Separata golan 2012

1. Golan_4_port_sep.pdf 1 16/03/12 9:47 3. edición a Principios de Farmacología Bases fisiopatológicas del tratamiento farmacológico David E. Golan Armen H. Tashjian Ehrin J. Armstrong April W. Armstrong

2. PRINCIPIOS de farmacología b a s e s f i s i o pat o l ó g i c a s d e l t r ata m i e n t o fa r m a c o l ó g i c o 3.ª edición Golan3e_FM_sep.indd 1 02/03/12 18:23

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4. PRINCIPIOS de farmacología b a s e s f i s i o pat o l ó g i c a s d e l t r ata m i e n t o fa r m a c o l ó g i c o 3.ª edición David E. Golan, M.D., Ph.D. Editor in Chief Armen H. Tashjian, Jr., M.D. Deputy Editor Ehrin J. Armstrong, M.D., M.Sc. April W. Armstrong, M.D., M.PH. Associate Editors Golan3e_FM_sep.indd 3 02/03/12 18:23

5. Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edificio D 08902 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com Traducción OneDocument, S.L. Revisión científica Dr. Jordi Mallol Mirón Catedrático de Farmacología, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad Rovira i Virgili, Reus (Tarragona) Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2012 Wolters Kluwer Health España, S.A., Lippincott Williams & Wilkins ISBN edición española: 978-84-15419-50-1 Depósito legal:M-7892-2012 Edición española de la obra original en lengua inglesa Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy, 3rd edition, de David E. Golan, Armen H. Tashjian, Jr., Ehrin J. Armstrong y April W. Armstrong, publicada por Lippincott Williams & Wilkins Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins 530 Walnut Street Philadelphia, PA 19106351 West Camden Street Baltimore, MD 21201 ISBN edición original: 978-0-7817-9515-9 Composición: alimon estudio, s.l. Impresión: C&C Offset Printing Co. Ltd Impreso en China Golan3e_FM_sep.indd 4 13/03/12 18:53

6. Para Armen H. Tashjian, Jr. (1932-2009) Amigo, mentor, compañero Farmacólogo de farmacólogos Tu espíritu seguirá viviendo con nosotros y con este libro Los editores Golan3e_FM_sep.indd 5 02/03/12 18:23

8. Agradecimientos Los editores están agradecidos por el apoyo prestado por estu- A David Golan le gustaría dar las gracias a los muchos co- diantes y docentes de todo el mundo que les han dado ánimos y legas profesores, estudiantes y administrativos cuyo apoyo y sugerencias muy útiles. comprensión fueron primordiales para la realización satisfacto- Stuart Ferguson continuó su trabajo ejemplar como asistente ria de este proyecto. Los miembros del laboratorio Golan y los ejecutivo gestionando todos los aspectos de la coordinación del profesores y personal del Department of Biological Chemistry proyecto, desde la entrega de los manuscritos de los capítulos, and Molecular Pharmacology de la Harvard Medical School y a las distintas fases del proceso editorial, la coordinación de la de la Hematology Division del Brigham and Women’s Hospital generación de imágenes y revisión, y la entrega del manuscrito y del Dana-Farber Cancer Institute fueron muy generosos y final. Estamos extraordinariamente agradecidos por su dedica- brindaron todo su apoyo. Deans Jeffrey Flier y Richard Mills ción inquebrantable a este proyecto. nos apoyaron y animaron especialmente. Laura, Liza y Sarah Rob Duckwall llevó a cabo un trabajo magnífico para crear ofrecieron perspectivas muy valiosas en muchas fases críti- imágenes a todo color. La estandarización y la coloración de las cas de este proyecto y fueron fuentes constantes de apoyo y imágenes del libro realizada por Rob reflejan su creatividad y cariño. su experiencia como ilustrador médico destacado. Su trabajo ar- A Ehrin Armstrong le gustaría dar las gracias a April por dar tístico constituye uno de los principales atractivos de este libro. sentido y alegría a la vida. Está también muy agradecido a los Liz Allison ofreció su apoyo y orientación constantes para to- departamentos de cardiología de la University of California, San dos los aspectos de este proyecto. Sus consejos oportunos y pers- Francisco y Davis por ofrecerle tiempo de investigación durante picaces resultaron esenciales para realizar con éxito esta edición. su beca para realizar esta edición. Quentin Baca y Sylvan Baca trataron electrónicamente las April Armstrong quisiera dar las gracias a Ehrin por ser su sorprendentes imágenes de la cubierta y la portada interior de mejor amigo y alegrarle los días. April quiere dar las gracias este libro. Estamos enormemente agradecidos por su creativi- por la orientación y el apoyo inquebrantable al Dr. Fu-Tong Liu, dad y experiencia. cuya dedicación a la investigación y su ética ejemplar son una Los editores desean dar las gracias efusivamente al personal fuente de inspiración. También quiere agradecerles a su herma- de publicaciones, de edición y de producción de LWW. Susan na Amy, a su madre, Susan, y a su abuela Chen Xiao Chun, su Rhyner se encargó de la dirección del desarrollo y ejecución de cariño y su apoyo. esta nueva edición. Keith Donnellan fue un gestor de proyecto Las líneas de crédito que identifican la fuente original de las altamente eficaz; con buen humor, atención al detalle y una gran imágenes o tablas tomadas o adaptadas de material protegido organización, hizo que pudiese llevarse a cabo sin problema un con copyright, y reconociendo el uso de material no protegido programa creativo y un texto complicados. Stacey Sebring y por copyright, se recogen en una lista al final del libro. Damos Kelley Squazzo gestionaron gracias a su experiencia la produc- las gracias a todas estas fuentes por darnos permiso para usar ción de este atractivo volumen. su material. vii Golan3e_FM_sep.indd 7 02/03/12 18:23

10. Colaboradores Gail K. Adler, M.D., Ph.D. Ramy A. Arnaout, M.D., D.Phil. Robert L. Barbieri, M.D. Associate Professor of Medicine, Instructor in Pathology, Kate Macy Ladd Professor of Obstetrics, Harvard Medical School; Harvard Medical School; Gynecology and Reproductive Associate Physician, Associate Director, Clinical Biology, Division of Endocrinology, Diabetes Microbiology, Department of Obstetrics, Gynecology and Hypertension, Department of Pathology, and Reproductive Biology, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Medical Center, Chairman, Department of Obstetrics and Boston, Massachusetts Boston, Massachusetts Gynecology, Brigham and Women’s Hospital, Ali Alikhan, M.D. Alireza Atri, M.D., Ph.D. Boston, Massachusetts Resident, Department of Dermatology, Clinical Instructor in Neurology, Mayo Clinic, Harvard Medical School; Miles Berger, M.D., Ph.D. Rochester, Minnesota Assistant in Neurology, Resident, Department of Anesthesiology, Massachusetts General Hospital, Duke University Medical Center, Seth L. Alper, M.D., Ph.D. Boston, Massachusetts; Durham, North Carolina Professor of Medicine, Deputy Director, Harvard Medical School, Geriatric Research, Education and Mallar Bhattacharya, M.D., M.Sc. Renal Division and Molecular and Clinical Center, Clinical Instructor of Medicine, Vascular Medicine Division, Bedford, Massachusetts University of California, San Francisco, Department of Medicine, San Francisco, California Beth Israel Deaconess Jerry Avorn, M.D. Medical Center, Professor of Medicine, Lauren K. Buhl, M.B. Boston, Massachusetts Harvard Medical School; PhD Candidate, Chief, Division of Department of Brain and Cognitive April W. Armstrong, M.D., M.P.H. harmacoepidemiology, P Sciences, Assistant Professor of Dermatology; Brigham and Women’s Hospital, Massachusetts Institute of Technology, Director, Dermatology Clinical Research Boston, Massachusetts Cambridge, Massachusetts; Unit; MD Candidate, Director, Teledermatology Program, Quentin J. Baca, Ph.D. Division of Health Sciences and University of California Davis Health MD Candidate, Harvard-MIT T echnology, System, MD-PhD Program, Harvard Medical School, Davis, California Department of Biological Chemistry Boston, Massachusetts and Molecular Pharmacology, Ehrin J. Armstrong, M.D., M.Sc. Harvard Medical School, Cindy Chambers, M.A.S., M.P.H. Clinical Fellow in Cardiology, Boston, Massachusetts MD Candidate, University of California, University of California, Davis, San rancisco, F David A. Barbie, M.D. Sacramento, California San Francisco, California Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Michael S. Chang, M.D. Sarah R. Armstrong, M.S., D.A.B.T. Associate Physician, Fellowship Director, Senior Scientist, Department of Medical Oncology, Adult and Pediatric Spine Surgery, Cambridge Environmental, Inc., Dana-Farber Cancer Institute, Sonoran Spine Center, Cambridge, Massachusetts Boston, Massachusetts Phoenix, Arizona ix Golan3e_FM_sep.indd 9 02/03/12 18:23

11. x Colaboradores Lily Cheng, B.S. Michael W. Conner, D.V.M. Joshua M. Galanter, M.D. Co-author for Drug Summary Tables; Vice President; Fellow, Department of Medicine, MD Candidate, Safety Assessment, University of California, San rancisco, F University of California, Davis, Theravance, Inc., San Francisco, California, Sacramento, California South San Francisco, California Rajesh Garg, M.D. William W. Chin, M.D. Susannah B. Cornes, M.D. Assistant Professor of Medicine, Bertarelli Professor in Translational Assistant Professor, Department of Harvard Medical School; Medical Science; Neurology, Associate Physician, Executive Dean for Research, University of California, Division of Endocrinology, Diabetes Harvard Medical School; San rancisco, F and Hypertension, Professor of Medicine, Department of Neurology, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, UCSF Medical Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts San Francisco, California Boston, Massachusetts Deborah Yeh Chong, M.D. John P. Dekker, M.D., Ph.D. David E. Golan, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Resident, Department Professor of Biological Chemistry Department of Ophthalmology, of Pathology, and Molecular Pharmacology; University of Texas Southwestern Massachusetts General Hospital, Professor of Medicine; Medical School, Boston, Massachusetts Dean for Graduate Education; Dallas, Texas Special Advisor for Global rograms, P George D. Demetri, M.D. Harvard Medical School; Janet Chou, M.D. Associate Professor of Medicine, Scholar and Founding Member, The Instructor, Department of Pediatrics, Department of Medical Oncology, Academy at Harvard Medical School; Harvard Medical School; Harvard Medical School; Physician, Hematology Division, Assistant in Medicine, Director, Ludwig Center at Dana-Farber/ Brigham and Women’s Hospital and Department of Immunology, Harvard Cancer Center, Dana-Farber Cancer Institute, Children’s Hospital Boston, Department of Experimental Department of Biological Boston, Massachusetts Therapeutics and Medical Chemistry and Molecular Oncology, Pharmacology, Department David E. Clapham, M.D., Ph.D. Dana-Farber Cancer Institute, of Medicine, Aldo R. Castañeda Professor of Boston, Massachusetts Harvard Medical School, C ardiovascular Research; Boston, Massachusetts Professor of Neurobiology, Catherine Dorian-Conner, Harvard Medical School; Pharm.D., Ph.D. Mark A. Goldberg, M.D. Chief, Basic Cardiovascular Research, Consultant in Toxicology, Associate Professor of Medicine, Department of Cardiology, Half Moon Bay, California Harvard Medical School, Children’s Hospital Boston, Boston, Massachusetts; Boston, Massachusetts David M. Dudzinski, M.D., J.D. Senior Vice President, Clinical Fellow in Medicine, Clinical Development, Donald M. Coen, Ph.D. Harvard Medical School; Genzyme Corporation, Professor of Biological Chemistry Fellow, Department Cambridge, Massachusetts and Molecular Pharmacology, of Cardiology, Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Laura C. Green, Ph.D., D.A.B.T. Boston, Massachusetts Boston, Massachusetts Senior Scientist and President, Cambridge Environmental, Inc., David E. Cohen, M.D., Ph.D. Stuart A. Forman, M.D., Ph.D. Cambridge, Massachusetts Robert H. Ebert Associate Professor of Associate Professor of Medicine and Health Sciences and Anaesthesia, Edmund A. Griffin, Jr Technology; Harvard Medical School, Resident Physician, Director, Harvard- assachusetts M Boston, Massachusetts Department of Psychiatry, I nstitute of Technology Division of Columbia University, Health Sciences and echnology, T David A. Frank, M.D., Ph.D. New York State Psychiatric Institute, Harvard Medical School; Associate Professor of Medicine, New York, New York, Director of Hepatology, Harvard Medical School: Division of Gastroenterology, Associate Professor, Robert S. Griffin, M.D. H epatology and Endoscopy, Departments of Medicine and Resident, Department of Anesthesia, Department of Medicine, Medical Oncology, Critical Care, and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Boston, Massachusetts Boston, Massachusetts Golan3e_FM_sep.indd 10 02/03/12 18:23

12. Colaboradores i x F. Peter Guengerich, Ph.D. Joseph C. Kvedar, M.D. Peter R. Martin, M.D. Professor, Department of Biochemistry, Associate Professor, Professor, Departments of Psychiatry Vanderbilt University School of Department of Dermatology, and Pharmacology, Medicine, Harvard Medical School; Vanderbilt University; Nashville, Tennessee, Dermatologist, Director, Division of ddiction A Department of Dermatology, Psychiatry and Vanderbilt ddiction A Brian B. Hoffman, M.D. Massachusetts General Hospital, Center, Professor of Medicine, Boston, Massachusetts Vanderbilt University Medical Center, Harvard Medical School; Nashville, Tennessee Physician, Department of Medicine, Robert S. Langer, Sc.D. VA Boston Healthcare System, David H. Koch Institute Professor, Thomas Michel, M.D., Ph.D. Boston, Massachusetts Departments of Chemical Engineering Professor of Medicine and Bioengineering, ( iochemistry), B David C. Hooper, M.D. Massachusetts Institute Harvard Medical School; Professor of Medicine, of Technology, Senior Physician in Cardiovascular Harvard Medical School; Cambridge, Massachusetts; Medicine, Chief, Infection Control Unit, Senior Research Associate, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Children’s Hospital Boston, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Boston, Massachusetts, Boston, Massachusetts David L. Hutto, D.V.M., Ph.D., Stephen C. Lazarus, M.D. Keith W. Miller, M.A., D.Phil. D.A.C.V.P. Professor of Medicine, Edward Mallinckrodt Professor Senior Director, Drug Safety, Division of Pulmonary and Critical of Pharmacology, Eisai, Inc., Care Medicine; Department of Anaesthesia, Andover, Massachusetts Director, Training Program in Harvard Medical School; ulmonary and Critical Care P Pharmacologist, Department Louise C. Ivers, M.D., M.P.H., M edicine, of Anesthesia, Critical Care D.T.M.H. University of California, and Pain Medicine, Assistant Professor of Medicine, San rancisco, F Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School; San Francisco, California Boston, Massachusetts Associate Physician, Department of Medicine, Benjamin Leader, M.D., Ph.D. Zachary S. Morris, Ph.D. Brigham and Women’s Hospital, Chief Executive Officer, MD Candidate, Harvard-MIT Boston, Massachusetts ReproSource, MD-PhD Program, Woburn, Massachusetts Department of Pathology, Daniel Kahne, Ph.D. Harvard Medical School, Professor of Chemistry and Chemical Eng H. Lo, Ph.D. Boston, Massachusetts Biology, Professor of Neuroscience, Harvard University, Harvard Medical School; Joshua D. Moss, M.D. Cambridge, Massachusetts Director, Neuroprotection Research Assistant Professor of Medicine, Laboratory, Heart Rhythm Center, Ursula B. Kaiser, M.D. Departments of Radiology and University of Chicago Medical Center, Associate Professor of Medicine, N eurology, Chicago, Illinois Harvard Medical School; Massachusetts General Hospital, Chief, Division of Endocrinology, Boston, Massachusetts Dalia S. Nagel, M.D. Diabetes and Hypertension, Clinical Instructor, Department Brigham and Women’s Hospital, Daniel H. Lowenstein, M.D. of Ophthalmology, Boston, Massachusetts Professor, Department of Neurology, Mount Sinai School of Medicine; University of California, Attending Physician, Lloyd B. Klickstein, M.D., Ph.D. San rancisco; F Department of Ophthalmology, Head of Translational Medicine, Director, UCSF Epilepsy Center, Mount Sinai Hospital, New Indication Discovery Unit, UCSF Medical Center, New York, New York Novartis Institutes for Biomedical San Francisco, California Research, Robert M. Neer, M.D. Cambridge, Massachusetts Tania Lupoli, A.M. Associate Professor of Medicine, PhD Candidate, Harvard Medical School, Alexander E. Kuta, Ph.D. Department of Chemistry Endocrine Unit, Department of Vice President, Regulatory Affairs, and hemical Biology, C Medicine, AMAG Pharmaceuticals, Harvard University, Massachusetts General Hospital, Lexington, Massachusetts Cambridge, Massachusetts Boston, Massachusetts Golan3e_FM_sep.indd 11 02/03/12 18:23

13. xii Colaboradores Sachin Patel, M.D., Ph.D. Charles N. Serhan, Ph.D. Cullen Taniguchi, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Simon Gelman Professor of naesthesia A Resident, Department of Radiation Departments of Psychiatry (Biochemistry and Molecular Oncology, and Molecular Physiology Pharmacology), Stanford University, and Biophysics, Department of Anesthesiology, Stanford, California Vanderbilt University Perioperative and Pain Medicine, Medical Center, Harvard Medical School; Armen H. Tashjian, Jr., M.D.† Nashville, Tennessee Director, Center for Experimental Professor of Biological Chemistry and Therapeutics and Reperfusion Injury, Molecular Pharmacology, emeritus, Thomas P. Rocco, M.D. Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School; Associate Professor of Medicine, Boston, Massachusetts Professor of Toxicology, emeritus, Harvard Medical School, Harvard School of Public Health, Cardiovascular Division, Helen Marie Shields, M.D. Department of Genetics and Complex Brigham and Women’s Hospital, Professor of Medicine, Diseases, Boston, Massachusetts, Harvard Medical School; Harvard School of Public Health, Cardiology Section, VA Boston Physician, Department of Medicine, Boston, Massachusetts, Healthcare System, Beth Israel Deaconess Medical Center, West Roxbury, Massachusetts Boston, Massachusetts Charles Russell Taylor, M.D. Associate Professor of Dermatology, Bryan L. Roth, M.D., Ph.D. Steven E. Shoelson, M.D., Ph.D. Harvard Medical School; Michael Hooker Distinguished Professor of Medicine, Director of Phototherapy and Staff P rofessor, Harvard Medical School; Dermatologist, Department of Pharmacology, Associate Director of Research, Section Department of Dermatology, University of North Carolina Chapel Head, Cellular and Molecular Massachusetts General Hospital, Hill Medical School, Physiology, Boston, Massachusetts Chapel Hill, North Carolina Joslin Diabetes Center, Boston, Massachusetts John L. Vahle, D.V.M., Ph.D., Edward T. Ryan, M.D. D.A.C.V.P. Associate Professor of Medicine, Aimee Der-Huey Shu, M.D. Research Fellow, Department of Harvard Medical School; Assistant Professor, Departments T oxicology and Pathology, Associate Professor of Medicine and Obstetrics and Lilly Research Laboratories, of Immunology Gynecology, Indianapolis, Indiana and Infectious Diseases, Division of Endocrinology, Harvard School of Public Health; Columbia University Medical Center, Anand Vaidya, M.D. Director, Tropical Medicine, New York, New York Research Fellow in Medicine Massachusetts General Hospital, ( ndocrinology), E Boston, Massachusetts David G. Standaert, M.D., Ph.D. Harvard Medical School, Professor, Department of Neurology, Division of Endocrinology, Diabetes, Marvin Ryou, M.D. University of Alabama at Birmingham; and Hypertension, Instructor in Medicine, Director, Division of Movement Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School; Disorders, Boston, Massachusetts Advanced Endoscopy/ University Hospital, Gastrointestinal Interventional Birmingham, Alabama Andrew J. Wagner, M.D., Ph.D. Fellow, Instructor, Department of Medicine, Division of Gastroenterology, Gary R. Strichartz, Ph.D. Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Professor of Biological Chemistry Medical Oncologist, Gastrointestinal Unit, and Molecular Pharmacology, Center for Sarcoma Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School; and Bone Oncology, Boston, Massachusetts Vice-Chairman for Research, Dana-Farber Cancer Institute, Department of Anesthesiology, Boston, Massachusetts Joshua M. Schulman, M.D. Brigham and Women’s Hospital, Resident, Department Boston, Massachusetts Suzanne Walker, Ph.D. of Dermatology, Professor of Microbiology and University of California, Robert M. Swift, M.D., Ph.D. M olecular Genetics, San rancisco, F Professor of Psychiatry and Human Harvard Medical School, San Francisco, California Behavior, Boston, Massachusetts Center for Alcohol and Addiction Daniel M. Scott, Ph.D. Studies, Ryan R. Walsh, M.D., Ph.D. Director of Chemistry; Brown University; Instructor, Department of Neurology, Pharmaceutical CMC Associate Chief of Staff for Research, University of Alabama at Birmingham, Management, Providence Veterans Administration University of Alabama Biogen Idec, Inc., Medical Center, at Birmingham Hospital, Cambridge, Massachusetts Providence, Rhode Island Birmingham, Alabama Golan3e_FM_sep.indd 12 02/03/12 18:23

14. Colaboradores iii x Liewei Wang, M.D., Ph.D. Freddie M. Williams, M.D. Jacob Wouden, M.D. Associate Professor, Department Senior Cardiologist, Radiologist, Washington Hospital of Molecular Pharmacology and Wellmont CVA Heart Institute, Medical Staff, E xperimental Therapeutics, Kingsport, Tennessee Washington Hospital Healthcare Group, Mayo Clinic College of Medicine, Fremont, California, Rochester, Minnesota Clifford J. Woolf, M.D., B.Ch., Ph.D. Professor of Neurology and Robert W. Yeh, M.D., M.Sc. Richard M. Weinshilboum, M.D. N eurobiology, Instructor in Medicine, Professor, Department of Molecular Harvard Medical School; Harvard Medical School; Pharmacology and Experimental Director, F.M. Kirby Neurobiology Interventional Cardiologist, Therapeutics, Center, Department of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Children’s Hospital Boston, Massachusetts General Hospital, Rochester, Minnesota Boston, Massachusetts Boston, Massachusetts Golan3e_FM_sep.indd 13 02/03/12 18:23

16. Prólogo «En una noche como ésta, profesorado de la Harvard Medical School, este libro de texto Medea cogió las hierbas mágicas sirve bien a su propósito. Los capítulos están organizados y re- que rejuvenecieron al viejo Esón.» dactados de forma clara e incluyen abundantes e importantes William Shakespeare actualizaciones y revisiones. Es necesario observar que se han El Mercader de Venecia (Acto V; escena 1) incorporado nuevas secciones en la 3.ª edición sobre farmaco- genómica y tratamiento con proteínas. En conjunto, el libro de La necesidad humana de medicinas para aliviar el sufrimiento, texto contiene una exposición integrada y clara de los principios curar las enfermedades e incluso retrasar el envejecimiento es a de la farmacología. El énfasis en los mecanismos farmacológicos, la vez atemporal y personal. De hecho, el objetivo crítico de la fisiológicos y fisiopatológicos hace de este texto una referencia medicina personalizada es precisamente atender esta necesidad indispensable para estudiantes, investigadores docentes y pro- de cada persona. La identificación del fármaco adecuado, para fesionales sanitarios. Los capítulos añaden una argumentación el paciente adecuado, en la dosis y el tiempo adecuados promete práctica al material didáctico incorporando estudios de casos revolucionar el tratamiento de las enfermedades al mismo tiem- clínicos que son relevantes para el sistema fisiológico y fisiopa- po que se mejora la seguridad de los fármacos. La farmacología tológico que se trata, y las ilustraciones y tablas son claras y se –disciplina científica que tiene como objetivo describir las accio- muestran en diferentes colores. nes de los fármacos sobre los sistemas vivos– ha comenzado a He de hacer mención, con gran pesar, al reciente fallecimien- proporcionarnos las respuestas para estas preguntas tan antiguas. to del Dr. Armen H. Tashjian, Jr., uno de los autores y editores Mi propia carrera como investigador médico y profesor de la originales de Principios de farmacología: bases fisiopatológicas Harvard Medical School y como director de un grupo de investi- del tratamiento farmacológico. El legado de Armen en cuanto al gación de fármacos en una compañía farmacéutica se ha centra- cuidado, entusiasmo y pensamiento crítico, que ponía al servicio do en el papel fundamental que desempeña la farmacología en de las necesidades de alumnos y profesores, queda plasmado en todos los ámbitos de la medicina. El estudio de esta disciplina es estos volúmenes. Se le echará de menos. fundamental para entender no sólo los mecanismos de acción de Esta contribución del Dr. Golan y sus colegas proporcionará los fármacos en el tratamiento de las enfermedades, sino también indudablemente a las futuras generaciones de profesores y estu- las propiedades importantes de los fármacos que podrían variar diantes una base sólida para la práctica terapéutica de la medici- de persona a persona. Estas propiedades incluyen variaciones en na y otros ámbitos relacionados. En este sentido, Principios de la absorción de éstos, distribución en los tejidos, metabolismo y farmacología: bases fisiopatológicas del tratamiento farmaco- excreción, así como interacciones sinérgicas, antagónicas y de lógico contribuirá a la atención de innumerables pacientes, tanto cualquier otro tipo que pueden producirse cuando los fármacos ahora como en el futuro. se administran de forma combinada (como sucede cada vez con mayor frecuencia). William W. Chin, M.D. Esta 3.ª edición de Principios de farmacología: bases fisio- Bertarelli Professor in Translational Medical Science; patológicas del tratamiento farmacológico actualiza significa- Executive Dean for Research, tivamente las ediciones anteriores, que ya habían tenido un éxi- Harvard Medical School; to justificable. Nacido de las necesidades de los estudiantes de Professor of Medicine, medicina y de otros profesionales sanitarios, y creado gracias a Brigham and Women’s Hospital, la inspiración y el esfuerzo cooperativo de los estudiantes y el Boston, Massachusetts xv Golan3e_FM_sep.indd 15 02/03/12 18:23

18. Prefacio Los editores desean expresar su agradecimiento a las numerosas des cubiertos y revisados recientemente que profundizan en y útiles sugerencias de los lectores de la 1.ª y 2.ª ediciones de nuestro conocimiento de la fisiología, fisiopatología y farma- Principios de farmacología: bases fisiopatológicas del tratamien- cología del sistema correspondiente. Las secciones de todo el to farmacológico. La 3.ª edición presenta muchos cambios que libro contienen cantidades significativas de material nuevo y reflejan la rápida evolución de la farmacología y del desarrollo actualizado, en especial los capítulos sobre toxicidad de los de fármacos. Creemos que estas actualizaciones seguirán con- fármacos, farmacogenómica, farmacología adrenérgica, far- tribuyendo al aprendizaje y enseñanza de la farmacología tanto macología de la analgesia, farmacología de la adicción, far- a nivel nacional como internacional. macología del páncreas endocrino, farmacología del metabolismo mineral óseo, farmacología de la síntesis de la pared • Creación de imágenes a todo color a lo largo del libro: unas celular bacteriana y micobacteriana, farmacología de los eico- 450 en total. Todas se han actualizado y editado en color y, sanoides, farmacología de la inmunosupresión, fundamentos además, se han añadido unas 50 imágenes nuevas, o sustan- del desarrollo y regulación de los fármacos y terapéutica con cialmente modificadas, para destacar los avances en nuestro proteínas. conocimiento de los mecanismos fisiológicos, fisiopatológi- cos y farmacológicos. Igual que en las dos primeras edicio- Igual que en la 2.ª edición, hemos incorporado a un grupo de nes, nuestra colaboración con un único ilustrador aporta un nuevos autores expertos que han añadido una gran fuerza y pro- aspecto uniforme a todas las imágenes que facilita su com- fundidad al ya existente, y el equipo editorial ha revisado cada prensión, además de ayudar al lector a establecer relaciones capítulo en detalle para conseguir uniformidad en el estilo, pre- entre las amplias áreas de la farmacología. sentación y fluidez en todo el texto. • La adición de nuevos elementos pedagógicos para mejorar el Recordamos con gran tristeza el fallecimiento del Dr. Armen aprendizaje, entre los que se incluyen iconos situados dentro H. Tashjian, Jr., el autor y editor más antiguo de la 1.ª y 2.ª edi- del texto para señalar las respuestas a las preguntas plantea- ciones de este texto. La carrera de Armen fue larga y destaca- das en el caso introductorio en cada uno de los capítulos. da, con éxitos en investigación y docencia, así como un enorme • Reorganización de los capítulos de la sección Principios fun- reconocimiento en el espectro de la farmacología, toxicología, damentales de farmacología. En la primera sección del libro, endocrinología y biología celular. Su laboratorio hizo grandes junto con las interacciones fármaco-receptor, la farmacodiná- contribuciones a nuestro conocimiento fundamental de la regula- mica, la farmacocinética, el metabolismo de los fármacos y ción hormonal hipofisaria y la homeostasis del calcio. Su orien- la toxicidad de los fármacos, se añade ahora la farmacogenó- tación y tutoría a dos generaciones de investigadores y médicos mica para completar un marco conceptual de los principios no es menos relevante que lo anterior. Armen aportó a nuestra fundamentales de la farmacología que sirva como fundamento empresa común el amor por la ciencia y la medicina, una base para el material de los capítulos posteriores. enciclopédica de conocimiento, un apetito voraz por la literatu- • Una actualización completa de las 37 tablas resumen de los ra, un entusiasmo contagioso por el descubrimiento de nuevos fármacos. Estas tablas, que han sido especialmente populares fármacos, un gran aprecio por el rigor analítico, una ética profe- entre los lectores, agrupan los fármacos y los tipos de fár- sional prodigiosa y un calor y entusiasmo genuinos por la gente. macos según el mecanismo de acción y enumeran las apli- Su alma vive en los corazones y recuerdos de su familia, ami- caciones clínicas, los efectos adversos graves y habituales, gos, estudiantes y colegas, así como en ésta y futuras ediciones las contraindicaciones y las consideraciones terapéuticas para del libro. cada uno de los fármacos que se tratan en cada capítulo. • Actualización exhaustiva de todos los capítulos, entre los que David E. Golan, M.D., Ph.D. se incluyen los nuevos fármacos autorizados durante el 2010. Ehrin J. Armstrong, M.D., M.Sc. Nos hemos concentrado especialmente en los mecanismos April W. Armstrong, M.D., M.P.H. xvii Golan3e_FM_sep.indd 17 02/03/12 18:23

20. Prefacio a la primera edición Este libro representa un nuevo enfoque de la enseñanza del pri- gía, sino también para repasar los aspectos esenciales de fisio- mer o segundo año del curso de farmacología para estudiantes logía, bioquímica y fisiopatología. Aprenderán farmacología en de medicina. La obra, titulada Principios de farmacología: bases un marco conceptual que promueve el aprendizaje basado en los fisiopatológicas del tratamiento farmacológico, se aleja de los mecanismos de acción en lugar de la memorización, lo que per- libros clásicos de farmacología en diversos aspectos. Principios mite una pronta incorporación de nuevos fármacos y clases de de farmacología proporciona explicaciones acerca de la acción fármacos a la base de conocimientos del alumno. Finalmente, los de los fármacos en el marco de la fisiología, la bioquímica y la estudiantes aprenderán farmacología en un formato que integra fisiopatología humanas. Cada sección del libro presenta la far- las acciones de los fármacos desde la escala de una diana mole- macología de un sistema bioquímico o fisiológico concreto, co- cular concreta a la escala del paciente humano. mo el sistema cardiovascular o la cascada de la inflamación. Los La redacción y la edición del presente libro de texto se han capítulos de todas las secciones presentan la farmacología de un valido de una estrecha colaboración de los estudiantes y docentes aspecto particular de ese sistema, como el tono vascular o los ei- de la Harvard Medical School (HMS) en todos los aspectos de la cosanoides. Cada uno de los capítulos tiene un caso clínico, que producción del libro, desde la coautoría de estudiantes y docen- ilustra la relevancia del sistema que se está tratando; a continua- tes de capítulos concretos a la edición colaborativa entre estu- ción, aborda la bioquímica, la fisiología y la fisiopatología del diantes y docentes del manuscrito final. En total, 43 estudiantes sistema y, finalmente, presenta los fármacos y los tipos de fár- y 39 profesores de la HMS han cooperado en la redacción de los macos que activan o inhiben el sistema interactuando con dianas 52 capítulos del libro. Este programa de desarrollo ha combinado moleculares o celulares específicas. De esta forma, las acciones el entusiasmo y la perspectiva de los estudiantes que colabora- terapéuticas y adversas de los fármacos se entienden en el mar- ron como autores y la experiencia y conocimientos de los pro- co del mecanismo de acción del fármaco. fesores para dar lugar a una presentación global y coherente de La fisiología, bioquímica y fisiopatología se ilustran mediante la farmacología moderna y basada en los mecanismos de acción. figuras claras y concisas, y la farmacología se representa mos- trando las dianas del sistema sobre el que actúan los distintos David E. Golan, M.D., Ph.D. fármacos y clases de fármacos. En los puntos correspondientes Armen H. Tashjian, Jr., M.D. de la exposición del sistema, se hace referencia al material del Ehrin J. Armstrong, M.D., M.Sc. caso clínico. En los capítulos sobre los métodos modernos de in- Joshua M. Galanter, M.D. vestigación y desarrollo de nuevos fármacos, así como en el de April W. Armstrong, M.D., M.P.H. farmacogenómica, se introducen las directrices contemporáneas Ramy A. Arnaout, M.D., D.Phil. de farmacología molecular y humana. Harris S. Rose, M.D. Este enfoque presenta distintas ventajas. Confiamos que los estudiantes no sólo utilizarán el libro para aprender farmacolo- EDITORES FUNDADORES xix Golan3e_FM_sep.indd 19 02/03/12 18:23

22. Índice de capítulos Agradecimientos........................................................................ vii 10 Farmacología adrenérgica.............................................. 132 Colaboradores............................................................................ ix Brian B. Hoffman y Freddie M. Williams Prólogo..................................................................................... xv 11 Farmacología de los anestésicos locales........................ 147 Joshua M. Schulman y Gary R. Strichartz Prefacio....................................................................................xvii Prefacio a la primera edición.......................................................xix Sección IIC Principios de la farmacología del sistema Sección I nervioso periférico 163 Principios fundamentales de farmacología 1 12 Farmacología de la neurotransmisión GABAérgica 1 Interacciones fármaco-receptor......................................... 2 y glutamatérgica............................................................ 164 Zachary S. Morris y David E. Golan Stuart A. Forman, Janet Chou, Gary R. Strichartz 2 Farmacodinámica............................................................ 17 y Eng H. Lo Quentin J. Baca y David E. Golan 13 Farmacología de la neurotransmisión dopaminérgica..... 186 3 Farmacocinética ............................................................. 27 David G. Standaert y Ryan R. Walsh Quentin J. Baca y David E. Golan 14 Farmacología de la neurotransmisión 4 Metabolismo de los fármacos .......................................... 43 serotoninérgica y adrenérgica central ........................... 207 Cullen Taniguchi y F. Peter Guenguerich Miles Berger y Bryan Roth 5 Toxicidad de los fármacos................................................ 56 15 Farmacología de la neurotransmisión eléctrica Michael W. Conner, Catherine Dorian-Conner, anómala en el sistema nervioso central ......................... 225 Laura C. Green, Sarah R. Armstrong, Cullen Taniguchi, Susannah B. Cornes, Edmund A. Griffin, Jr., Armen H. Tashjian, Jr., y David E. Golan y Daniel H. Lowenstein 6 Farmacogenómica........................................................... 71 16 Farmacología de los anestésicos generales ................... 240 Liewei Wang y Richard M. Weinshilboum Jacob Wouden y Keith W. Miller 17 Farmacología de la analgesia......................................... 264 Sección II Robert S. Griffin y Clifford J. Woolf Principios de neurofarmacología 80 18 Farmacología de las drogas .......................................... 284 Peter R. Martin, Sachin Patel y Robert M. Swift Sección IIA Principios fundamentales de neurofarmacología 81 Sección III Principios de farmacología cardiovascular 310 7 Principios de excitabilidad celular y transmisión electroquímica................................................................. 82 19 Farmacología del metabolismo del colesterol Lauren K. Buhl, John Dekker y Gary R. Strichartz y las lipoproteínas.......................................................... 311 8 Principios de la fisiología y la farmacología David E. Cohen y Ehrin J. Armstrong del sistema nervioso........................................................ 93 20 Farmacología de la regulación de la volemia.................. 332 Joshua M. Galanter, Susannah B. Cornes Mallar Bhattacharya y Seth L. Alper y Daniel H. Lowenstein 21 Farmacología del tono vascular...................................... 353 Deborah Yeh Chong y Thomas Michel Sección IIB Principios de la farmacología del sistema nervioso 22 Farmacología de la hemostasia y la trombosis............... 372 autónomo y periférico 109 April W. Armstrong y David E. Golan 23 Farmacología del ritmo cardíaco.................................... 401 9 Farmacología del sistema colinérgico ............................ 110 Ehrin J. Armstrong, April W. Armstrong Alireza Atri, Michael S. Chang y Gary R. Strichartz y David E. Clapham xxi Golan3e_FM_sep.indd 21 02/03/12 18:23

23. xxii Índice de capítulos 24 Farmacología de la contractilidad cardíaca .................... 422 Sección VI Ehrin J. Armstrong y Thomas P. Rocco Principios de la inflamación y farmacología inmunitaria 728 25 Farmacología integradora cardiovascular: hipertensión arterial, cardiopatía isquémica 41 Principios de la inflamación y el sistema inmunitario ..... 729 Ehrin J. Armstrong y Lloyd B. Klickstein e insuficiencia cardíaca ................................................. 436 Ehrin J. Armstrong, April W. Armstrong 42 Farmacología de los eicosanoides.................................. 740 y Thomas P. Rocco David M. Dudzinski y Charles N. Serhan 43 Farmacología de la histamina ........................................ 765 Sección IV Cindy Chambers, Joseph C. Kvedar y April W. Armstrong Principios de farmacología endocrina 464 44 Farmacología de la hematopoyesis y la inmunomodulación.................................................. 776 26 Farmacología del hipotálamo y la hipófisis..................... 465 Andrew J. Wagner, A. Ramy Arnaout y George D. Demetri Anand Vaidya y Ursula B. Kaiser 45 Farmacología de la inmunodepresión............................. 790 27 Farmacología de la glándula tiroidea.............................. 480 April W. Armstrong, Ehrin J. Armstrong Ehrin J. Armstrong, Armen H. Tashjian, Jr., y Lloyd B. Klickstein y William W. Chin 46 Farmacología integrada de la inflamación: 28 Farmacología de la corteza suprarrenal ......................... 489 úlcera gastroduodenal ................................................... 807 Rajesh Garg y Gail K. Adler Dalia S. Nagel y Helen M. Shields 29 Farmacología de la reproducción ................................... 505 47 Farmacología integrada de la inflamación: asma ........... 820 Ehrin J. Armstrong y Robert L. Barbieri Joshua M. Galanter y Stephen Lazarus 30 Farmacología del páncreas endocrino 48 Farmacología integrativa de la inflamación: gota............ 837 y de la homeostasis de la glucosa ................................. 524 Ehrin J. Armstrong y Lloyd B. Klickstein Aimee D. Shu y Steven E. Shoelson 31 Farmacología de la homeostasia mineral ósea............... 541 Sección VII Robert M. Neer, Ehrin J. Armstrong Fundamentos del desarrollo y Armen H. Tashjian, Jr. y regulación de los fármacos 846 Sección V 49 Descubrimiento de fármacos y desarrollo preclínico....... 847 Principios de quimioterapia 562 John L. Vahle, David L. Hutto, Daniel M. Scott y Armen H. Tashjian, Jr. 32 Principios de farmacología antimicrobiana 50 Evaluación clínica de los medicamentos y antineoplásica............................................................. 563 y autorización por las autoridades sanitarias.................. 860 Quentin J. Baca, Donald M. Coen y David E. Golan Mark A. Goldberg, Alexander E. Kuta y John L. Vahle 33 Farmacología de las infecciones bacterianas: 51 Detección sistemática de reacciones adversas replicación, transcripción y traducción del ADN ............. 581 de los medicamentos..................................................... 872 Marvin Ryou y Donald M. Coen Jerry Avorn 34 Farmacología de las infecciones por bacterias y micobacterias: síntesis de la pared celular.................. 599 Sección VIII Tania Lupoli, David C. Hooper, Ramy A. Arnaout, Toxicología ambiental 880 Daniel Kahne y Suzanne Walker 35 Farmacología de las micosis.......................................... 618 52 Toxicología ambiental .................................................... 881 Ali Alikhan, Charles R. Taylor y April W. Armstrong Laura C. Green, Sarah R. Armstrong, 36 Farmacología de las parasitosis..................................... 629 Joshua M. Galanter y Armen H. Tashjian, Jr. Louise C. Ivers y Edward T. Ryan Sección IX 37 Farmacología de las infecciones víricas ......................... 649 Fronteras en farmacología 894 Robert W. Yeh y Donald M. Coen 38 Farmacología del cáncer: síntesis, estabilidad 53 Proteínas terapéuticas .................................................. 895 y mantenimiento del genoma......................................... 674 Quentin J. Baca, Benjamin Leader y David E. Golan David A. Barbie y David A. Frank 54 Modalidades de liberación de fármacos......................... 917 39 Farmacología del cáncer: transducción de señales ........ 699 Joshua D. Moss y Robert S. Langer David A. Barbie y David A. Frank Créditos de figuras, tablas y cuadros........................................ 924 40 Principios de quimioterapia combinada.......................... 716 Quentin J. Baca, Donald M. Coen y David E. Golan Índice alfabético de materias................................................... 928 Golan3e_FM_sep.indd 22 02/03/12 18:23

24. 6 Farmacogenómica Liewei Wang y Richard M. Weinshilboum INTRODUCCIÓN Y CASO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71-72 Farmacogenética-farmacogenómica ASPECTOS FISIOLÓGICOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 en función de las vías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Variación genómica y farmacogenómica . . . . . . . . . . . . . . . 71 Reacciones idiosincrásicas a fármacos . . . . . . . . . . . . . . . . 77 ASPECTOS FARMACOLÓGICOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Farmacogenética-farmacogenómica modernas . . . . . . . . . . 78 Variaciones en las enzimas del metabolismo Farmacogenómica y ciencia reguladora . . . . . . . . . . . . . . . 78 de los fármacos: farmacocinética��72 CONCLUSIONES Y FUTURAS Variaciones en dianas de fármacos: VÍAS DE INVESTIGACIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 farmacodinámica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Lecturas recomendadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 cc INTRODUCCIÓN cc ASPECTOS FISIOLÓGICOS Aunque con los fármacos modernos se pueden tratar o mante- ner bajo control enfermedades que abarcan desde la hiperten- Variación genómica y farmacogenómica sión hasta la infección por el virus de la inmunodeficiencia hu- El genoma humano contiene aproximadamente tres mil millo- mana (VIH), existe una gran variabilidad interindividual en la nes de nucleótidos. Según las estimaciones actuales, el geno- respuesta a los tratamientos farmacológicos. Estas variaciones ma contiene unos 25 000 genes que, gracias a empalmes alter- pueden ir desde reacciones adversas que podrían resultar mor- nativos y modificaciones postraduccionales, pueden codificar tales hasta la ausencia de eficacia terapéutica, lo cual también 100 000 o más proteínas. Dos personas cualesquiera pueden es grave. Hay muchos factores que pueden influir en el fenoti- diferir de media en aproximadamente un nucleótido por ca- po de la respuesta a fármacos, entre ellos la edad, el sexo y las da 1 000 de su genoma, lo que supone en total una diferencia enfermedades subyacentes, pero la variabilidad genética tiene media interindividual de 3 millones de pares de bases en to- también un papel importante. Las diferencias interindividuales do el genoma. La mayoría de estas diferencias se denominan en los genes que codifican las dianas de fármacos, los transpor- polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single nucleoti- tadores de fármacos o las enzimas que catalizan el metabolismo de polymorphisms; se pronuncia «esnip») y consisten en que de fármacos pueden influir enormemente en que el tratamiento un nucleótido se intercambia por otro en una posición deter- funcione o fracase. minada. Estos SNP, así como también otras diferencias en la La farmacogenética estudia la influencia de la herencia en la secuencia de ADN, pueden darse en cualquier lugar del ge- variabilidad de la respuesta a los fármacos. La convergencia de noma, tanto en las regiones de codificación como en las que avances científicos recientes en la genómica y de avances igual no lo son. Si un SNP cambia el aminoácido codificado, se de- de asombrosos en la farmacología molecular ha dado como re- nomina SNP de codificación (SNPc) no sinónimo. Las demás sultado que la farmacogenética haya evolucionado hacia la far- diferencias en la secuencia de ADN pueden ser inserciones, macogenómica. Las posibilidades de la farmacogenética-farma- eliminaciones, duplicaciones y reordenamientos, en unas oca- cogenómica estriban en que el conocimiento de la secuencia de siones de unos pocos nucleótidos o de uno solo, y en otras de ADN de un paciente podrá utilizarse para potenciar el tratamiento genes enteros o de segmentos de ADN que pueden contener farmacológico, aumentar al máximo el efecto de un fármaco y re- muchos genes. Las diferencias en la secuencia del ADN, de ducir la incidencia de reacciones adversas a fármacos. Por tanto, las que por ahora se sabe que tienen efectos importantes so- la farmacogenética y la farmacogenómica representan un aspecto bre la funcionalidad de ésta, suelen estar dentro de los genes, importante de la aspiración de «personalizar» o «individualizar» ya sea en sus secuencias de codificación o en los promotores, la medicina: en este caso, los tratamientos farmacológicos. En los amplificadores, los sitios de empalme o en otras secuen- este capítulo se describen los principios de la farmacogenética cias que controlan la transcripción génica o la estabilidad del y la farmacogenómica, así como también los avances recientes ARNm. Consideradas en conjunto, estas diferencias constitu- en esta disciplina. Citaremos varios ejemplos clave en los que yen la individualidad genética de cada persona. Parte de esta el conocimiento de la farmacogenética y la farmacogenómica individualidad afecta al modo en que cada persona responderá pueden ayudar a individualizar los tratamientos farmacológicos. a los tratamientos farmacológicos. 71 Golan3e_CH06_sep.indd 71 02/03/12 18:15

25. 72 Principios fundamentales de farmacología g Cas0 Robert H., un hombre de 66 años, está quitando nieve con mando ningún otro medicamento que pueda interferir con las una pala una mañana de invierno en Minnesota cuando res- concentraciones en plasma de la warfarina. El médico indica bala y cae sobre el hielo. Enseguida empieza a sentir dolor en al señor H. que deje de tomar warfarina durante 2 días. Des- la cadera izquierda y no se puede tener en pie. Lo trasladan al pués de varios intentos de ajustar la dosis de este fármaco, el hospital, donde en una radiografía se observa que tiene frac- señor H. termina por alcanzar un INR estable de 2,5 cuando tura de cadera. Le operan al día siguiente y lo envían a una toma 1 mg de warfarina al día. clínica de rehabilitación 3 días después. Sin que hubieran transcurrido aún 24 h del ingreso en esa clínica, el señor H. empieza a sufrir de repente dolor pleural en el tórax. Lo llevan Preguntas al servicio de urgencias, donde en una TC con contraste in- 1. ¿A qué mecanismos moleculares puede deberse la apa- travenoso se detecta una embolia pulmonar. Recibe heparina rente sensibilidad del señor H. a la warfarina? y un tratamiento anticoagulante con warfarina a una dosis ini- 2. ¿Qué otra información de laboratorio podría ser útil a cial de 5 mg/día; el paciente presenta un índice internacional la hora de administrarle un tratamiento anticoagulante normalizado (INR) de 2,0-3,0. Le dan el alta de la clínica de a este paciente? rehabilitación y le remiten a su médico de cabecera. Cuando se le mide después el INR, se observa que su valor es de 6,2, 3. ¿Habría ayudado esta información en la selección de la lo que conlleva un riesgo mayor de hemorragia. No está to- dosis inicial de warfarina del señor H.? cc ASPECTOS FARMACOLÓGICOS pro ármacos inactivos, y deben pasar por reacciones metabóli- f cas de fase I, II o de ambos tipos antes de que puedan producir La noción de que la herencia pueda ser un determinante impor- su efecto farmacológico. tante de las variaciones individuales en la respuesta a los fár- Los polimorfismos genéticos son comunes en enzimas que ca- macos surgió hace medio siglo, y en principio se debió a que talizan el metabolismo de fármacos, y se han encontrado polimor- en el ámbito clínico se observaban diferencias llamativas entre fismos clínicamente significativos en casi todas las enzimas im- pacientes en cuanto a su respuesta a dosis «normales» de un portantes que intervienen en reacciones de fase I y II (tabla 6-1). fármaco. Estas observaciones, así como también una serie de Dos ejemplos «clásicos» serían las variaciones heredadas en la estudios con familias y con gemelos en los que se observaron hidrólisis enzimática del suxametonio, un relajante muscular de variaciones ligadas a la herencia en las concentraciones de fár- acción corta, por parte de la enzima butirilcolinesterasa (BChE; maco en plasma y otros parámetros farmacocinéticos, hicieron también denominada colinesterasa sérica) y la acetilación enzi- que emergiera la farmacogenética. Muchos de aquellos ejemplos mática de fármacos como, por ejemplo, el antituberculoso iso- originales de variación farmacogenética, así como muchos de niazida (v. cap. 34). Los pacientes con variaciones en la BChE los que aún hoy resultan más llamativos afectan a la farmaco- metabolizan el suxametonio a una velocidad inferior a la nor- cinética: factores que influyen en la concentración de fármaco mal, lo cual les provoca una parálisis prolongada tras exponer- que alcanza las dianas. No obstante, cada vez es más frecuente se al fármaco. Una enzima de fase II que presenta polimorfismo que se den a conocer ejemplos de variaciones farmacogenéti- genético, la N-acetiltransferasa 2 (NAT2), cataliza la acetilación cas en las dianas de los fármacos, en cuyo caso hablaremos de de la isoniazida. Los pacientes tratados con este fármaco pue- factores farmacodinámicos. den clasificarse como «acetiladores lentos», que metabolizan la isoniazida lentamente y, por tanto, presentan concentraciones de Variaciones en las enzimas del metabolismo fármaco en sangre elevadas, o «acetiladores rápidos», que metabolizan la isoniazida rápidamente y, por tanto, presentan con- de los fármacos: farmacocinética centraciones de fármaco en sangre bajos. En estudios de fami- La variabilidad heredada de las enzimas que catalizan el meta- lias se ha observado que la velocidad de biotransformación de bolismo de los fármacos constituye el factor más común de en- la isoniazida se hereda. tre los implicados en las variaciones farmacogenéticas en la res- El fenotipo de acetilador lento se asocia a toxicidad farma- puesta a los medicamentos. Las enzimas que intervienen en el cológica debido al exceso de acumulación de fármaco; a modo metabolismo de los fármacos se describen en el capítulo 4. Hay de ejemplo se puede citar el lupus inducido por la hidralazina dos grandes categorías de enzimas de metabolismo de fármacos: y por la procainamida y los efectos neurotóxicos inducidos por las que catalizan reacciones de fase I (reacciones de funciona- la isoniazida. Si bien hoy día apenas se usa el antihipertensor lización entre las que normalmente se cuentan reacciones de hidralazina para tratar la hipertensión, en fechas recientes es- oxidación y reducción) y las que catalizan reacciones de fa e II s te fármaco ha resurgido como uno de los dos componentes ac- (por lo general reacciones de conjugación en las que se añaden tivos del BiDil, un tratamiento farmacológico combinado que grupos, como, por ejemplo, el ácido glucurónico, que favorece está aprobado para el tratamiento de pacientes con insuficien- la solubilidad de los fármacos y, por ende, su excreción). Las cia cardíaca sintomática. Resulta interesante que la Food and reacciones de fase I y de fase II no ocurren necesariamente en Drug Administration (FDA) haya aprobado el BiDil para su uso ese orden, y los productos metabólicos intermedios que se ob- sólo en pacientes de ascendencia africana, supuestamente por tienen de estas reacciones pueden presentar actividad farmaco- una diferencia genética en la respuesta a este fármaco depen- lógica. De hecho, algunos medicamentos se administran como diente de la etnia. Golan3e_CH06_sep.indd 72 02/03/12 18:15

26. CAPÍTULO 6 / Farmacogenómica 73 TABLA 6-1. Ejemplos de polimorfismos genéticos y metabolismo de fármacos ENZIMA FÁRMACO, CLASE O COMPUESTO A LOS QUE AFECTA Enzima de fase I (oxidación/reducción) CYP1A2 Paracetamol, cafeína, propranolol CYP1B1 Estrógenos CYP2A6 Halotano, nicotina CYP2B6 Ciclofosfamida CYP2C8 Paclitaxel, ácido retinoico CYP2C9 Antiinflamatorios no esteroideos, fenitoína, warfarina CYP2C19 Omeprazol, fenitoína, propranolol CYP2D6 Antidepresivos, antagonistas adrenérgicos b, codeína, debrisoquina, dextrometorfano CYP2E1 Paracetamol, etanol CYP3A5 Inhibidores de los canales de calcio, ciclosporina, dapsona, etopósido, lidocaína, lovastatina, macrólidos, midazolam, quinidina, esteroides, tacrolimús, tamoxifeno Enzima de fase II (conjugación) N-acetiltransferasa 1 Sulfametoxazol N-acetiltransferasa 2 Dapsona, hidralazina, isoniazida, procainamida, sulfamidas Sulfotransferasas (SULT) Paracetamol, dopamina, epinefrina, estrógenos Catecol-O-metiltransferasa Catecolaminas, levodopa, metildopa Histamina N-metiltransferasa Histamina Tiopurina S-metiltransferasa Azatioprina, mercaptopurina, tioguanina UDP-glucuronosiltransferasas Andrógenos, ibuprofeno, irinotecán, morfina, naproxeno Los primeros ejemplos de farmacogenética, como son los limorfismo del CYP2D6 fue descrito inicialmente en dos la- que representan la BChE y la NAT2, sirvieron de estímulo para boratorios diferentes que estaban estudiando dos fármacos de buscar nuevos ejemplos. La mayoría de los ejemplos de segunda prueba distintos: el antihipertensor debrisoquina y el oxitóci- generación siguieron teniendo relación con la farmacocinética y co esparteína. En la figura 6-1 A puede verse la distribución de se identificaron a partir de observaciones clínicas, a menudo por frecuencias del cociente metabólico urinario de la debrisoqui- respuestas adversas a fármacos. La mayoría de las veces se estu- na, entre el fármaco originario y su metabolito oxidado, corres- diaron de dos formas: una consistió en administrar un «fármaco pondiente a una población del norte de Europa. En el extremo de prueba» a un grupo de individuos y medir las concentraciones derecho de la figura se observa un grupo de «metabolizadores de fármaco, de metabolito o de ambos en el plasma o la orina, lentos» de debrisoquina, individuos homocigotos para (genes) mientras que la otra consistió en analizar directamente una enzi- alelos recesivos que codifican enzimas con actividad reducida o ma metabolizadora de algún fármaco en un tejido de fácil acceso, la eliminación del gen CYP2D6; en la parte central está el grupo como los eritrocitos (p. ej., una serie de metiltransferasas). Dos mayoritario de «metabolizadores rápidos», que son individuos ejemplos prototípicos que se han convertido en «iconos» far- heterocigotos u homocigotos para el alelo «natural»; por último, macogenéticos son los polimorfismos del citocromo P450 2D6 en el extremo izquierdo hay un subconjunto pequeño de «meta- (CYP2D6) y la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT). Habida bolizadores ultrarrápidos», de los que algunos tienen varias co- cuenta de la repercusión en el ámbito clínico de estos polimor- pias del gen CYP2D6. fismos, la FDA citó el CYP2D6 y la TPMT como ejemplos de Varios mecanismos genéticos moleculares son responsables biomarcadores farmacogenómicos válidos en su «Guidance on de las variaciones en la actividad de la enzima CYP2D6, entre Pharmacogenomic Data» del año 2003. ellos SNPc no sinónimos, eliminación génica y duplicación gé- El CYP2D6 pertenece a la familia del citocromo P450 (CYP) nica; algunos metabolizadores ultrarrápidos pueden tener has- de enzimas microsómicas de metabolismo de fármacos de fase I ta 13 copias del gen. Se ha estimado que entre el 5 % y el 10 % y contribuye al metabolismo de un gran número de fármacos, de los individuos caucásicos son metabolizadores lentos con la entre ellos antidepresivos, antiarrítmicos y analgésicos. El po- CYP2D6. Por el contrario, en individuos del este de Asia, el fe- Golan3e_CH06_sep.indd 73 02/03/12 18:15

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