisis del músculo esquelético. Sin embargo, estos efectos raras ve- Figura 4.9 ces se observan con las dosis terapéuticas. Algunas acciones de la fisostigmina. PA, presión arterial. C. Neostigmina La neostigmina es un compuesto sintético; es también un éster del ácido carbámico e inhibe reversiblemente la acetilcolinesterasa, de un modo si- milar a la fisostigmina. 1. Acciones: Sin embargo, a diferencia de ésta, es un nitrógeno cuater- nario y, por lo tanto, un compuesto más polar que no penetra en el SNC. Sus efectos sobre el músculo esquelético son mayores que los de la fisostigmina, y puede estimular la contractilidad antes de pro- vocar parálisis. La acción de la neostigmina tiene una duración mode- rada, de 30 min a 2 h. 2. Usos terapéuticos: Se emplea para estimular la vejiga y el tracto GI, y también como antídoto de la tubocurarina y de otros bloqueadores neuromusculares competitivos (v. pág. 65). La neostigmina ha resul- tado útil para el tratamiento de la miastenia grave, una enfermedad autoinmune producida por anticuerpos antirreceptor nicotínico en la unión neuromuscular. Esto causa su degradación y, por lo tanto, que- dan menos receptores disponibles para la interacción con el neuro- transmisor. 3. Efectos adversos: Los efectos adversos de la neostigmina incluyen los asociados a la estimulación colinérgica generalizada, como sialo- rrea, rubefacción, disminución de la presión arterial, náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo. La neostigmina no causa efec- tos secundarios sobre el SNC y no se utiliza para combatir la toxicidad de los antimuscarínicos de acción central como la atropina. La neos- tigmina está contraindicada en caso de obstrucción intestinal o vesi-
  14. 14. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 56 56 4. Agonistas colinérgicos cal. No debe usarse en pacientes con peritonitis o enfermedad infla- matoria intestinal. Fosforilación de la enzima D. Piridostigmina y ambenomio Enzima inactivada La piridostigmina y el ambenomio son también inhibidores de la colines- La pralidoxima (PAM) puede eliminar el inhibidor terasa que se utilizan en el tratamiento crónico de la miastenia grave. Su acción tiene una duración intermedia (3 a 6 h y 4 a 8 h, respectivamen- te), pero más prolongada que la de la neostigmina, y sus efectos adversos O son similares a los de ésta. C2H5–O–P–O–C2H5 S–R E. Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina Ecotiopato Como se ha mencionado anteriormente, los pacientes con enfermedad O-H de Alzheimer sufren un déficit de neuronas colinérgicas en el SNC. Esta observación condujo al desarrollo de anticolinesterasas como posible re- Sitio activo de la acetilcolinesterasa medio para la pérdida de la función cognitiva. La tacrina fue el primer fármaco disponible de esta clase, pero ha quedado reemplazada por otros debido a su hepatotoxicidad. A pesar de la capacidad del donepe- RSH zilo, la rivastigmina y la galantamina para retrasar la progresión de la en- fermedad, ninguno de estos fármacos puede detenerla. El principal efec- O to adverso son las molestias digestivas (v. pág. 108). C2H5–O–P–O–C2H5 O VI. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: ANTICOLINESTERASAS (IRREVERSIBLES) Acetilcolinesterasa (inactiva) Diversos compuestos organofosforados sintéticos tienen la capacidad de H 2O unirse covalentemente a la acetilcolinesterasa. El resultado es un aumento Envejecimiento prolongado de la acetilcolina en todos los lugares donde se libera. Muchos C2H5–OH de estos fármacos son extremadamente tóxicos y se desarrollaron con fines O militares por su acción sobre el sistema nervioso. Compuestos afines, como C2H5–O–P–OH el paratión, se emplean como insecticidas. PAM O A. Ecotiopato Acetilcolinesterasa 1. Mecanismo de acción: El ecotiopato es un organofosforado que se (irreversiblemente inactiva) une de modo covalente por su grupo fosfato al grupo OH de la seri- na, en el lugar activo de la acetilcolinesterasa (fig. 4.10). A continua- O ción, la enzima queda permanentemente inactivada, y para que se re- C2H5–O–P–O–C2H5 cupere la actividad acetilcolinesterasa es necesario que se sinteticen nuevas moléculas de la enzima. Tras la modificación covalente de la PAM acetilcolinesterasa, la enzima fosforilada libera lentamente uno de sus grupos etilo. La pérdida de un grupo alquilo, el llamado proceso de O-H envejecimiento, imposibilita que reactivadores químicos como la pra- Acetilcolinesterasa lidoxima rompan el enlace entre el fármaco restante y la enzima. (activa) 2. Acciones: Las acciones consisten en una estimulación colinérgica ge- neralizada, parálisis de la función motora (con dificultad respiratoria) Figura 4.10 y convulsiones. El ecotiopato produce una intensa miosis, de modo Modificación covalente de la que ha encontrado un uso terapéutico. La atropina a dosis altas pue- acetilcolinesterasa por el ecotiopato; de contrarrestar muchos de los efectos muscarínicos y algunos de los también se muestra la reactivación de la enzima con pralidoxima. efectos centrales del ecotiopato. R = (CH3)3N+–CH2–CH2– RSH = (CH3)3N+–CH2–CH2–S-H 3. Usos terapéuticos: Para el tratamiento crónico del glaucoma de án- gulo abierto se aplica directamente una solución oftálmica del fár- maco en el ojo. Después de una sola aplicación, los efectos pueden durar hasta una semana. El ecotiopato no es un fármaco de primera lí- nea para el tratamiento del glaucoma, y su uso se ve limitado por el riesgo potencial de producir cataratas, además de sus otros efectos adversos (v. fig. 4.11)
  15. 15. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 57 VI. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: anticolinesterasas (irreversibles) 57 Betanecol Fisostigmina Rivastigmina, galantamina, Empleado en el tratamiento Eleva la motilidad intestinal y vesical donepezilo de la retención urinaria Reduce la presión intraocular en Como tratamientos de primera línea Se une de manera preferente el glaucoma para la enfermedad de Alzheimer, a receptores muscarínicos Revierte los efectos en el SNC y aunque su beneficio es modesto cardíacos de los antidepresivos tricíclicos No se ha demostrado que reduzcan los Revierte los efectos en el SNC de costos de la atención de la salud o que la atropina demoren la necesidad de internamiento en casos de asistencia Amina terciaria sin carga capaz de penetrar en el SNC Pueden usarse con memantina (antagonista de N-metil-D-aspartato) en caso de enfermedad moderada a grave Carbacol Neostigmina Ecotiofato Produce miosis durante la cirugía ocular Previene la distensión abdominal Empleado en el tratamiento del Empleado de manera tópica para y la retención urinaria posquirúrgicas glaucoma de ángulo abierto reducir la presión intraocular en el Empleada en el tratamiento de Efecto prolongado (1 semana) glaucoma de ángulo abierto o cerrado, la miastenia grave en particular en pacientes que se han Antídoto para la tubocurarina hecho tolerantes a la pilocarpina Efecto prolongado (2 a 4 h) Pilocarpina Edrofonio Acetilcolina Reduce la presión intraocular en Para el diagnóstico de la miastenia grave Sin uso terapéutico el glaucoma de ángulo abierto o cerrado Como antídoto de la tubocurarina Se une de modo preferente a receptores Efecto breve (10 a 20 min) muscarínicos Amina terciaria sin carga capaz de penetrar en el SNC Figura 4.11 Resumen de las acciones de algunos agonistas colinérgicos. SNC = sistema nervioso central. VII. TOXICOLOGÍA DE LOS INHIBIDORES DE ACETILCO-LINESTERASA Los inhibidores de la AChE se usan comúnmente como insecticidas agríco- las en Estados Unidos, lo que ha propiciado numerosos casos de intoxica- ción accidental. Además, se emplean a menudo con fines de suicidio y ho- micidio. La intoxicación por estos fármacos se manifiesta como signos y síntomas nicotínicos y muscarínicos. Dependiendo de la sustancia, los efec- tos pueden ser periféricos o sistémicos. A. Reactivación de la acetilcolinesterasa: La pralidoxima puede reactivar la acetilcolinesterasa inhibida. Sin embargo, no puede penetrar en el SNC. La presencia de un grupo con carga eléctrica permite su aproximación a un lu- gar aniónico de la enzima, a cuyo nivel desplaza esencialmente el grupo fosfato del organofosforado y regenera la enzima. Si se administra antes de que se produzca el envejecimiento de la enzima alquilada, puede contra- rrestar los efectos del ecotiopato, excepto los del SNC. La pralidoxima es me- nos eficaz que los nuevos fármacos de acción sobre el sistema nervioso, que en pocos segundos producen el envejecimiento del complejo enzimático. La pralidoxima es un inhibidor débil de la acetilcolinesterasa pero a dosis al- tas puede causar efectos adversos similares a los que producen otros inhi- bidores de esta enzima (v. figs. 4.6 y 4.9). Además, no puede evitar los efec- tos tóxicos de los inhibidores reversibles de la AChE (p. ej., fisostigmina). B. Otros tratamientos: Se administra atropina para prevenir los efectos se- cundarios muscarínicos de estos fármacos. Tales efectos incluyen au- mento de la secreción bronquial y de saliva, broncoconstricción y bradi- cardia. También se administra diazepam para reducir las convulsiones persistentes causadas por estos fármacos. Asimismo pueden ser necesa- rias medidas generales de sostén, como mantenimiento de la permea- bilidad de las vías respiratorias, aporte de oxígeno y respiración artificial.
  16. 16. 04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 58 58 4. Agonistas colinérgicos Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta: 4.1 Un paciente con un ataque agudo de glaucoma recibe tratamiento con pilocarpina. La eficacia del fármaco en Respuesta correcta = D. La pilocarpina puede abortar este proceso se debe principalmente a su un ataque agudo de glaucoma debido a que causa constricción pupilar y reduce la presión intraocular. Se A. efecto que contrarresta la acetilcolinesterasa. une principalmente a los receptores muscarínicos y puede penetrar en el cerebro. No es eficaz para inhi- B. selectividad por los receptores nicotínicos. bir las secreciones. C. capacidad para inhibir las secreciones, como lágri- mas, saliva y sudor. D. capacidad para reducir la presión intraocular. E. incapacidad para penetrar en el cerebro. Respuesta correcta = C. Los organofosforados ejer- cen su efecto al unirse irreversiblemente con la ace- 4.2 Una unidad de soldados ha sufrido un ataque con un tilcolinesterasa, con lo que pueden causar una crisis agente que actúa sobre el sistema nervioso. Los sínto- colinérgica. La administración de atropina bloquea los mas consisten en parálisis de los músculos esqueléti- lugares muscarínicos. Sin embargo, no reactiva la en- zima, que permanecerá bloqueada durante un largo cos, hipersecreción bronquial, miosis, bradicardia y período. Por lo tanto, es esencial administrar también convulsiones. La alarma indica una exposición a un 2-PAM lo antes posible para reactivar la enzima antes producto organofosforado. ¿Cuál es el tratamiento co- de que envejezca. La administración exclusiva de 2- rrecto? PAM no protege al paciente frente a los efectos de la acetilcolina resultante de la inhibición de la acetilco- A. Abstenerse hasta confirmar la naturaleza del agente. linesterasa. B. Administrar atropina y tratar de confirmar la natu- raleza del agente. C. Administrar atropina y 2-PAM (pralidoxima). D. Administrar 2-PAM. Respuesta correcta = B. El edrofonio es un inhibidor de acción corta de la acetilcolinesterasa y se utiliza 4.3 En un paciente diagnosticado de miastenia grave, cabe para el diagnóstico de la miastenia grave. Es un com- esperar que mejore su función neuromuscular des- puesto cuaternario y no penetra en el SNC. Donepe- zilo, isoflurofato y neostigmina son también antiace- pués de tratarlo con tilcolinesterasas, pero su acción es más prolongada. A. donepezilo. El donepezilo se utiliza en el tratamiento de la enfer- medad de Alzheimer. El ecotiopato tiene una cierta B. edrofonio. actividad en el tratamiento del glaucoma de ángulo C. atropina. abierto. La neostigmina se usa en el tratamiento de la D. ecotiopato. miastenia grave, pero no se emplea para el diagnós- E. neostigmina. tico. La atropina es un antagonista colinérgico y, por lo tanto, tiene una acción opuesta. 4.4 El fármaco de elección para el tratamiento de la hipo- secreción salival por irradiación de la cabeza y el cue- llo es la/el Respuesta correcta = E. La pilocarpina es beneficio- A. fisostigmina. sa en estas circunstancias. Todos los demás fármacos, B. escopolamina. a excepción de la escopolamina, son agonistas coli- C. carbacol. nérgicos, pero su capacidad para estimular la secre- ción salival es menor que la de la pilocarpina, y sus D. acetilcolina. otros efectos son más molestos. E. pilocarpina.
  17. 17. Recursos en líneaRecursos para estudiantes y profesores

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