Talasemia

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Talasemia

  1. 1.  Talasemia Servicio de Hematología- Oncología Hospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan” Buenos Aires Argentina
  2. 2. DEFINICIÓN <ul><li>Síntesis disminuida o ausente de una o más cadenas </li></ul><ul><li>de globina (  ) </li></ul><ul><li>El tipo de Talasemia dependerá de la o las cadenas afectadas </li></ul><ul><li>La  Talasemia, sola o asociada a otras variantes estructurales de hemoglobina, es la forma más frecuente de Talasemia. </li></ul><ul><li>Su control y manejo ocasionan un grave problema de Salud Pública, sobretodo en los países del Tercer Mundo </li></ul>
  3. 3. CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, RELACIÓN GENOFENOTIPO <ul><li>Clasificación basada en las manifestaciones clínicas: </li></ul><ul><ul><li> Talasemia Mayor: forma severa, dependiente de transfusiones, anemia de Cooley </li></ul></ul><ul><ul><li> Talasemia Menor: portador asintomático </li></ul></ul><ul><ul><li> Talasemia Intermedia: se reserva para describir a un grupo de pacientes cuyas manifestaciones clínicas se encuentran entre  Talasemia Mayor y Talasemia Menor. </li></ul></ul>
  4. 4. CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, RELACIÓN GENOFENOTIPO <ul><li>Clasificación  Talasemia Menor </li></ul><ul><ul><li> Talasemia Menor Hb A 2 aumentada </li></ul></ul><ul><ul><li> Talasemia Menor Hb A 2 normal </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Morfología típica de Talasemia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sin alteraciones hematológicas “Portadores silentes” </li></ul></ul></ul><ul><ul><li> Talasemia Menor Hb F o Hb A2 inusualmente altas </li></ul></ul><ul><ul><li> Talasemia con herencia dominante </li></ul></ul><ul><ul><li> Talasemia genéticamente no asociada a locus  </li></ul></ul>
  5. 5.  TALASEMIA MAYOR <ul><li>Trastorno de la síntesis de cadenas  , en las cuales la vida sólo puede mante-nerse por transfusiones regulares. </li></ul><ul><li>Cooley, T B y Lee, P. A Series of Cases of Splenomegaly in Children, with Anemia and Peculiar Bone Changes. Trans Am Pediatric Soc, 37:29-90, 1925. </li></ul><ul><li>Cooley, T B, Witwer E R, Lee, P. Anemia in Children with Splenomegaly and Peculiar Changes in Bone: Report of Cases. Am J Dis Child, 34:347, 1927 . </li></ul>
  6. 6.  TALASEMIA MAYOR <ul><li>DJ Weatherall y JB Clegg (2000) The Thalassaemia Syndromes. Oxford, Blackwell Science </li></ul><ul><li>Clara diferencia entre pacientes sin / con tratamiento adecuado </li></ul>
  7. 7. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN <ul><li>Las cadenas  remplazan a las cadenas  durante los primeros meses de vida </li></ul><ul><li>Formas severas  1er año de vida </li></ul>EDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICO 0 3 6 Nac. 3 6
  8. 8. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN <ul><li>Kattamis y col. (1975) Promedio 13.1 meses (  8.1) </li></ul><ul><li>Cao (1988) </li></ul><ul><ul><li>Promedio 8.4 meses (  9.1) transfusión dependientes </li></ul></ul><ul><ul><li>Promedio 17.4 meses (  11.8) transfusión no dependientes </li></ul></ul>EDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICO
  9. 9. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN Modell, 1984 59 % 9 % > 2 37 121 Total 30 % 35 % 1 – 2 11 % 62 % < 1 Talasemia Intermedia Talasemia Mayor Edad (años) EDAD PRESENTACIÓN
  10. 10. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Moderada - severa Severa Visceromegalias 8 - 10 < 7 Hb (g/dl) > 2 < 2 Presentación (años) Clínica Talasemia Intermedia Talasemia Mayor
  11. 11. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO > 4 < 4 Hb A2 (%) 10-50 > 50 Hb F (%) Hematología Talasemia Intermedia Talasemia Mayor
  12. 12. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO <ul><li>Uno o ambos porta- dores atípicos </li></ul><ul><li> tal HbF elevada </li></ul><ul><li> tal HbA2 </li></ul><ul><li>borderline </li></ul>Ambos portadores de  tal Hb A2 aumentada Padres Genético Talasemia Intermedia Talasemia Mayor
  13. 13. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Leve - Silente Si Si Si Si Severa No No No No <ul><li>Mutación </li></ul><ul><li>Coherencia  tal </li></ul><ul><li>PHHF </li></ul><ul><li> Talasemia </li></ul><ul><li>Polimorf  G XmnI </li></ul>Molecular Talasemia Intermedia Talasemia Mayor
  14. 14. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS AL DIAGNÓSTICO <ul><li>Hemoglobina <6 g/dl (6-9) </li></ul><ul><li>Retardo de crecimiento </li></ul><ul><li>Palidez progresiva </li></ul><ul><li>Inapetencia </li></ul><ul><li>Diarrea </li></ul><ul><li>Irritabilidad, Sudoración profusa </li></ul><ul><li>Infecciones </li></ul><ul><li>Distensión abdominal </li></ul>
  15. 15. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES <ul><li>Infecciones </li></ul><ul><li>Leucemias agudas </li></ul><ul><li>LMC juvenil </li></ul><ul><li>Anemias diseritropoyéticas </li></ul><ul><li>Deficiencia de hierro severa </li></ul><ul><li>Malaria </li></ul>
  16. 16.    Hb F Precursores con sobrevida selectiva Desnaturalización Degradación  Hb F en GR  Afinidad O2 Hemólisis Destrucción Precursores eritroides Esplenomegalia  Vol. Plasmático Eritropoyesis ineficaz Anemia  Eritropoyetina Transfusión Sobrecarga Fe Expansión MO Deformación ósea Déficit fólico Gota “ Paciente Consumido” Déficit hormonal Daño hepático Daño cardíaco EXCESO
  17. 17. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN <ul><li>CLÍNICA </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO TARDÍO </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>ERROR EN DIAGNÓSTICO FAMILIAR </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>TRATAMIENTO INADECUADO </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>MÚLTIPLES COMPLICACIONES </li></ul>
  18. 18. EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO <ul><li>Retardo de crecimiento </li></ul><ul><li>Palidez, tinte ictérico </li></ul><ul><li>Pigmentación gris-marrón </li></ul><ul><li>Estado hipermetabólico </li></ul><ul><li>Musculatura pobre. Genu valgum </li></ul><ul><li>Pérdida de la grasa corporal. Extremidades delgadas </li></ul><ul><li>Distensión abdominal (esplenomegalia) </li></ul><ul><li>Úlceras cutáneas </li></ul>
  19. 19. <ul><li>Facies particulares </li></ul><ul><li>Cráneo protuberante </li></ul><ul><li>Hipertrofia maxilar </li></ul><ul><li>Exposición de los incisivos superiores </li></ul><ul><li>Eminencias malares prominentes </li></ul><ul><li>Depresión del puente nasal </li></ul><ul><li>Edema palpebral </li></ul><ul><li>Aspecto mongoloide </li></ul>EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO
  20. 20. <ul><li>Alteraciones esqueléticas </li></ul><ul><li>Cráneo </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>Ribete en cepillo </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>dilatación diploe </li></ul><ul><li>y </li></ul><ul><li>crecimiento del hueso subperiostico </li></ul>EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO
  21. 21. EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO Alteraciones esqueléticas Huesos largos / Manos  Cortical adelgazada con rarefacción porosa
  22. 22. EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO
  23. 23. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN <ul><li>CLÍNICA </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>DEMOSTRAR AMBOS PADRES PORTADORES </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>TRATAMIENTO ADECUADO </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>CRECIMIENTO NORMAL </li></ul>
  24. 24. EVOLUCIÓN CON TRATAMIENTO <ul><li>Tratamiento transfusional sin tratamiento quelante </li></ul><ul><li>Asintomático 1ra. Década de la vida </li></ul><ul><li>Complicaciones relacionadas a la sobrecarga de hierro </li></ul><ul><ul><li>Complicaciones endócrinas </li></ul></ul><ul><ul><li>Complicaciones hepáticas </li></ul></ul><ul><ul><li>Complicaciones cardíacas </li></ul></ul><ul><li>Buen tratamiento quelante </li></ul><ul><ul><li>Buen crecimiento y desarrollo puberal </li></ul></ul><ul><ul><li>Madurez sexual </li></ul></ul>
  25. 25. COMPLICACIONES <ul><li>Esplenomegalia </li></ul><ul><ul><li>Discomfort abdominal </li></ul></ul><ul><ul><li>Bazo  Hematopoyesis Ineficaz  aumento demanda metabólica </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia,trombocitopenia,neutropenia </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sobrevida acortada GR autólogos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Atrapamiento de GRD </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Expansión del volumen plasmático </li></ul></ul></ul>
  26. 26. <ul><li>Sobrecarga de hierro </li></ul><ul><ul><li>Whipple y Bradford (1936) detección en autopsias </li></ul></ul><ul><ul><li>Secundaria a absorción intestinal + transfusiones </li></ul></ul><ul><ul><li>Modell (1976) 28 g de hierro (11 años) complicaciones hepáticas, cardíacas y endócrinas </li></ul></ul>COMPLICACIONES
  27. 27. <ul><li>Complicaciones Cardíacas </li></ul><ul><ul><li>Causa de muerte en pacientes con o sin transfusiones </li></ul></ul><ul><li>Etiología de las Complicaciones Cardíacas </li></ul><ul><ul><li>Multifactorial </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia crónica </li></ul></ul><ul><ul><li>Sobrecarga de hierro </li></ul></ul><ul><ul><li>Consecuencias de miocarditis, pericarditis, enfermedad pulmonar, otras </li></ul></ul>COMPLICACIONES
  28. 28. COMPLICACIONES CARDÍACAS <ul><li>Anemia </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>Aumento contractilidad ventrículo izquierdo </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>Aumento gasto cardíaco </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>Hipertrofia ventrículo izquierdo </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>Dilatación ventrículo izquierdo </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>Insuficiencia cadíaca </li></ul>
  29. 29. <ul><li>Kremastinos (1996) Predisposición a miocarditis </li></ul><ul><li>Predisposición a pericarditis </li></ul><ul><li>Grisaru (1990) Hipertensión pulmonar  sobrecarga VD </li></ul><ul><li>Hipertensión pulmonar  secundaria a microembolias Wasi (1982) Detección en autopsias Hb E/b Talasemia </li></ul>COMPLICACIONES CARDÍACAS
  30. 30. <ul><li>Anatomía Patología </li></ul><ul><ul><li>Coloración marrón (herrumbre) miocardio </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento de peso del órgano </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipertrofia biventricular </li></ul></ul><ul><ul><li>Dilatación global </li></ul></ul><ul><ul><li>Pericarditis </li></ul></ul>COMPLICACIONES CARDÍACAS
  31. 31. <ul><li>Anatomía Patológica </li></ul><ul><ul><li>Contenido de hierro variable (0.9-9.2 mg/g TCS) </li></ul></ul><ul><ul><li>Distribución de hierro con predominio de zonas </li></ul></ul><ul><ul><li>Disrupción de fibras de miocardio </li></ul></ul><ul><ul><li>Fibrosis en grado variable </li></ul></ul>COMPLICACIONES CARDÍACAS
  32. 32. <ul><li>Anatomía Patológica </li></ul><ul><ul><li>Contenido de hierro variable (0.9-9.2 mg/g TCS) </li></ul></ul><ul><ul><li>Distribución de hierro con predominio de zonas </li></ul></ul><ul><ul><li>Disrupción de fibras de miocardio </li></ul></ul><ul><ul><li>Fibrosis en grado variable </li></ul></ul>COMPLICACIONES CARDÍACAS
  33. 33. <ul><li>Fisiopatología </li></ul><ul><ul><li>El corazión puede acomodar menor cantidad de hierro que el hígado (menor proteína de depósito) </li></ul></ul><ul><ul><li>Mayor sensibilidad al daño oxidativo del hierro libre </li></ul></ul><ul><ul><li>Hierro en miocardio interfiere la función diastólica </li></ul></ul><ul><ul><li>Relajación inadecuada, despolarización temprana y falla en la contractilidad </li></ul></ul>COMPLICACIONES CARDÍACAS
  34. 34. <ul><li>Fisiopatología </li></ul><ul><ul><li>Radicales libres  Daño la membrana lisosomal, </li></ul></ul><ul><ul><li> Disrupción del sarcolema </li></ul></ul><ul><ul><li> Inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial </li></ul></ul><ul><ul><li>La magnitud de la sobrecarga de hierro es el factor más importante en el desarrollo de la enfermedad cardíaca </li></ul></ul><ul><ul><li>La miocarditis y la enfermedad pulmonar agravan la enfermedad cardíaca inducida por el hierro </li></ul></ul>COMPLICACIONES CARDÍACAS
  35. 35. <ul><li>Clínica </li></ul><ul><ul><li>Extremadamente variable </li></ul></ul><ul><ul><li>Pacientes >15 años </li></ul></ul><ul><ul><li>Regimen con hemoglobinas pre transfusional altas y sin quelación adecuada </li></ul></ul><ul><ul><li>Hierro hepático >15mg/g TS </li></ul></ul>COMPLICACIONES CARDÍACAS
  36. 36. <ul><li>Descripsión clínica Engle (1964) </li></ul><ul><ul><li>Primera etapa 10 años, agrandamiento cardíaco progresivo </li></ul></ul><ul><ul><li>Segunda etapa 11 años pericarditis (no infecciosa), con derrame pericárdico importante </li></ul></ul><ul><ul><li>Tercera etapa Bloqueo de 1er grado, extrasítoles auricularrres ocasionales y ondas T anormales </li></ul></ul><ul><ul><li>Cuarta etapa Insuficiencia cardíaca congestiva biventricular con alteraciones graves en la conducción y ritmo. </li></ul></ul><ul><ul><li>En pacientes con buen tratamiento quelante las alteracions son más sutiles y multifactoriales </li></ul></ul>COMPLICACIONES CARDÍACAS
  37. 37. <ul><li>Diagnóstico </li></ul><ul><ul><li>Problemático </li></ul></ul><ul><ul><li>Rx torax </li></ul></ul><ul><ul><li>ECG,ecocardiograma </li></ul></ul><ul><ul><li>Holter </li></ul></ul><ul><ul><li>MRI </li></ul></ul><ul><ul><li>MRIT2* </li></ul></ul><ul><li>Tratamiento </li></ul><ul><ul><li>Quelación intensiva </li></ul></ul><ul><ul><li>Medicación cardiológica </li></ul></ul>COMPLICACIONES CARDÍACAS
  38. 38. <ul><li>Realizar un diagnóstico correcto </li></ul><ul><li>Consejo genético familiar </li></ul><ul><li>Tratamiento Multidisciplinario </li></ul><ul><li>Trabajo conjunto con Asociaciones de Pacientes y Padres </li></ul>CONCLUSIÓN
  39. 39.  TALASEMIA INTERMEDIA <ul><li>Anemia moderada, ictericia, esplenomegalia. </li></ul><ul><li>Nomenclatura: </li></ul><ul><ul><li>La Malattia di Rietti Greppi Micheli (Bannerman, 1961, Weatherall, 1980) </li></ul></ul><ul><ul><li>La forma anémica del Trastorno hematológico del Mediterráneo (Chini y col 1949) </li></ul></ul><ul><ul><li>La microcitosis constitucional (Bianco, 1952) </li></ul></ul><ul><ul><li>Talasemia Intermedia (Sturgeon, 1955) </li></ul></ul>
  40. 40.  TALASEMIA INTERMEDIA <ul><li>El término es descriptivo de una situación clínica muy amplia caracterizada por: </li></ul><ul><li>Anemia moderada Hemoglobina 8-10g/dl </li></ul><ul><li>Anemia severa </li></ul><ul><li>Esplenomegalia variable a severa. Hiperesplenismo </li></ul><ul><li>Focos de hematopoyesis extramedular </li></ul><ul><li>Malformaciones óseas variables. Osteoporosis. Fracturas </li></ul><ul><li>Crecimiento variable </li></ul><ul><li>Requerimiento transfusional variable </li></ul>
  41. 41.  TALASEMIA INTERMEDIA <ul><li>Base Molecular </li></ul><ul><li>La clave es el disbalance entre cadenas  y  que deteremina el daño severo y la muerte de los precursores eritroides. </li></ul><ul><li>Relación directa entre exceso cadenas alfa y eritropoyesis ineficaz. Por lo tanto: </li></ul><ul><ul><li>Sintesis subnormal de cadenas   menor disbalance entre cadenas  </li></ul></ul><ul><ul><li>Síntesis aumentada de cadenas  neutralización de cadenas  </li></ul></ul><ul><ul><li> síntesis disminuida de cadenas  menor disbalance entre cadenas  </li></ul></ul>
  42. 42. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Moderada - severa Severa Visceromegalias 8 - 10 < 7 Hb (g/dl) > 2 < 2 Presentación (años) Clínica Talasemia Intermedia Talasemia Mayor
  43. 43. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO > 4 < 4 Hb A2 (%) 10-50 > 50 Hb F (%) Hematología Talasemia Intermedia Talasemia Mayor
  44. 44. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO <ul><li>Uno o ambos porta- dores atípicos </li></ul><ul><li> tal HbF elevada </li></ul><ul><li> tal HbA2 </li></ul><ul><li>borderline </li></ul>Ambos portadores de  tal Hb A2 aumentada Padres Genético Talasemia Intermedia Talasemia Mayor
  45. 45. TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Leve/ Silente SI SI SI SI Severa No No No No <ul><li>Mutación </li></ul><ul><li>Coherencia  tal </li></ul><ul><li>PHHF </li></ul><ul><li> Talasemia </li></ul><ul><li>Polimorf  G XmnI </li></ul>Molecular Talasemia Intermedia Talasemia Mayor
  46. 46.  TALASEMIA INTERMEDIA <ul><li>Suplementación de fólico y vitaminas </li></ul><ul><li>Terapia transfusional </li></ul><ul><li>Esplenectomía </li></ul><ul><li>Tratamiento quelante </li></ul>

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