Los primeros 6 rasgos moleculares y celulares producidos por una neoplasia.

1. Patología general
Dr. Carlos Rubén Presuel Bertruy
Tercer semestre
Juan Marcos del Ángel Ortiz
Base molecular del cáncer: importancia
de las alteraciones genéticas y
epigenéticas
Universidad Autónoma del Carmen
DES Ciencias de la salud
Licenciatura en medicina

2. El daño genético no letal es un
elemento esencial de la carciogénia
Carciogénia
Daño o
mutación
inicial
Ambiental Hereditario Espontánea

3. El tumor se forma por la expansión
clonal de una sola célula precursora
que ha sufrido daño genético
Alteraciones
ADN
Células hijas
Conjunto de estas
células comparten
misma mutación en la
transformación
Secuenciación de ADN
Análisis cromosómicas
(translocaciones
cromosómicas y
cambios en el número
de copias)

4. Objetivos principales de las
mutaciones causantes de cáncer
Objetivos
principales de
las mutaciones
Protooncogénes
Genes
Supresores
Tumorales
Genes
reguladores de
apoptosis
Genes que
reparar el ADN

5. La carciogénia se debe a la acumulación de
mutaciones complementarios escalonado con
el tiempo
Las neoplasias
malignas muestran
atributos fenotípicos
Alteraciones
genómicas
Mutaciones
complementarias o
conductoras
Crecimiento
excesivo
Capacidad de
invasión local
Capacidad de
metástasis

6. La carciogénia se debe a la acumulación de
mutaciones complementarios escalonado con
el tiempo
Las mutaciones con
pérdida de la
función de genes
que mantienen la
integridad genómica
Vía hacia la
malignidad
Las mutaciones de
inestabilidad
genómica
+ Probabilidad
+ mutaciones
conductoras
+Mutaciones de
relevancia fenotípica

7. genéticamente durante su expansión y
progresión estará dado por la supervivencia del
más apto
Tumor
Parte de
células
mueren
Son
muchas
células
Atención clínica:
1g (+30
replicaciones)
Competencia
Obtención de
nutrientes y
nichos
Sub clones Vs. New
Clones
Dominan masa
tumoral
Progresión tumoral
¿No eran
genéticame
nte
idénticas?
Células del
tumor son
idénticas
genéticamen
te

8. genéticamente durante su expansión y
progresión estará dado por la supervivencia del
más apto
Dos tipos de
mutaciones
Mutaciones
presentes en todos
los focos tumorales
<Probabilidad de
haber estado
presente en la
transformación
Mutaciones
singulares de un
subconjunto de
focos tumorales
Adquiridas probable
en transformación
durante proliferación
y propagación del
tumor
“Árboles
familiares”

9. La selección de las células más dotadas explica no solo
la evolución del cáncer, sino también los cambios de
conducta tumoral tras el tratamiento
Células
dañadas
Quimioterapia Radioterapia
Células supervivientes más fuertes

10. epigenéticas contribuyen también a las
propiedades malignas de las células
cancerosas
Aberraciones
epigenéticas
Metilación del
ADN
Modificación
de histonas

11. Rasgos celulares y moleculares
característicos del cáncer

12. Todo cáncer despliega 8 características
(Cambios fundamentales en la fisiología):
Autosuficiencia de las señales
de crecimiento
Inhibición de las señales de
crecimiento
Alteración del metabolismo
celular
Evasión de la apoptosis
Potencial ilimitado de
replicación (inmortabilidad)
Angiogenia sostenida
Capacidad para invadir y
metastatizar
Capacidad para evadir
respuesta inmunitaria

13. 1.- Autosuficiencia de señales de
crecimiento: Protooncogénes y
oncogénes
Protooncogénes:
Regular
crecimiento celular
no mutado
Oncogénes
Crecimiento celular
autónomo
canceroso
Protooncogen
Mutación
Codificación de proteínas
(oncoproteínas)
Crecimiento anormal celular

14. Unión de Fc a receptores
específicos
Activación pasajera y
limitada de receptor que
activa proteínas
citoplasmáticas para
traducir señal
Señal viaja al núcleo por
proteínas citoplasmática o
segundos mensajeros a
cascadas moléculas
traductoras
Inducción y activación
factores reguladores
nucleares que inician
transcripción de ADN
Expresión de factores
fomentan entrada en la
progresión de la célula
dentro del ciclo
Paralelamente, cambios
en expresión de otros
genes que respaldan
supervivencia celular y
modificaciones
metabólicas óptimas

15. Protooncogénes, oncogénes y
oncoproteínasProtooncogénes
Genes que
participan en
vías de
señalización
para
proliferación
celular
Oncogénes
Protooncogénes
mutados
Oncoproteínas
Proteínas
liberadas por los
oncogénes.
Autosuficientes.¿Para qué
funcionan las
oncoproteína
s?
¿Cómo se
vuelve un
Protooncoge
n enemigo
del cuerpo?

16. Utilizaremos como ejemplo la vía de la tirosina
cinasa de los receptores y los componentes de
señalización
Señalización de
la tirosina
cinasa de los
receptores
Puntos
fundamentales
de ramificación
Nudos de
señalización
La selección darwiniana escoge
factores con mayor impacto sobre
fenotipo maligno

18. Factor de crecimiento.-
Célula normal
F
c
Crecimiento
Sintetizados por una sola
célula
Comunicación
parácrina
Glioblastomas
Expresará
Factores de
crecimiento
derivados de
plaquetas (PDGF)
Receptor
específico de
PDGF
Sarcomas
Factor de
Crecimiento
Transformante α
(TGF-α)
Receptor de
Factor de
Crecimiento
epidérmico
(EGFR)

19. Receptores de Factores de
Crecimiento.

20. Cáncer de
mamaERBB2  HER2
Fármac
os
Bloqueo de HER2
•Sin crecimiento
tumoral
•Apoptosis
•Regresión tumoral

21. 2.- Falta de sensibilidad a la inhibición
del crecimiento: genes supresores de
tumores.
Oncogénes
Impulsan la
proliferación celular.
Los productos de los
genes supresores de
tumores aplican
frenos a la
proliferación celular
RB p53

22. RB y p53
Red reguladora que
reconoce estrés
genotóxico y
suprime
proliferación
Célula con presencia de
un oncogén
Detener
permanente el
ciclo celular
•Factores de transcripción
•Transducción de señal
•Receptores de superficie celular
•Reguladores de reparación del daño
del ADN

23. Gen supresor tumoral.
Retinoblastoma
(RB)
Hipótesis de la
oncogénia en
dos golpes
Familiar Esporádico
Es un gen que se asocia a
la supresión de cualquiera
de las diversas
características del cáncer

24. RB: gobernadora de la proliferación.
Controla la diferenciación celular
RB
Hipofosforilado
Células
quiescentes
Hiperfosforilado
Células en
transición G1/S
Mutaciones con
perdida de
función de los
dos alelos
Hipofosforilado
Hiperfosforilado
Regula CDK/
Ciclina D
Mutación con
pérdida de
función para
 La perdida del control manual del ciclo celular
resulta esencial para la y transformación maligna
y que, como mínimo, uno de los 4 reguladores
(p16/INK4; ciclina D; CDK4; RB) se encuentran
desregulado en la inmensa mayoría de los
cánceres humanos

25. TP53: guardián del genoma
TP53
Regula
progresión
ciclo celular
Reparar
ADN
Senescencia
celular
Apoptosis

26. TP53 p53
Un eje de una red que detecta el
estrés celular, daño en el ADN•Mutación en los dos
alelos
•No heredados
MDM2
Degrad
a
P53
liberada
Daño en
el ADN e
hipoxia
Estrés
oncóge
no

27. Una vez activada, la p53 impide la transformación
neplásica al inducir una parada transitoria del ciclo
celular. La senescencia o apoptosis
p53 Actúa como factor
de transcripción
Une al ADN
Activar transcripción de
genes diana con
elementos de unión a la
p53
•Detienen ciclo celular
•Producen apoptosis
•Potencializan metabolismo
catabólico o inhiben
metabolismo anabólico
•Codificadores de ARN
regulador

28. Parada pasajera
en respuesta al
daño ADN
Ocurre al final
de G1/S
Transcripción del gen
CKN1A
Codifica el inhibidor de
CDK/p21
Inhibir a CDK4/ciclina
Mantiene RB en
Hipofosforilado
Bloquea la progresión del
ciclo celular
“Tiempo de respiro”
Reparar
daño en el
ADN
Reparado
Cesan
señales de
p53
Disminuyen
niveles de
p53
Liberan
bloque
regresando
al estado
normal
p53
GADD45 (detención
del crecimiento y
daño celular)

29. Senescencia inducida
por p53
Parada permanente
del ciclo celular
Cambios en la
morfología y expresión
génica
Producto de cambios
epigenéticos
Fornación de
heterocromatina de loci
esenciales entre otros
génes necesarios para
progresión

30. Apoptosis inducida por
p53
Mecanismo protector
definitivo contra
transformación
neoplásica
Cambios en la
morfología y expresión
génica
Producto de cambios
epigenéticos
Formación de
heterocromatina de
loci esenciales entre
otros genes necesarios
para progresión
p53
BAX PUMA

31. 3.- Alteración metabólico promotoras
del crecimiento: efecto Warburg
Incluso en presencia
de oxígeno suficiente
Elevada captación de
glucosa
Transformación de
glucosa en
lactosa(fermentación}9
por la vía glucolítica
Efecto Warburg
(Glucolisis
aeróbica)

32. Avidez por la
glucosa
Tomografía por
Emisión de
Positrones (PET)
Inyectar F-
fluorodesoxiglucosa
Derivado de glucosa
o metabolizable
captado por células
tumorales
Mayoría de los
tumores son PET
positivo
La glucolisis aeróbica proporciona a células tumorales, en
división rápida, productos intermediarios del metabolismo
necesarios para sintetizar los componentes celulares,
mientras que no ocurre lo mismo con la fosforilación
oxidativa mitocondrial

33. Célula en crecimiento
Requiere una
biosintesis estricta
Por que debe duplicar
componentes
celulares (ADN, ARN,
proteínas, lípidos y
orgánulos
Antes de dividirse y
dar dos células hijas

34. Glucolisis y
fosforilación
Células que no
crecen en forma
activa
Necesitan
intermediarios
que obtienen
fuera de F.O.
Para sintetizar
macromoléculas
para sustento
celular
Células que
crecen en forma
activa
Una porción de
glucosa se aparta
por F.O
1 molécula de
glucosa  4 ATP
en vez de 2 ATP
por glucólisis

35. 4.- Evasión de la muerte celular
programada. (Apoptosis).

36. Proapoptósi
cas
Antiapoptósi
cas
BAD/PUMA
Receptores de
estímulos
apoptósicos

37. BCL2 y su sobreexpresión.
Linfoma
folicular de
linfocitos B
Sobreexpresión
BCL2
Protección
Hiperplasia
linfática y
trastornos
inmunitarios

38. 5.- Potencial ilimitado de replicación.
Propiedades de células cancerosas afines
delas células madre
Evasión de la
senescencia
Evasión de la
crisis mitótica
Autorenovación

39. Evasión de la senescencia
Senescencia
celular
Aumento de
supresores
tumorales
P53
INK4a/p16
RB
hipofosforilado

40. Evasión de la crisis mitótica

41. Autorenovación
Autorenovación
División
simétrica
Dos células
madre
División
asimétrica
Una célula
madre
Una célula hija
Transformac
ión de
células
madre
tisulares
Células
somáticas
convenciona
les 
células
madre

42. 6.- Angiogenia sostenida
Neovascularización
Perfusión
Da nutrientes y
oxigeno
Células endoteliales
Secretar Fc (IGF y
PDGF)
Neoangiogenia: Brotación de nuevos
vasos a partir de capilares
preexistentes
Vasos son más
permeables
Se encuentran
dilatados
Tienen un patrón de
crecimiento aleatorio

43. Balance
neoangiogeno
Falta de oxigeno
secundaria a
hipoxia
Estabilizar H1F1a
Transcripción de
citocinas
proangiogénicas
VEGF y bFGF
Estimula
crecimiento de
células
endoteliales
Mutación en p53
p53  moléculas
antioangiogénicas
(trombospondina
1)
Mutación con
ganancia de RAS
y MYC
Regula al
alzaVEGF