Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.
ÔÅÄÅÐÀËÜÍÎÅ ÀÃÅÍÒÑÒÂÎ ÏÎ ÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈÞ ÐÔ Ðîññèéñêèé õèìèêî-òåõíîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò èì. Ä. È. Ìåíäåëååâà          Ôàêóëü...
Îãëàâëåíèå    Ââåäåíèå                                                                       31   Ëèòåðàòóðíûé îáçîð      ...
3   Ðàçðàáîòêà èíôîðìàöèîííîé ñèñòåìû äëÿ õðàíåíèÿ è îá-    ðàáîòêè ðåçóëüòàòîâ ýêñïåðèìåíòàëüíîãî îïðåäåëåíèÿ ðàñ-    òâî...
Ââåäåíèå    íàøè äíè êîíöåïöèè çåëåíîé õèìèè íàõîäÿò âñå áîëüøåå ïðèìåíåíèåâ ïðàêòèêå ïðîâåäåíèÿ õèìè÷åñêèõ ïðîöåññîâ. Äë...
Ãëàâà 1Ëèòåðàòóðíûé îáçîð1.1     Ìåòîäîëîãèÿ QSAR1.1.1   Ïîñòàíîâêà çàäà÷è QSAR   Ïîñëåäíåå âðåìÿ îáúåêò ðàññìîòðåíèÿ íàóê...
íî èëè íåïîñðåäñòâåííî âëèÿÿ äðóã íà äðóãà, ñîåäèíÿþòñÿ â õèìè÷åñêóþ÷àñòèöó¿ [3]. Ñîãëàñíî òåîðèè õèìè÷åñêîãî ñòðîåíèÿ, ñò...
Èñõîäÿ èç âûøåñêàçàííîãî, îò÷¼òëèâî âûðèñîâûâàåòñÿ ïåðâûé êîíöåíòðõèìèè. Åãî ñîäåðæàíèå  èçó÷åíèå ìíîãîîáðàçèÿ õèìè÷åñêèõ ...
åå èñïîëüçîâàíèå ñòàëî âîçìîæíûì áëàãîäàðÿ ðàáîòàì À. Âåðíåðà. Òàêèìîáðàçîì, ýòî ñàìàÿ ñòàðøàÿ ïî âîçðàñòó è â òî æå âðåìÿ...
ýôôåêòàì îòíîñÿòñÿ èíäóêòèâíûé è ìåçîìåðíûé. Åñëè ïîëîæèòåëüíûéèëè îòðèöàòåëüíûé çàðÿä ¾ïåðåäàåòñÿ¿ (äåëîêàëèçóåòñÿ) ïî öå...
ãóëÿòîðîâ ðîñòà ðàñòåíèé, ãäå ïîñòðîåíû çàâèñèìîñòè îò êîñòàíò Ãàììåòàè ãèäðîôîáíîñòè [12]. Èñïîëüçóÿ ñèñòåìó ¾îêòàíîë  âî...
ãäå ÂÀ  ýòî áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü, u  óñðåäíåííûé âêëàä íåçàìå-ùåííîé ìîëåêóëû, ai  ïðîïîðöèîíàëüíûé êîýôôèöèåíò âêëàäà...
âàþùèå äâà è áîëåå ýôôåêòà). Ñðåäè êîìïîçèòíûõ äåñêðèïòîðîâ, â ñâîþî÷åðåäü, âûäåëÿþòñÿ óíèêîìïîçèòíûå (îïèñûâàþùèå ýôôåêòû...
óðîâíÿ. Ïðè òàêîì ïðåäñòàâëåíèè ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî äåñêðèïòîðû ñòðóê-òóðíîé ôîðìóëû íåñóò âñþ èíôîðìàöèþ, ñîäåðæàùóþñÿ â ...
(ñî ¾ñòåðòûìè¿ àòîìàìè âîäîðîäà) è ñâÿçè ìåæäó íèìè. Ìàòðè÷íûé âèäãðàôîâ èñïîëüçóåòñÿ äëÿ îöåíêè òîïîëîãè÷åñêèõ èíäåêñîâ. ...
Êîëè÷åñòâåííîå ñîïîñòàâëåíèå ïðîåêöèé ñòðóêòóðû ìîëåêóë íà òðè îð-òîãîíàëüíûõ ïëîñêîñòè âïåðâûå áûëî ïðîâåäåíî Ýéìóðîì (Am...
Èíäèêàòîðíûå äåñêðèïòîðû. Ïðè ìîäåëèðîâàíèè âçàèìîñâÿçè ñòðó-êòóðà-ñâîéñòâî (àêòèâíîñòü) äîñòàòî÷íîå ðàñïðîñòðàíåíèå ïîëó÷...
çóþùèõñÿ â èññëåäîâàíèÿõ âçàèìîñâÿçåé ñòðóêòóðà  áèîëîãè÷åñêàÿ àê-òèâíîñòü, âûÿâëÿåòñÿ ïðè ñðàâíåíèè ñòàòèñòè÷åñêèõ êðèòåð...
∑              lg K = 1.28(±0.15) lg P − 0.09(±0.06)       Ca +                 +0.27(±0.08)HBA5.3A − 4.58(±0.48),        ...
1.1.5   Îáçîð äåñêðèïòîðîâÒîïîëîãè÷åñêèå è òåîðåòèêî-èíôîðìàöèîííûå èíäåêñûÒîïîëîãè÷åñêèå èíäåêñû.      Êàê îòìå÷àëîñü âûø...
ïàðàìè ¾òÿæåëûõ¿ àòîìîâ â ãðàôå ìîëåêóëû ñ n âåðøèíàìè:                                    1∑                             ...
ìå òîãî, ðàñ÷åò òàêèõ èíäåêñîâ ñòàë ïðîâîäèòüñÿ è äëÿ ìîëåêóë, ñîäåðæà-ùèõ ãåòåðîàòîìû. Ïðè ýòîì àòîìû âîäîðîäà ïðè ãåòåðî...
ãäå Pi  ÷èñëî ïàð â ìàòðèöå D(G), ðàññòîÿíèå ìåæó êîòîðûìè ðàâíîé i.   Èíäåêñû çàãðåáñêîé ãðóïïû:                         ...
íà îäíó âåðøèíó:                                   ∑                         ICk = −        pi log2 pi ,                  ...
Îäèí èç ïåðâûõ ìàøèííûõ ìåòîäîâ àíàëèòè÷åñêîãî îòáîðà  êëàñòåð-íûé àíàëèç, ïðåäëîæåííûé Ãàí÷åì, ïðèçâàí áûë óñêîðèòü ïðîöå...
íîå ðàñïðåäåëåíèå ñ öåíòðîì â íóëå.  3. Îæèäàåìûå çíà÷åíèÿ ïåðåìåííîé Y äëÿ âñåõ çíà÷åíèé Õ ëåæàò íà     ïðÿìîé ëèíèè.  4....
è ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå s.                                            ∆2                                r2 = 1 −    SST  ...
ñóùåñòâóåò âûñîêèé ðèñê îêîí÷àíèÿ âû÷èñëåíèé ñî ñëó÷àéíûìè êîððåëÿ-öèÿìè, êîãäà èñïîëüçóåòñÿ ñëèøêîì ìíîãî ïåðåìåííûõ [48]...
- ñî÷åòàíèå ïðåíåáðåæèìî ìàëîãî ìåæôàçíîãî íàòÿæåíèÿ ñ íèçêîé     âÿçêîñòüþ è âûñîêèì êîýôôèöèåíòîì äèôôóçèè, ïîçâîëÿþùåå ...
ëåííîñòü, ôàðìàöåâòèêà è ìåäèöèíà, ïðîèçâîäñòâî è îáðàáîòêà ïîëèìå-ðîâ, ïîëó÷åíèå íîâûõ ìàòåðèàëîâ, àíàëèòè÷åñêàÿ õèìèÿ (ï...
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR

1,085 views

Published on

Текст диплома, защита которого проходила в РХТУ им. Менделеева 10/02/2010.

Published in: Technology
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Моделирование растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием методологии QSAR

  1. 1. ÔÅÄÅÐÀËÜÍÎÅ ÀÃÅÍÒÑÒÂÎ ÏÎ ÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈÞ ÐÔ Ðîññèéñêèé õèìèêî-òåõíîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò èì. Ä. È. Ìåíäåëååâà Ôàêóëüòåò èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèé è óïðàâëåíèÿ Êàôåäðà êèáåðíåòèêè õèìèêî-òåõíîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ Ïîÿñíèòåëüíàÿ çàïèñêà ê äèïëîìíîé ðàáîòå íà òåìó: Ìîäåëèðîâàíèå ðàñòâîðèìîñòè îðãàíè÷åñêèõ âåùåñòâ â ñâåðõêðèòè÷åñêîì äèîêñèäå óãëåðîäà ñ èñïîëüçîâàíèåì ìåòîäîëîãèè QSARÇàâ. êàôåäðîé ÊÕÒÏä. ò. í., ïðîôåññîð Ãëåáîâ Ì. Á.Íàó÷íûé ðóêîâîäèòåëüä. ò. í., ïðîôåññîð Ìåíüøóòèíà Í. Â.Êîíñóëüòàíòû:Ïî îõðàíå îêðóæàþùåé ñðåäûîò ïðîìûøëåííûõ çàãðÿçíåíèé,ä. õ. í., ïðîôåññîð Ñìåòàííèêîâ Þ. Â.Ïî îõðàíå òðóäà,àññèñòåíò êàôåäðû ÁÆÄ Àíîñîâà Å. Á.Äèïëîìàíò Ìàêñèìîâ Ñ. À. Ìîñêâà 2010 ã.
  2. 2. Îãëàâëåíèå Ââåäåíèå 31 Ëèòåðàòóðíûé îáçîð 4 1.1 Ìåòîäîëîãèÿ QSAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.1.1 Ïîñòàíîâêà çàäà÷è QSAR . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.1.2 Èñòîðè÷åñêîå ðàçâèòèå QSAR . . . . . . . . . . . . . . 7 1.1.3 Êëàññèôèêàöèÿ äåñêðèïòîðîâ . . . . . . . . . . . . . . 10 1.1.4 Íåîáõîäèìûå êà÷åñòâà äåñêðèïòîðîâ . . . . . . . . . . 15 1.1.5 Îáçîð äåñêðèïòîðîâ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 1.1.6 Ñîçäàíèå âûáîðêè ñîåäèíåíèé . . . . . . . . . . . . . 22 1.1.7 Ðåãðåññèîííûé àíàëèç: ìíîæåñòâåííàÿ ëèíåéíàÿ ðå- ãðåññèÿ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 1.2 Ñâîéñòâà ñâåðõêðèòè÷åñêèõ ôëþèäîâ è èõ ïðèìåíåíèå . . . 26 1.2.1 Ïðîèçâîäñòâî è îáðàáîòêà ïîëèìåðîâ . . . . . . . . . 28 1.2.2 Ïèùåâàÿ ïðîìûøëåííîñòü . . . . . . . . . . . . . . . 29 1.2.3 Ôàðìàöåâòèêà è ìåäèöèíà . . . . . . . . . . . . . . . . 30 1.2.4 Íîâûå ìàòåðèàëû . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 1.2.5 Ñâåðõêðèòè÷åñêèå ðåàêöèîííûå ñðåäû . . . . . . . . . 34 1.2.6 Áèîòåõíîëîãèÿ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 1.3 Îáçîð ìîäåëåé ðàñòâîðèìîñòè . . . . . . . . . . . . . . . . . 362 Ýêñïåðèìåíòàëüíûå èññëåäîâàíèÿ ðàñòâîðèìîñòè â ñâåðõ- êðèòè÷åñêîì äèîêñèäå óãëåðîäà 43 2.1 Ïðèáîð äëÿ ïðîâåäåíèÿ èçìåðåíèé ðàñòâîðèìîñòè . . . . . . 43 2.2 Ïðîâåäåíèå èçìåðåíèé ðàñòâîðèìîñòè . . . . . . . . . . . . . 45 2.3 Âû÷èñëåíèå âåëè÷èíû ðàñòâîðèìîñòè . . . . . . . . . . . . . 47 2.4 Ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå äëÿ ìîäåëèðîâàíèÿ . . . . . . . 48 1
  3. 3. 3 Ðàçðàáîòêà èíôîðìàöèîííîé ñèñòåìû äëÿ õðàíåíèÿ è îá- ðàáîòêè ðåçóëüòàòîâ ýêñïåðèìåíòàëüíîãî îïðåäåëåíèÿ ðàñ- òâîðèìîñòè 52 3.1 Ñòðóêòóðà èíôîðìàöèîííîé ñèñòåìû . . . . . . . . . . . . . 52 3.1.1 Ðàçðàáîòêà ñòðóêòóðû áàçû äàííûõ . . . . . . . . . . 54 3.1.2 Ãðàôè÷åñêèé ïîëüçîâàòåëüñêèé èíòåðôåéñ . . . . . . 59 3.1.3 Ïîäñèñòåìà àíàëèçà äàííûõ . . . . . . . . . . . . . . . 62 3.2 Ðàçðàáîòêà QSAR-ìîäåëè . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 3.2.1 Âûáîðêà ñîåäèíåíèé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 3.2.2 Ïðîñòàÿ ìîäåëü ðàñòâîðèìîñòè . . . . . . . . . . . . . 66 3.2.3 Ëèíåéíàÿ ðåãðåññèîííàÿ ìîäåëü . . . . . . . . . . . . 67 3.2.4 Ïðèìåíåíèå êëàññèôèêàöèè äëÿ óëó÷øåíèÿ ïðåäñêà- çàòåëüíûõ ñâîéñòâ ìîäåëè . . . . . . . . . . . . . . . . 69 3.2.5 Ïîñòðîåíèå äåðåâà âàðèàíòîâ ðåøåíèé . . . . . . . . . 724 Èññëåäîâàíèå ìàòåìàòè÷åñêîé ìîäåëè 79 4.1 Ñòàòèñòè÷åñêèå ñâîéñòâà ìîäåëè . . . . . . . . . . . . . . . . 79 4.2 Èññëåäîâàíèå êëàññèôèêàöèîííîé çàäà÷è . . . . . . . . . . . 86 Çàêëþ÷åíèå è âûâîäû 895 Îõðàíà îêðóæàþùåé ñðåäû 906 Îõðàíà òðóäà 99 Ëèòåðàòóðà 114A Ñëàéäû ïðåçåíòàöèè 125 2
  4. 4. Ââåäåíèå  íàøè äíè êîíöåïöèè çåëåíîé õèìèè íàõîäÿò âñå áîëüøåå ïðèìåíåíèåâ ïðàêòèêå ïðîâåäåíèÿ õèìè÷åñêèõ ïðîöåññîâ. Äëÿ îáåñïå÷åíèÿ ýêîëîãè÷å-ñêîé áåçîïàñíîñòè ïðîèçâîäñòâ ñåãîäíÿ ïîÿâèëàñü îñòðàÿ ïîòðåáíîñòü ñíè-çèòü ïðèìåíåíèå ãîðþ÷èõ, òîêñè÷íûõ è âçðûâîîïàñíûõ âåùåñòâ â õèìè÷å-ñêîé òåõíîëîãèè. Îäíèì èç ïåðñïåêòèâíûõ íàïðàâëåíèé ýòîé äåÿòåëüíîñòèÿâëÿåòñÿ ïðèìåíåíèå ñâåðõêðèòè÷åñêèõ ôëþèäîâ. Ôëþèäû ïðèçâàíû çàìå-íèòü, ãäå ýòî âîçìîæíî, îðãàíè÷åñêèå ðàñòâîðèòåëè, âûñòóïàÿ â êà÷åñòâåðàñòâîðèòåëåé, ýêñòðàãåíòîâ, ñðåä äëÿ ñóøêè [1]. Ïðè ïåðåõîäå â ñâåðõêðèòè÷åñêîå ñîñòîÿíèå, âåùåñòâî êà÷åñòâåííî ìå-íÿåò ñâîè ôèçè÷åñêèå è õèìè÷åñêèå ñâîéñòâà: äèýëåêòðè÷åñêóþ ïðîíèöàå-ìîñòü, êîýôôèöèåíò ñàìîäèôôóçèè, ðàñòâîðÿþùóþ ñïîñîáíîñòü, êèñëîòíî-îñíîâíûå ñâîéñòâà [2]. Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè ìíîæåñòâî âåùåñòâ èçó÷åíîâ ñâåðõêðèòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ, îäíàêî íàèáîëüøåå ïðèìåíåíèå íàõîäèò äè-îêñèä óãëåðîäà (ÑÊÄÓ) íåòîêñè÷íîå, íåãîðþ÷åå è äåøåâîå ñîåäèíåíèå ñîñðàâíèòåëüíî íèçêèìè êðèòè÷åñêèìè ïàðàìåòðàìè. Ïåðåõîäó ê øèðîêîìàñøòàáíîìó ïðèìåíåíèþ ÑÊÄÓ ìåøàåò íå ñòîëü-êî ñëîæíîñòü àïïàðàòíîãî îôîðìëåíèÿ ïðîöåññîâ, ñêîëüêî íåäîñòàòî÷íàÿÿñíîñòü â ìåõàíèçìàõ ôèçè÷åñêèõ è õèìè÷åñêèõ ïðîöåññîâ â òàêîé ¾ýêçî-òè÷åñêîé¿ ñðåäå.  ëèòåðàòóðå èìååòñÿ ìíîæåñòâî ðàçíîîáðàçíûõ, ïîðîéðàçðîçíåííûõ äàííûõ î ïðîöåññàõ â ÑÊÄÓ, îäíàêî â òåîðåòè÷åñêèõ îáîá-ùåíèÿõ èìååòñÿ îïðåäåëåííûé äåôèöèò. Öåëÿìè íàñòîÿùåé äèïëîìíîé ðàáîòû ÿâëÿþòñÿ: 1. ñîçäàíèå áàçû äàííûõ äëÿ ñáîðà è àíàëèçà ðåçóëüòàòîâ ýêñïåðèìåí- òàëüíîãî îïðåäåëåíèÿ ðàñòâîðèìîñòè îðãàíè÷åñêèõ âåùåñòâ â ñâåðõ- êðèòè÷åñêîì äèîêñèäå óãëåðîäà; 2. ïîñòðîåíèå êîëè÷åñòâåííûõ ìîäåëåé ðàñòâîðèìîñòè îðãàíè÷åñêèõ âå- ùåñòâ â ÑÊÄÓ ñ èñïîëüçîâàíèåì ìåòîäîëîãèè QSAR. 3
  5. 5. Ãëàâà 1Ëèòåðàòóðíûé îáçîð1.1 Ìåòîäîëîãèÿ QSAR1.1.1 Ïîñòàíîâêà çàäà÷è QSAR Ïîñëåäíåå âðåìÿ îáúåêò ðàññìîòðåíèÿ íàóêè õèìèè âûøåë äàëåêî çàðàìêè øêîëüíîãî îïðåäåëåíèÿ: ¾õèìèÿ íàóêà, êîòîðàÿ ðàáîòàåò ñ õèìè-÷åñêèìè âåùåñòâàìè¿. Âî-ïåðâûõ, ê ¾õèìè÷åñêîìó âåùåñòâàì¿ ìîæíî îò-íåñòè âñ¼, ÷òî óãîäíî, íà÷èíàÿ îò ïðîñòûõ âåùåñòâ è çàêàí÷èâàÿ ñëîæíûìèè íåîäíîðîäíûìè áèîìàññàìè. Âî-âòîðûõ, ïîíÿòèå ¾ðàáîòà ñ õèìè÷åñêèìèâåùåñòâàìè¿ òàêæå î÷åíü øèðîêî.  ýòó êàòåãîðèþ ïîïàäàþò ñèíòåç íî-âûõ ñîåäèíåíèé, èçó÷åíèå óæå ïîëó÷åííûõ, ïðîãíîç ñâîéñòâ è êà÷åñòâ åùåíå èññëåäîâàííûõ âåùåñòâ è ò. ä. Îòäåëüíûì âîïðîñîì ÿâëÿåòñÿ ðàçëè÷èåìåæäó ïîíÿòèÿìè ¾âåùåñòâî¿ è ¾ìàòåðèàë¿. Ñîãëàñíî îáùåìó ïðåäñòàâëå-íèþ, êëþ÷åâûì îáúåêòîì èçó÷åíèÿ õèìèè ÿâëÿþòñÿ ðåàêöèè, è ýòèì õèìèÿîòëè÷àåòñÿ îò ôèçèêè. Äåéñòâèòåëüíî, ðåàêöèè â õèìèè èãðàþò íåìàëî-âàæíóþ ðîëü, íî, ïðåæäå âñåãî õèìèÿ íàóêà î âåùåñòâàõ. Âî âòîðîé ïîëîâèíå XIX âåêà À. Ì. Áóòëåðîâûì è äðóãèìè ó÷åíûìèáûëà ñîçäàíà òåîðèÿ ñòðîåíèÿ õèìè÷åñêèõ ÷àñòèö, â êîòîðîé ñôîðìóëèðî-âàí ðÿä îñíîâíûõ ïîíÿòèé è çàêîíîâ âíóòðåííåãî ñòðîåíèÿ ìîëåêóëÿðíûõîáðàçîâàíèé. Îí ïèñàë: ¾Èñõîäÿ îò ìûñëè, ÷òî êàæäûé õèìè÷åñêèé àòîì,âõîäÿùèé â ñîñòàâ òåëà, ïðèíèìàåò ó÷àñòèå â îáðàçîâàíèè ýòîãî ïîñëåäíåãîè äåéñòâóåò çäåñü îïðåäåëåííûì êîëè÷åñòâîì ïðèíàäëåæàùåé åìó õèìè-÷åñêîé ñèëû (ñðîäñòâà), ÿ íàçûâàþ õèìè÷åñêèì ñòðîåíèåì ðàñïðåäåëåíèåäåéñòâèÿ ýòîé ñèëû, âñëåäñòâèå êîòîðîãî õèìè÷åñêèå àòîìû, ïîñðåäñòâåí- 4
  6. 6. íî èëè íåïîñðåäñòâåííî âëèÿÿ äðóã íà äðóãà, ñîåäèíÿþòñÿ â õèìè÷åñêóþ÷àñòèöó¿ [3]. Ñîãëàñíî òåîðèè õèìè÷åñêîãî ñòðîåíèÿ, ñòðóêòóðà ìîëåêóëûîïðåäåëÿåò ñîâîêóïíîñòü ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ ñâîéñòâ, è, íàîáîðîò, èñõî-äÿ èç äàííûõ ïî ôèçèêî-õèìè÷åñêèì ñâîéñòâàì, ìîæíî äåëàòü âûâîäû îñòðóêòóðå ìîëåêóëû äàííîãî ñîåäèíåíèÿ. Ïîèñê êîððåëÿöèé ìåæäó õàðàê-òåðîì èçìåíåíèÿ ñâîéñòâ âåùåñòâ è èõ ñòðóêòóðîé îòíîñèòñÿ ê òàê íàçû-âàåìîé ïðîáëåìå ¾ñòðóêòóðà-ñâîéñòâî¿. Äëÿ ëþáûõ ôèçè÷åñêèõ ñâîéñòâ,õàðàêòåðèçóþùèõ äàííîå âåùåñòâî, èìåþòñÿ êîíêðåòíûå ÷èñëåííûå çíà-÷åíèÿ, à äëÿ ñòðóêòóðû ìîëåêóëû îáùåïðèíÿòîé ÷èñëåííîé ìåðû íå ñóùå-ñòâóåò. Ýìïèðè÷åñêèå çàêîíîìåðíîñòè èçìåíåíèÿ ñâîéñòâ âåùåñòâ ñ èçìåíåíè-åì èõ ñòðóêòóðû, óñòàíîâëåííûå ê ñåðåäèíå XIX â, ëåãëè â îñíîâó êîíöåï-öèè âçàèìîñâÿçè ñâîéñòâ è ñòðóêòóðû õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé. ÎòêðûòûéÄ. È. Ìåíäåëååâûì Ïåðèîäè÷åñêèé çàêîí ìîæíî ðàññìàòðèâàòü â êà÷åñòâåíàó÷íîé îñíîâû êîíöåïöèè âçàèìîñâÿçè ñòðîåíèå-ñâîéñòâî, à ïðåäñêàçàíèåôèçè÷åñêèõ ñâîéñòâ è ñóùåñòâîâàíèå íåîòêðûòûõ íîâûõ ýëåìåíòîâ ÿâëÿ-åòñÿ ïåðâûì ïðèìåðîì óñòîé÷èâîé ïðåäñêàçàòåëüíîé ìîäåëè ýòîé âçàèìî-ñâÿçè. Äëÿ èçó÷åíèÿ ñëîæíûõ ïðèðîäíûõ ïðîöåññîâ è ÿâëåíèé ñîçäàþòñÿ èõìîäåëè. Ïðåèìóùåñòâà òàêèõ ìîäåëåé ïî ñðàâíåíèþ ñ îðèãèíàëîì çàêëþ-÷àåòñÿ, íàïðèìåð, â áîëüøåé äîñòóïíîñòè äëÿ èçó÷åíèÿ, âîçìîæíîñòè ìà-íèïóëèðîâàíèÿ è áîëüøåãî êîíòðîëÿ, ìåíüøèõ çàòðàòàõ íà èññëåäîâàíèÿ.Ñðåäè ìîäåëåé ìîæíî âûäåëèòü èêîíè÷åñêíå (ñõîäñòâî ïî ôîðìå), àíà-ëîãîâûå (ñõîäñòâî ïî ôîðìå è ôóíêöèÿì) è àáñòðàêòíûå (ñèìâîëè÷åñêèå,êîíöåïòóàëüíûå), ïðåäñòàâëÿþùèå âçàèìîñâÿçü ñ îðèãèíàëîì ñ ïîìîùüþñèìâîëîâ [4]. Ðèñ. 1.1. Êîíöåíòðû õèìèè. 5
  7. 7. Èñõîäÿ èç âûøåñêàçàííîãî, îò÷¼òëèâî âûðèñîâûâàåòñÿ ïåðâûé êîíöåíòðõèìèè. Åãî ñîäåðæàíèå èçó÷åíèå ìíîãîîáðàçèÿ õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ, èõîïèñàíèå è ñèñòåìàòèêà. Åñëè èíäèâèäóàëüíîå âåùåñòâî îáîçíà÷èòü ñèìâî-ëîì X , à ìíîæåñòâî âîçìîæíûõ âåùåñòâ {Xi }, òî îáíàðóæåíèå è èññëå-äîâàíèå îòäåëüíûõ âåùåñòâ X , èçó÷åíèå èõ ñîâîêóïíîñòè {Xi } ýòî è åñòüöåíòðàëüíàÿ çàäà÷à õèìèè. Ñþäà æå îòíîñèòñÿ èíòåðïðåòàöèÿ ìíîæåñòâà{Xi }, ò. å. âûÿñíåíèÿ ïðè÷èí, ïî÷åìó ñóùåñòâóþò èìåííî íàáëþäàåìûå âå-ùåñòâà, à íå êàêèå-íèáóäü äðóãèå [5]. Åñëè ìû ïðîÿâëÿåì èíòåðåñ ê õèìè÷åñêèì âåùåñòâàì, òî âàæíûìèñòàíîâÿòñÿ ñïîñîáû èõ ïîëó÷åíèÿ (ñèíòåç) è èäåíòèôèêàöèÿ (àíàëèç) ñîñòàâëÿþùèå âòîðîãî êîíöåíòðà. Òàê ñîâñåì åùå íåäàâíî áîëüøèíñòâîõèìèêîâ çàíèìàëîñü èìåííî ýòèì.  íàñòîÿùåå âðåìÿ äîëÿ ñèíòåòèêîâ èàíàëèòèêîâ ñòàëà ìåíüøå, íî è ïî ñåé äåíü àíàëèç è ñèíòåç ñîñòàâëÿþòâåñîìóþ ÷àñòü õèìè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. Îñíîâíóþ ÷àñòü ñîâðåìåííîé õèìèè, êàê è õèìèè ïðîøëûõ âåêîâ, ñî-ñòàâëÿþò ïîèñêè è èññëåäîâàíèÿ ôóíêöèîíàëüíûõ çàâèñèìîñòåé âèäà p =p(X), ãäå X ïî-ïðåæíåìó, õèìè÷åñêîå âåùåñòâî, à p êàêîå-ëèáî åãîñâîéñòâî.  êà÷åñòâå ñâîéñòâà ìîãóò âûñòóïàòü ìíîãèå âåëè÷èíû: òåìïå-ðàòóðà ïëàâëåíèÿ, ðåàêöèîííàÿ àêòèâíîñòü, ýëåêòðîïðîâîäíîñòü è ò. ä. Òà-êèì îáðàçîì, ìîæíî îïðåäåëèòü òå âîïðîñû, êîòîðûå èíòåðåñíû õèìèêó:¾÷òî ïðîèçîéäåò ñî ñâîéñòâîì (òåìïåðàòóðîé ïëàâëåíèÿ, ýëåêòðîïðîâîäíî-ñòüþ è ò. ä.), åñëè çàìåíèòü àòîì âîäîðîäà óãëåâîäîðîäíûìè ðàäèêàëàìè ìåòèëîì, ýòèëîì, ïðîïèëîì èëè íàòðèÿ êàëèåì, ðóáèäèåì èëè öåçèåì?¿. Ïåðåõîäÿ ê îáîáùåííîé õàðàêòåðèñòèêå ôóíäàìåíòàëüíûõ õèìè÷åñêèõïîíÿòèé, îòìåòèì, ÷òî îíè â çíà÷èòåëüíîé ìåðå èìåþò ñòðóêòóðíîå ñî-äåðæàíèå.  ñâÿçè ñ ýòèì íåîáõîäèìî äîñòàòî÷íî ïîëíî è òî÷íî óÿñíèòüñóùíîñòü ìíîãîóðîâíåâîãî ïîíÿòèÿ ñòðóêòóðû.  îáû÷íîì ïðåäñòàâëåíèè õèìèêè ãîâîðÿò îá àòîìíî-ìîëåêóëÿðíîé ñòðó-êòóðå. Ñòðóêòóðà ýòî âñåãäà íåêàÿ ìîäåëü, ïðèáëèæåíèå. Ïðîñòåéøàÿèç íûíå äåéñòâóþùèõ ìîäåëåé ñòðóêòóðû ìîäåëü ëîêàëèçîâàííûõ ìåæ-àòîìíûõ ñâÿçåé, êîòîðàÿ îïèñûâàåò âåùåñòâî ñ ïîìîùüþ êîíå÷íîé èëèáåñêîíå÷íîé òî÷å÷íî-øòðèõîâîé ñòðóêòóðíîé ôîðìóëû, ãîâîðÿ äðóãèìèñëîâàìè, ñ ïîìîùüþ ãðàôà. Ýòà ìîäåëü ïðèìåíèòåëüíî ê îðãàíè÷åñêèììîëåêóëàì áûëà ñîçäàíà À. Ì. Áóòëåðîâûì, Ô. À. Êåêóëå, À. Ñ. Êóïåðîì.Äëÿ íåîðãàíè÷åñêîé õèìèè, â ÷àñòíîñòè äëÿ êîîðäèíàöèîííûõ ñîåäèíåíèé, 6
  8. 8. åå èñïîëüçîâàíèå ñòàëî âîçìîæíûì áëàãîäàðÿ ðàáîòàì À. Âåðíåðà. Òàêèìîáðàçîì, ýòî ñàìàÿ ñòàðøàÿ ïî âîçðàñòó è â òî æå âðåìÿ ñàìàÿ âîñòðåáî-âàííàÿ è ïîíûíå ìîäåëü ñòðóêòóðû, êîòîðàÿ äîñòàòî÷íî áëèçêà ïî ñìûñëóñ òåì, ÷òî íàçûâàþò õèìè÷åñêèì ñòðîåíèåì. Ïðîøëî ïîðÿäêà 40 ëåò ñ òåõ ïîð êàê ïàðàäèãìà ¾êîëè÷åñòâåííàÿ ñâÿçüñòðóêòóðà ñâîéñòâî¿ (QSAR) íàøëà ñâîå ïåðâîå ïðèìåíåíèå â ôàðìàöåâ-òèêå, òîêñèêîëîãèè, àãðîõèìèè è â äðóãèõ íàïðàâëåíèÿõ õèìè÷åñêîé íàóêè.Ïàðàäèãìà çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî àêòèâíîñòü (ñâîéñòâî) ýòî ôóíêöèÿñòðóêòóðû âåùåñòâà, îïèñûâàåìàÿ ñ ïîìîùüþ ýëåêòðîííîãî ñòðîåíèÿ, ãèä-ðîôîáíîñòè è ñòåðè÷åñêèõ (ãåîìåòðè÷åñêèõ) ñâîéñòâ.1.1.2 Èñòîðè÷åñêîå ðàçâèòèå QSAR Áîëüøå âåêà íàçàä Êðàì-Áðàóí è Ôðåéçåð (Crum-Brown, Fraser) âû-ñêàçàëè ïðåäïîëîæåíèå, ÷òî ôèçèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü âåùåñòâà ÿâëÿ-åòñÿ ôóíêöèåé åãî ñîñòàâà è ñòðîåíèÿ [6]. Íåñêîëüêî äåñÿòèëåòèé ñïóñòÿ, â1893 ãîäó, Ðèøå (Richet) ïîêàçàë, ÷òî öèòîòîêñè÷íîñòü1 ìíîæåñòâà ðàçíî-îáðàçíûõ ïðîñòûõ îðãàíè÷åñêèõ ìîëåêóë áûëà îáðàòíî ñâÿçàíà ñ èõ ðàñ-òâîðèìîñòüþ â âîäå.  íà÷àëå XX âåêà Ìàéåð è Îâåðòîí (Meyer, Overton)íåçàâèñèìî ïðåäïîëîæèëè, ÷òî íàðêîòè÷åñêîå (ñåäàòèâíîå) äåéñòâèå ãðóï-ïû îðãàíè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé ïðîïîðöèîíàëüíî èõ êîýôôèöèåíòó ðàñïðåäå-ëåíèÿ â ñèñòåìå ¾îëèâêîâîå ìàñëî âîäà¿.  1939 ãîäó Ôåðãþñîí (Ferguson)ïîêàçàë íàëè÷èå çàâèñèìîñòè ñåäàòèâíîãî ýôôåêòà îò äàâëåíèÿ ïàðà ðàñ-òâîðèòåëÿ íàä èõ ðàñòâîðîì. Ìíîãî÷èñëåííûìè ðàáîòàìè Àëáåðòà, Áåëëàè Ðîáëèíà (Albert, Bell, Roblin) óñòàíîâëåíî âëèÿíèå ñòåïåíè èîíèçàöèèîñíîâàíèé è ñëàáûõ êèñëîò íà èõ àíòèáàêòåðèàëüíîå äåéñòâèå [7, 8].  ýòîæå âðåìÿ áûëè ñäåëàíû îãðîìíûå øàãè â èçó÷åíèè ýôôåêòîâ çàìåñòèòåëåéâ îðãàíè÷åñêèõ ðåàêöèÿõ, ïðîèçâåäåííîé Ãàììåòîì (Hammet) [9]. Òàôò (Taft) ïðåäëîæèë ìåòîä ðàçäåëåíèÿ ýëåêòðîííûõ, ñòåðè÷åñêèõ(ïðîñòðàíñòâåííûõ) è ðåçîíàíñíûõ ýôôåêòîâ, à òàêæå ââåë ïåðâûé ñòå-ðè÷åñêèé ïàðàìåòð, Es [10]. Ê íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûì ýëåêòðîííûì 1 Öèòîòîêñè÷íîñòü cïîñîáíîñòü ôèçè÷åñêèõ âîçäåéñòâèé èëè õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ âûçûâàòü ïà-òîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ â êëåòêàõ. Öèòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå ìîæåò ðåàëèçîâàòüñÿ äâîÿêî:à) öèòîöèäíûé ýôôåêò ïðèâîäèò êëåòêó ê ãèáåëè;á) öèòîñòàòè÷åñêèé ýôôåêò âûêëþ÷àþùèé êëåòêó èç ñâîåâðåìåííîãî ïðîõîæäåíèÿ ïî êëåòî÷íîìóöèêëó. 7
  9. 9. ýôôåêòàì îòíîñÿòñÿ èíäóêòèâíûé è ìåçîìåðíûé. Åñëè ïîëîæèòåëüíûéèëè îòðèöàòåëüíûé çàðÿä ¾ïåðåäàåòñÿ¿ (äåëîêàëèçóåòñÿ) ïî öåïî÷êå àòî-ìîâ çà ñ÷åò ýëåêòðîñòàòè÷åñêîé èíäóêöèè, òî òàêîé ýëåêòðîííûé ýôôåêòíàçûâàåòñÿ èíäóêòèâíûì è îáîçíà÷àåòñÿ áóêâîé I . Èíäóêòèâíûé ýôôåêòâàæåí äëÿ îáúÿñíåíèÿ ïîâåäåíèÿ σ -ýëåêòðîííûõ ñèñòåì, îí äîâîëüíî áûñò-ðî çàòóõàåò ïî öåïî÷êå àòîìîâ. Ìåçîìåðíûé ýëåêòðîííûé ýôôåêò òåñíîñâÿçàí ñ ïîíÿòèåì ¾ðåçîíàíñíûõ ñòðóêòóð¿ è ÷àñòè÷íûì ïåðåìåùåíèåìýëåêòðîííûì ïàð îò ìåíåå ýëåêòðîîòðèöàòåëüíîãî ýëåìåíòà èëè ôðàãìåí-òà ñòðóêòóðû ê áîëåå ýëåêòðîîòðèöàòåëüíûì. Ìåçîìåðíûé ýôôåêò ñëó-æèò äëÿ îïèñàíèÿ ïîâåäåíèÿ ð-ýëåêòðîííûõ îáëàêîâ, îáðàçóþùèõ π -ñâÿçè.Ïðîñòðàíñòâåííûå ýôôåêòû ââåäåíû äëÿ îáúÿñíåíèÿ ñâîéñòâ ñîåäèíåíèé,ñâÿçàííûõ ñ âçàèìíûì ðàñïîëîæåíèåì àòîìîâ ìîëåêóëû â òðåõìåðíîì ïðî-ñòðàíñòâå. Ïðèìåðîì èñïîëüçîâàíèÿ ñòåðè÷åñêèõ ýôôåêòîâ ìîæåò áûòüâûñîêàÿ óñòîé÷èâîñòü ê ãèäðîëèçó èìèíà, èçîáðàæåííîãî íà ðèñ. 1.2. Ðèñ. 1.2. Ñòðîåíèå èìèíà. Îáû÷íî ñîåäèíåíèÿ ñî ñâÿçüþ Ñ=NH ãèäðîëèçóþòñÿ ïðîñòî âîäîé. Îä-íàêî ðàññìàòðèâàåìîå ñîåäèíåíèå íå ãèäðîëèçóåòñÿ ïðè êèïÿ÷åíèè â òå-÷åíèå 8-10 ÷ ñ êîíöåíòðèðîâàííîé ñîëÿíîé êèñëîòîé, 33 % ðàñòâîðîì èëè10 % ñïèðòîâûì ðàñòâîðîì ãèäðîêñèäà êàëèÿ, íå èçìåíÿåòñÿ ïðè ÷àñîâîìíàãðåâàíèè ñ ñåðíîé êèñëîòîé ïðè 100◦ C. Îáúÿñíÿåòñÿ ýòî ïðîñòðàíñòâåí-íûì ñòðîåíèåì ìîëåêóëû, à èìåííî ýêðàíèðîâàíèåì ìåòèëüíûìè ãðóïïàìèäâîéíîé ñâÿçè, òàêèì îáðàçîì, ðåàêöèÿ èñïûòûâàåò çàòðóäíåíèÿ â ñáëèæå-íèè âçàèìîäåéñòâóþùèõ àòîìîâ [11]. Ðàáîòû Ãàììåòà è Òàôòà ïîëó÷èëè äàëüíåéøåå ðàçâèòèå Ãàí÷åì è Ôóä-æèòîé (Hansch, Fujita), ñôîðìóëèðîâàâøèõ îñíîâû ïîäõîäà QSAR.  1962ãîäó Ãàí÷ è Ìþà (Muir) îïóáëèêîâàëè áëåñòÿùóþ ðàáîòó ïî ÊÑÑÀ äëÿ ðå- 8
  10. 10. ãóëÿòîðîâ ðîñòà ðàñòåíèé, ãäå ïîñòðîåíû çàâèñèìîñòè îò êîñòàíò Ãàììåòàè ãèäðîôîáíîñòè [12]. Èñïîëüçóÿ ñèñòåìó ¾îêòàíîë âîäà¿, áûëè èçìåðå-íû ñåðèè êîýôôèöèåíòîâ ðàñïðåäåëåíèÿ, è òàêèì îáðàçîì ââåäåíà íîâàÿøêàëà ãèäðîôîáíîñòè. Ïàðàìåòð π , ïðåäñòàâëÿþùèé ñîáîé îòíîñèòåëüíóþãèäðîôîáíîñòü, áûë îïðåäåëåí ñëåäóþùèì îáðàçîì: πX = log PX + log PH ,ãäå PX è PH ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé êîýôôèöèåíòû ðàñïðåäåëåíèÿ çàìåùåí-íîé è ðîäèòåëüñêîé ìîëåêóë ñîîòâåòñòâåííî. Ôóäæèòà è Ãàí÷ îáúåäèíèëèãèäðîôîáíûå êîíñòàíòû ñ ýëåêòðîííûìè êîíñòàíòàìè Ãàììåòà è ïîëó÷èëèóðàâíåíèå (ò. í. óðàâíåíèå Ãàí÷à) [13]: log 1/C = aσ + bπ + cκ,ãäå log 1/C áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü âåùåñòâà, a, b, c êîýôôèöèåíòû,σ êîíñòàíòà Ãàììåòà, π ãèäðîôîáíîñòü ìîëåêóëû ïî Ãàí÷ó, κ êîýô-ôèöèåíò ðàñïðåäåëåíèÿ. Âïîñëåäñòâèè, êîãäà áûëî ïîêàçàíî íåàäåêâàòíîå îïèñàíèå ëèíåéíû-ìè óðàâíåíèÿìè â øèðîêèõ äèàïàçîíàõ ãèäðîôîáíîñòè, áûëî ïðåäëîæåíîïàðàáîëè÷åñêîå óðàâíåíèå Ãàí÷à [14]: log 1/C = a log P + b(log P )2 + cσ + d,ãäå log 1/C áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü âåùåñòâà, log P ëèïîôèëüíîñòüâåùåñòâà (ëîãàðèôì êîýôôèöèåíòà ðàñïðåäåëåíèÿ â ñèñòåìå ¾í-îêòàíîë âîäà¿), σ êîíñòàíòà Ãàììåòà, a, b, c, d ïîäãîíî÷íûå ïàðàìåòðû. Ïîñëå ïðåäëîæåííîé íåëèíåéíîé ìîäåëè ÷èñëî ðàáîò ðåçêî âîçðàñëî.Áèëèíåéíàÿ ìîäåëü Êóáèíû (Kubinyi) ýòî óòî÷íåíèå ïàðàáîëè÷åñêîéìîäåëè, è â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ, êàê îêàçàëîñü, îíà ÿâëÿåòñÿ ïðåâîñõîä-íîé. log 1/C = a log P + b log(βP + 1) + κ,ãäå log 1/C áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü âåùåñòâà, log P ëèïîôèëüíîñòü,a, b, β, κ êîýôôèöèåíòû. Êðîìå ïîäõîäà Ãàí÷à áûëè ðàçðàáîòàíû äðóãèå ìåòîäèêè ðåøåíèÿ çà-äà÷ QSAR. Ôðè è Âèëüñîíîì ïðåäëîæåíî óðàâíåíèå [15]: ∑ BA = ai Xi + u, 9
  11. 11. ãäå ÂÀ ýòî áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü, u óñðåäíåííûé âêëàä íåçàìå-ùåííîé ìîëåêóëû, ai ïðîïîðöèîíàëüíûé êîýôôèöèåíò âêëàäà êàæäîéñòðóêòóðíîé ÷àñòè; Xi îïèñûâàåò íàëè÷èå Xi = 1 èëè îòñóòñòâèå Xi = 0êîíêðåòíîãî ñòðóêòóðíîãî ôðàãìåíòà. Ïðè íàëè÷èè â ñèñòåìå íåêîòîðîãîíàáîðà çàìåñòèòåëåé â îïðåäåëåííûõ ïîëîæåíèÿõ óäîáíî ïîñòðîèòü ìàò-ðèöó Ôðè-Âèëüñîíà, îòîáðàæàþùóþ ïðèñóòñòâèå (èëè îòñóòñòâèå) çàìå-ñòèòåëåé. Îáðàáîòêà òàêîãî ìàññèâà äàííûõ, íàïðèìåð, ñ ïîìîùüþ ìåòî-äà íàèìåíüøèõ êâàäðàòîâ (ñì. ðàçä. 1.1.7) ïîçâîëÿåò ïîëó÷èòü èñêîìóþôóíêöèîíàëüíóþ çàâèñèìîñòü àêòèâíîñòè îò ïàðàìåòðîâ ñòðóêòóðû. Äëÿ ïðåîäîëåíèÿ îãðàíè÷åíèé ìîäåëè Ôðè-Âèëüñîíà ïðåäëîæåíî óðàâ-íåíèå Ôóäæèòà-Áàí (Fujita-Ban) [16]: ∑ log BA = Gi Xi + u,ãäå u îïðåäåëåíà êàê âû÷èñëåííîå çíà÷åíèå áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè íåçà-ìåùåííîãî èñõîäíîãî ñîåäèíåíèÿ â êîíêðåòíîì îïûòå. Gi ïðåäñòàâëÿåò ñî-áîé ýíåðãåòè÷åñêèé âêëàä â áèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü çàìåñòèòåëåé, Xiîïèñûâàåò íàëè÷èå Xi = 1 èëè îòñóòñòâèå Xi = 0 êîíêðåòíîãî ñòðóêòóð-íîãî ôðàãìåíòà. Òîïîëîãè÷åñêèå ìåòîäû èñïîëüçîâàëèñü äëÿ óñòàíîâëåíèÿ ñâÿçè ìåæäóñòðóêòóðîé è ôèçè÷åñêîé èëè áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ. Ìåòîä ìèíèìó-ìà òîïîëîãè÷åñêèõ îòëè÷èé Ñàéìîíà (Simon) è ìíîãî÷èñëåííûå ðàáîòû ïîìîëåêóëÿðíîé ñìåæíîñòè Êèðà è Õîëëà (Kier, Hall) îáåñïå÷èëè ðàçâèòèåQSAR. Èíäåêñû ìàòðèöû ñìåæíîñòè, îñíîâàííûå íà ñêåëåòíûõ ìîëåêó-ëÿðíûõ ñòðóêòóðàõ (îðãàíè÷åñêèå ìîëåêóëû, èñêëþ÷àÿ àòîìû âîäîðîäà),äàþò áîãàòóþ èíôîðìàöèþ î ðàçâåòâëåííîñòè, òðåõàòîìíûõ ôðàãìåíòàõ,óãëå çàìåùåíèÿ, ñõîäñòâå çàìåñòèòåëåé, äëèíå è ãåòåðîàòîìàõ â çàìåùåí-íûõ êîëüöàõ. Èçâåñòíû áîëåå ïîçäíèå ðàçðàáîòêè òåîðèè QSAR, â òîì ÷èñëå HQSAR(Hologram QSAR), îáðàòíûé QSAR è äâîè÷íûé QSAR [1721].1.1.3 Êëàññèôèêàöèÿ äåñêðèïòîðîâ Âîçìîæíû ðàçëè÷íûå ñïîñîáû êëàññèôèêàöèè äåñêðèïòîðîâ. Òðè òèïàêëàññèôèêàöèè ðàññìîòðåíû â ñòàòüå [22]. Äåñêðèïòîðû ïåðâîãî òèïà äåëÿòñÿ íà ÷èñòûå (îïèñûâàþùèå êàêîé-ëèáî îäèí ýôôåêò ìåæàòîìíûõ âçàèìîäåéñòâèé) è êîìïîçèòíûå (îïèñû- 10
  12. 12. âàþùèå äâà è áîëåå ýôôåêòà). Ñðåäè êîìïîçèòíûõ äåñêðèïòîðîâ, â ñâîþî÷åðåäü, âûäåëÿþòñÿ óíèêîìïîçèòíûå (îïèñûâàþùèå ýôôåêòû îäíîãî èòîãî æå òèïà) è ìóëüòèêîìïîçèòíûå (îòîáðàæàþùèå ñóììó ýôôåêòîâ ðàç-ëè÷íûõ òèïîâ). Âòîðîé òèï êëàññèôèêàöèè îñíîâûâàåòñÿ íà ñïîñîáàõ îöåíêè äåñêðèï-òîðîâ ýêñïåðèìåíòàëüíûå èëè òåîðåòè÷åñêèå. Òðåòèé òèï êëàññèôèêàöèè îñíîâûâàåòñÿ íà ó÷åòå ýôôåêòà, êîòîðûéîïèñûâàåò äàííûé äåñêðèïòîð. Ïðåäëàãàåòñÿ ðàññìàòðèâàòü òðè êàòåãîðèèýôôåêòîâ: ýëåêòðîííûå (ýëåêòðè÷åñêèå), ñòåðè÷åñêèå è ìåæìîëåêóëÿðíûå.×àñòíûì ñëó÷àåì èñïîëüçîâàíèÿ ýòîãî òèïà êëàññèôèêàöèè ÿâëÿåòñÿ êëàñ-ñè÷åñêîå óðàâíåíèå Ãàí÷à (ñì. âûøå), êîòîðîå îïèñûâàåò áèîëîãè÷åñêóþàêòèâíîñòü êàê ôóíêöèþ êîíñòàíò Ãàììåòà (ýëåêòðîííûå ýôôåêòû), Òàô-òà (ñòåðè÷åñêèå ýôôåêòû) è êîíñòàíò ãèäðîôîáíîñòè (òðàíñïîðòíûå ýô-ôåêòû çà ñ÷åò ìåæìîëåêóëÿðíûõ âçàèìîäåéñòâèé). Äëÿ íàãëÿäíîñòè îïèñàíèÿ ñòðóêòóðû õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé ïðåäëà-ãàåòñÿ èñïîëüçîâàòü ãåîìåòðè÷åñêèå ôèãóðû, ñîîòâåòñòâóþùèå ðàññìàòðè-âàåìîìó óðîâíþ ñòðóêòóðû: ýëåìåíòíûé óðîâåíü → äâóìåðíàÿ ñòðóêòóðà→ òðåõìåðíàÿ ñòðóêòóðà → îáúåìíûå ñâîéñòâà → ñòåðåîäèíàìè÷åñêàÿñòðóêòóðà → ñòåðåîýëåêòðîííàÿ ñòðóêòóðà → âçàèìîäåéñòâèÿ ñ îêðóæå-íèåì. Ïðè ýòîì èíôîðìàöèîííîå ñîäåðæàíèå êàæäîãî óðîâíÿ âêëþ÷àåòèíôîðìàöèîííîå ñîäåðæàíèå ïðåäûäóùåãî óðîâíÿ. Ðèñ. 1.3. Êëàññèôèêàöèÿ äåñêðèïòîðîâ. Íà ðèñ. 1.3 ïðåäñòàâëåíà ñõåìà óðîâíåé äåñêðèïòîðîâ, íà êîòîðîé ïî-ñëåäóþùèé óðîâåíü âêëþ÷àåò èíôîðìàöèîííîå ñîäåðæàíèå ïðåäûäóùåãî 11
  13. 13. óðîâíÿ. Ïðè òàêîì ïðåäñòàâëåíèè ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî äåñêðèïòîðû ñòðóê-òóðíîé ôîðìóëû íåñóò âñþ èíôîðìàöèþ, ñîäåðæàùóþñÿ â äåñêðèïòîðàõýëåìåíòíîãî óðîâíÿ; äåñêðèïòîðû ýëåêòðîííîé ñòðóêòóðû âêëþ÷àþò âñþèíôîðìàöèþ, ñîäåðæàùóþñÿ â äåñêðèïòîðàõ ñòðóêòóðíîé ôîðìóëû, à äå-ñêðèïòîðû ìåæìîëåêóëÿðíûõ âçàèìîäåéñòâèé ñîäåðæàò âñþ èíôîðìàöèþâñåõ ïðåäûäóùèõ óðîâíåé. Èíîãäà äåñêðèïòîðû ìîãóò è íå ñîäåðæàòü èí-ôîðìàöèþ ïðåäûäóùåãî óðîâíÿ (íàïðèìåð, òàêèå äåñêðèïòîðû ìåæ ìîëå-êóëÿðíûõ âçàèìîäåéñòâèé, êàê ïîëÿðèçóåìîñòü, ãèäðîôîáíîcòü, ÷àñòî ðàñ-ñ÷èòûâàþòñÿ áåç ó÷åòà òðåõìåðíîé ñòðóêòóðû), îäíàêî â öåëîì óêàçàííûéïîäõîä ê êëàññèôèêàöèè äåñêðèïòîðîâ ÿâëÿåòñÿ íàãëÿäíûì, îòðàæàåò ñòå-ïåíü èõ ñëîæíîñòè è, ñëåäîâàòåëüíî, óäîáåí ïðè àíàëèçå.  äàííîì îáçîðåðàññìîòðåí êàæäûé êëàññ äåñêðèïòîðîâ. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî äåñêðèï-òîð ëþáîãî èç óêàçàííûõ óðîâíåé ìîæåò õàðàêòåðèçîâàòü êàê ìîëåêóëó âöåëîì, òàê è åå ÷àñòü (ôðàãìåíò, ñêðèí, ôóíêöèîíàëüíóþ ãðóïïó, çàìåñòè-òåëü). Äåñêðèïòîðû ýëåìåíòíîãî óðîâíÿ. Áðóòòî-ôîðìóëà ñîäåðæèò èí-ôîðìàöèþ î ñîðòàõ àòîìîâ, âõîäÿùèõ â ìîëåêóëó, è ÷èñëå àòîìîâ êàæäîãîñîðòà. Åäèíñòâåííûì ñâîéñòâîì, êîòîðîå ìîæåò áûòü òî÷íî ïðåäñêàçàíîíà îñíîâàíèè áðóòòî-ôîðìóëû, ÿâëÿåòñÿ ìîëåêóëÿðíàÿ ìàññà (M W ), êîòî-ðóþ ìîæíî ðàññìàòðèâàòü êàê äåñêðèïòîð ýëåìåíòíîãî óðîâíÿ.  êà÷åñòâåäðóãèõ äåñêðèïòîðîâ ýòîãî óðîâíÿ èíîãäà áåðóò ÷èñëà àòîìîâ êàêîãî-ëèáîñîðòà.  öåëîì æå äåñêðèïòîðû ýëåìåíòíîãî óðîâíÿ ñîäåðæàò ñëèøêîììàëî èíôîðìàöèè î ìîëåêóëÿðíîé ñòðóêòóðå è ïîýòîìó íå ìîãóò ñàìîñòî-ÿòåëüíî èñïîëüçîâàòüñÿ äëÿ âûÿâëåíèÿ ðåàëüíûõ âçàèìîñâÿçåé ñòðóêòóðà ñâîéñòâî. Òîïîëîãè÷åñêèå äåñêðèïòîðû. Ñòðóêòóðíàÿ ôîðìóëà ìîëåêóëû ÿâ-ëÿåòñÿ íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûì ñïîñîáîì îïèñàíèÿ õèìè÷åñêîãî ñîåäè-íåíèÿ. Êàê ìîäåëü ìîëåêóëÿðíîé ñòðóêòóðû òàêàÿ ôîðìóëà ñîäåðæèò ýëå-ìåíòû èêîíè÷åñêèõ, àíàëîãîâûõ è àáñòðàêòíûõ ìîäåëåé è ÿâëÿåòñÿ îñíî-âîé äëÿ êîíñòðóèðîâàíèÿ ìíîãèõ âèäîâ äåñêðèïòîðîâ è, ïðåæäå âñåãî, òî-ïîëîãè÷åñêèõ äåñêðèïòîðîâ. Òîïîëîãè÷åñêèå äåñêðèïòîðû (èíäåêñû) ðàñ-ñ÷èòûâàþòñÿ íà îñíîâå îïèñàíèÿ ñòðóêòóðíîé ôîðìóëû ñîåäèíåíèÿ ñ ïî-ìîùüþ ìîëåêóëÿðíîãî ãðàôà, ïðåäñòàâëÿþùåãî ñîáîé äâóìåðíîå îòîáðà-æåíèå ìîëåêóëû (âåðøèíû ñîîòâåòñòâóþò àòîìàì, à ðåáðà õèìè÷åñêèìñâÿçÿì ìîëåêóëû). Ïðè ýòîì îáû÷íî ðàññìàòðèâàþòñÿ ñêåëåòíûå àòîìû 12
  14. 14. (ñî ¾ñòåðòûìè¿ àòîìàìè âîäîðîäà) è ñâÿçè ìåæäó íèìè. Ìàòðè÷íûé âèäãðàôîâ èñïîëüçóåòñÿ äëÿ îöåíêè òîïîëîãè÷åñêèõ èíäåêñîâ. Íàèáîëåå ÷àñòîïðèìåíÿþòñÿ ìàòðèöà ñìåæíîñòè A(G) è ìàòðèöà ðàññòîÿíèé D(G). Äåñêðèïòîðû ýëåêòðîííîé ñòðóêòóðû ìîëåêóë.  êâàíòîâî-õèìè-÷åñêèõ ðàñ÷åòàõ ñëîæíûõ ìîëåêóë èñïîëüçóþòñÿ àòîìíûå è ìîëåêóëÿðíûåêâàíòîâî-õèìè÷åñêèå äåñêðèïòîðû.  äàííîì ðàçäåëå êðàòêî ðàññìîòðå-íû òîëüêî êâàíòîâî-õèìè÷åñêèå äåñêðèïòîðû, îïèñûâàþùèå âíóòðèìîëå-êóëÿðíûå ýëåêòðîííûå ñâîéñòâà. Òàêèì îáðàçîì, â êà÷åñòâå èíäåêñà ìîëå-êóëÿðíîé ñòðóêòóðû ìîãóò âûñòóïàòü çàðÿäû íà àòîìàõ, ýíåðãèè âûñøåéçàíÿòîé è íèçøåé ñâîáîäíîé ìîëåêóëÿðíîé îðáèòàëåé, äèïîëüíûé ìîìåíò.Äåñêðèïòîðû äàííîãî òèïà ìîãóò áûòü ñâîéñòâàìè ìîëåêóëû èëè óêàçû-âàòü íà êàêîé-òî áîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíûé òèï âçàèìîäåéñòâèÿ. Ýíåðãèÿ âûñøåé çàíÿòîé (EHOM O ) è íèçøåé íåçàíÿòîé (ELU M O ) ìîëå-êóëÿðíûõ îðáèòàëåé äåñêðèïòîðû, êîòîðûå ÷àñòî èñïîëüçóþòñÿ â ðàñ÷å-òàõ ýëåêòðîííîé ñòðóêòóðû ìîëåêóë [2325]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî â ðÿäå ñëó-÷àåâ çíà÷åíèÿ EHOM O ïðÿìî êîððåëèðóþò ñ ïîòåíöèàëîì èîíèçàöèè (I ) èõàðàêòåðèçóþò âîñïðèèì÷èâîñòü ìîëåêóëû ê àòàêå ýëåêòðîôèëàìè. Çíà-÷åíèÿ æå ELU M O êîððåëèðóþò ñ âåëè÷èíîé ñðîäñòâà ê ýëåêòðîíó (À) è õà-ðàêòåðèçóþò âîñïðèèì÷èâîñòü ìîëåêóëû ê àòàêå íóêëåîôèëàìè. Îòìåòèì,÷òî I è À èñïîëüçóþòñÿ òàêæå â êà÷åñòâå ñàìîñòîÿòåëüíûõ äåñêðèïòîðîâýëåêòðîííîé ñòðóêòóðû [26, 27]. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî ðàçíîñòü EHOM O − ELU M Oîòðàæàåò ìåðó ñòàáèëüíîñòè ìîëåêóëû [28]. Ïîíÿòèÿ æåñòêîñòè è ìÿãêî-ñòè ìîëåêóë ñâÿçàíû èìåííî ñ ýòèìè äåñêðèïòîðàìè ýëåêòðîííîé ñòðóê-òóðû [29]. Äåñêðèïòîð ìîëåêóëÿðíàÿ æåñòêîñòü (η ): I −A η= 2òàêæå íàøåë ïðèìåíåíèå â ñîîòíîøåíèÿõ ñòðóêòóðà ñâîéñòâî. Äåñêðèïòîðû ìîëåêóëÿðíîé ôîðìû.  íàñòîÿùåå âðåìÿ íåîáõî-äèìîñòü ó÷åòà îñîáåííîñòåé ïðîñòðàíñòâåííîé ñòðóêòóðû ïðè âûÿâëåíèèâçàèìîñâÿçåé ñòðóêòóðà ñâîéñòâà î÷åâèäíà. Äîñòàòî÷íî îòìåòèòü, ÷òîïðàêòè÷åñêè âñå ñîâðåìåííûå àâòîìàòèçèðîâàííûå ñèñòåìû ïîèñêà íîâûõñîåäèíåíèé ñîäåðæàò â êà÷åñòâå îáÿçàòåëüíûõ ýëåìåíòîâ ðàçëè÷íûå ïðîöå-äóðû ñðàâíåíèÿ ïðîñòðàíñòâåííûõ ñòðóêòóð ìîëåêóë. Îïèñàíèå òðåõìåð-íîé ñòðóêòóðû ìîëåêóë êàêèì-ëèáî îäíèì êîëè÷åñòâåííûì äåñêðèïòîðîì(èëè íàáîðîì äåñêðèïòîðîâ) äîñòàòî÷íî ñëîæíàÿ çàäà÷à. 13
  15. 15. Êîëè÷åñòâåííîå ñîïîñòàâëåíèå ïðîåêöèé ñòðóêòóðû ìîëåêóë íà òðè îð-òîãîíàëüíûõ ïëîñêîñòè âïåðâûå áûëî ïðîâåäåíî Ýéìóðîì (Amoore) ïðèèçó÷åíèè âçàèìîñâÿçè ñòðóêòóðû õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé ñ èõ çàïàõîì.Ãëàâíàÿ ïðîáëåìà, âîçíèêàþùàÿ ïðè ñðàâíåíèè ïàðàìåòðîâ òðåõìåðíîéñòðóêòóðû ìîëåêóë ðàçëè÷íûõ ñîåäèíåíèé, ñâÿçàíà ñ èõ êîíôîðìàöèîí-íîé ïîäâèæíîñòüþ. Ñ ïîÿâëåíèåì äîïîëíèòåëüíîé îñè âíóòðåííåãî âðàùå-íèÿ ýêñïîíåíöèàëüíî âîçðàñòàåò ÷èñëî âîçìîæíûõ êîíôîðìàöèé, ïîýòîìóòðåáóþòñÿ îïðåäåëåííûå îãðàíè÷åíèÿ, à òàêæå ñïåöèàëüíûå ïðîöåäóðû îò-áîðà ðåàëüíûõ êîíôîðìàöèé è ñðàâíåíèÿ èõ ôîðì.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ñóùåñòâóåò ðÿä ìåòîäîâ îöåíêè äåñêðèïòîðîâ ìîëå-êóëÿðíîé ôîðìû. Íàèáîëåå ïîïóëÿðíûå ñðåäè òàêèõ ïîäõîäîâ: ìåòîä äèñòàíöèîííîé ãåî-ìåòðèè, ìîäåëü ñâÿçûâàþùåé ñòîðîíû, àíàëèç ìîëåêóëÿðíîé ôîðìû, îöåí-êà ìîëåêóëÿðíûõ ïîçèöèé è ïð. Äåñêðèïòîðû ìåæìîëåêóëÿðíûõ âçàèìîäåéñòâèé. Êîëè÷åñòâåí-íî îïèñàòü ìåæìîëåêóëÿðíûå âçàèìîäåéñòâèÿ ïðè óñòàíîâëåíèè âçàèìî-ñâÿçåé ñòðóêòóðà áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ìîæíî ñ ïîìîùüþ ðàçíîñòèñâîáîäíûõ ýíåðãèé: ∆G = Gf − Gi ,ãäå Gf è Gi ñâîáîäíàÿ ýíåðãèÿ êîíå÷íîãî è èñõîäíîãî ñîñòîÿíèé ñîîò-âåòñòâåííî. Íàïðèìåð, ïðè ìîäåëèðîâàíèè âçàèìîñâÿçåé ñòðóêòóðà-àêòèâíîñòü âêà÷åñòâå äåñêðèïòîðà äîñòàòî÷íî ÷àñòî èñïîëüçóþòñÿ êîíñòàíòû äèññîöè-àöèè êèñëîò è îñíîâàíèé (pKa ). Çíà÷èòåëüíàÿ ãðóïïà äåñêðèïòîðîâ ìåæìîëåêóëÿðíûõ âçàèìîäåéñòâèé,îöåíèâàåìàÿ èç ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ ïî ðåàêöèîííîé ñïîñîáíîñòè,ñîñòîèò èç ðàçëè÷íûõ êîíñòàíò, îïèñûâàþùèõ ýëåêòðîííîå âëèÿíèå çàìå-ñòèòåëåé íà ðåàêöèîííóþ ñïîñîáíîñòü õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé. Îñíîâû ýòî-ãî íàïðàâëåíèÿ áûëè çàëîæåíû Ãàììåòîì, óñòàíîâèâøèì çíà÷åíèÿ ïàðà-ìåòðà σ (êîíñòàíòà Ãàììåòà) íà îñíîâå ñîîòíîøåíèÿ: σX = lg KX − lg KH ,ãäå KX ñîîòâåòñòâóþùàÿ êîíñòàíòà äëÿ ìåòà- èëè ïàðà-çàìåùåííîé áåí-çîéíîé êèñëîòû, KH êîíñòàíòà èîíèçàöèè äëÿ áåíçîéíîé êèñëîòû â âîäåïðè 25◦ Ñ. 14
  16. 16. Èíäèêàòîðíûå äåñêðèïòîðû. Ïðè ìîäåëèðîâàíèè âçàèìîñâÿçè ñòðó-êòóðà-ñâîéñòâî (àêòèâíîñòü) äîñòàòî÷íîå ðàñïðîñòðàíåíèå ïîëó÷èëè èíäè-êàòîðíûå äåñêðèïòîðû (èíîãäà èõ íàçûâàþò êîíñòàíòû de novo). Îòíåñòèýòè äåñêðèïòîðû ê êàêîìó-ëèáî îäíîìó îïðåäåëåííîìó êëàññó òðóäíî, ïî-ñêîëüêó îíè ìîãóò êîäèðîâàòü â íåÿâíîì âèäå ðàçëè÷íûå ñòðóêòóðíûå îñî-áåííîñòè ñîåäèíåíèé (ñâîéñòâà äîíîðîâ èëè àêöåïòîðîâ âîäîðîäíîé ñâÿçè,íàëè÷èå èëè îòñóòñòâèå âîäîðîäíîé ñâÿçè âíóòðè ìîëåêóë, îðòî-ýôôåêòû,öèñ-òðàíñ- èëè ñòåðåîèçîìåðèþ, ðàçëè÷íûå ôðàãìåíòû è ò. ä.). Èíäèêàòîðíûå äåñêðèïòîðû îñîáåííî ïîëåçíû íà ðàííèõ ñòàäèÿõ èñ-ñëåäîâàíèé. Ñ ïîìîùüþ òàêèõ äåñêðèïòîðîâ ìîãóò ïðåäâàðèòåëüíî ôîð-ìèðîâàòüñÿ êîìáèíàöèè ðàçëè÷íûõ ïîäâûáîðîê ñîåäèíåíèé ñ ðàññìàòðè-âàåìûì ñâîéñòâîì äëÿ ïîëó÷åíèÿ îáó÷àþùåé âûáîðêè, ïðåäíàçíà÷åííîéäëÿ ìîäåëèðîâàíèÿ ñâÿçè ñòðóêòóðà ñâîéñòâî íà îñíîâå óæå áîëåå óãëóá-ëåííîãî îïèñàíèÿ ñòðóêòóðû.1.1.4 Íåîáõîäèìûå êà÷åñòâà äåñêðèïòîðîâ  ëèòåðàòóðå ïðèíÿòî ëþáóþ âåëè÷èíó, õàðàêòåðèçóþùóþ ñòðóêòóðóìîëåêóëû, íàçûâàòü äåñêðèïòîðîì ìîëåêóëÿðíîé ñòðóêòóðû. Ê íàñòîÿùå-ìó âðåìåíè îïèñàíî ìíîæåñòâî äåñêðèïòîðîâ. Ïîíÿòíî, ÷òî óãëóáëåíèåïðåäñòàâëåíèé î ìîëåêóëÿðíîé ñòðóêòóðå ïîáóæäàåò ê ñîçäàíèþ åå íîâûõìîäåëåé è íîâûõ äåñêðèïòîðîâ, îòðàæàþùèõ ýòè ïðåäñòàâëåíèÿ. Îïðàâ-äàíû òàêæå ïîïûòêè ñîçäàíèÿ íîâûõ äåñêðèïòîðîâ, êîòîðûå ïðè ââîäå âêîìïüþòåðíûå ïðîãðàììû ëó÷øå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðåäûäóùèìè äåñêðèï-òîðàìè ñîõðàíÿþò è èñïîëüçóþò èíôîðìàöèþ î ìîëåêóëÿðíîé ñòðóêòóðå. Òåì íå ìåíåå, ââîäèòü íîâûå äåñêðèïòîðû öåëåñîîáðàçíî òîëüêî â äâóõñëó÷àÿõ: åñëè íè îäèí èç ñóùåñòâóþùèõ äåñêðèïòîðîâ èëè èõ ñî÷åòàíèå íåîáåñïå÷èâàþò ñîçäàíèÿ óñòîé÷èâûõ ìîäåëåé ñòðóêòóðà ñâîéñòâî â ðàñ-ñìàòðèâàåìîé îáó÷àþùåé âûáîðêå è åñëè íîâûé äåñêðèïòîð îáåñïå÷èâàåòçíà÷èòåëüíîå óëó÷øåíèå ñòàòèñòè÷åñêèõ êðèòåðèåâ ìîäåëè. Íîâûå äåñêðèïòîðû äîëæíû áûòü äîñòóïíû äëÿ îöåíêè èõ çíà÷åíèé,óäîáíû â èñïîëüçîâàíèè, óíèâåðñàëüíû, äîëæíû ïîëíî îïèñûâàòü äàííóþñòðóêòóðíóþ îñîáåííîñòü è áûòü èíòåðïðåòèðóåìûìè. Ê ñîæàëåíèþ, äàëåêî íå âñåãäà óêàçàííûå âûøå òðåáîâàíèÿ ïðèíèìà-þòñÿ âî âíèìàíèå. Ýôôåêòèâíîñòü äåñêðèïòîðîâ ðàçíûõ êëàññîâ, èñïîëü- 15
  17. 17. çóþùèõñÿ â èññëåäîâàíèÿõ âçàèìîñâÿçåé ñòðóêòóðà áèîëîãè÷åñêàÿ àê-òèâíîñòü, âûÿâëÿåòñÿ ïðè ñðàâíåíèè ñòàòèñòè÷åñêèõ êðèòåðèåâ ìîäåëåé,ïîñòðîåííûõ íà ýòèõ äåñêðèïòîðàõ. Íàïðèìåð, â ðÿäå ðàáîò [30, 31] ïðî-âåäåíî ñðàâíåíèå ìîäåëåé êëàññèôèêàöèè àãîíèñòîâ è àíòàãîíèñòîâ ñðåäèçàìåùåííûõ ôåíèëýòèëàìèíîâ íà îñíîâå ðÿäà òîïîëîãè÷åñêèõ è ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ äåñêðèïòîðîâ ñ èñïîëüçîâàíèåì ëèíåéíîãî äèñêðèìèíàíòíî-ãî àíàëèçà, äèñêðåòíî-ðåãðåññèîííîé ìîäåëè è êëàñòåð-çíà÷èìîãî àíàëèçà.Íàèëó÷øèé ðåçóëüòàò âî âñåõ óêàçàííûõ òèïàõ êëàññèôèêàöèè áûë ïîëó-÷åí ïðè èñïîëüçîâàíèè äåñêðèïòîðîâ âîäîðîäíîé ñâÿçè [32]. Ïðè ñîçäàíèè ìîäåëåé ñòðóêòóðà áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü áîëüøîåçíà÷åíèå â îòáîðå äåñêðèïòîðîâ èìåþò ñîâðåìåííûå ïðåäñòàâëåíèÿ î ïðî-öåññàõ â îðãàíèçìå, ïðîèñõîäÿùèõ ñ ó÷àñòèåì õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ. Íà-ïðèìåð, â íàñòîÿùåå âðåìÿ ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî ñëîæíûé ìåõàíèçì âîçäåéñòâèÿâåùåñòâà íà îðãàíèçì ñîñòîèò èç òðåõ ñòàäèé: ôàðìàöåâòè÷åñêîé, ôàðìà-êîêèíåòè÷åñêîé è ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîé. Ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ ñòàäèÿ ñâÿçà-íà ñ ââåäåíèåì âåùåñòâà â îðãàíèçì è âêëþ÷àåò ïðîöåññû äåçèíòåãðàöèèãîòîâîé ôîðìû. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêàÿ ñòàäèÿ îïðåäåëÿåòñÿ òðàíñïîðòîìâåùåñòâà îò ìåñòà ââåäåíèÿ äî êîíêðåòíîé áèîëîãè÷åñêîé ìèøåíè è âêëþ-÷àåò â ñåáÿ ïðîöåññû àáñîðáöèè, ðàñïðåäåëåíèÿ, ìåòàáîëèçìà è âûäåëåíèÿ.Íà ýòîé ñòàäèè ñóùåñòâåííîå çíà÷åíèå èìååò ðåàêöèîííàÿ ñïîñîáíîñòü èñ-õîäíûõ ñîåäèíåíèé è èõ ñïîñîáíîñòü ê êîìïëåêñîîáðàçîâàíèþ. Ôàðìàêî-äèíàìè÷åñêàÿ ñòàäèÿ õàðàêòåðèçóåòñÿ âçàèìîäåéñòâèåì èñõîäíîãî âåùå-ñòâà èëè åãî ïðîäóêòîâ ñ áèîëîãè÷åñêèìè ìèøåíÿìè, îáóñëîâëèâàþùèìèêîíêðåòíûé âèä áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè. Íà ýòîì ýòàïå áîëüøîå çíà÷å-íèå èìååò òðåõìåðíàÿ ñòðóêòóðà âçàèìîäåéñòâóþùèõ ïàðòíåðîâ. Èñêëþ÷è-òåëüíàÿ ïîïóëÿðíîñòü òðåõïàðàìåòðîâîãî óðàâíåíèÿ Ãàí÷à-Ôóäæèòû ñâÿ-çàíà ïðåæäå âñåãî ñ èñïîëüçîâàíèåì äåñêðèïòîðîâ ýëåêòðîííîé ñòðóêòóðû(êîíñòàíòû Ãàììåòà), ñòåðè÷åñêèõ âçàèìîäåéñòâèé (ñòåðè÷åñêèå êîíñòàí-òû Òàôòà) è òðàíñïîðòíûõ ñâîéñòâ (êîýôôèöèåíò ðàñïðåäåëåíèÿ â ñèñòåìå¾í-îêòàíîë âîäà¿). Ïîäîáíûå ìîäåëè è ñîîòâåòñòâóþùèå óðàâíåíèÿ è âíàñòîÿùåå âðåìÿ óñïåøíî èñïîëüçóþòñÿ â ìîëåêóëÿðíîì äèçàéíå áèîëîãè-÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ. Íàïðèìåð, íà îñíîâå òðåõ äåñêðèïòîðîâ ïîëó÷åíîóðàâíåíèå äëÿ ðÿäà áèöèêëè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé, îïèñûâàþùåå èõ ñïîñîá-íîñòü ñâÿçûâàòü ìóñêàðèíîâûé ðåöåïòîð [33]. 16
  18. 18. ∑ lg K = 1.28(±0.15) lg P − 0.09(±0.06) Ca + +0.27(±0.08)HBA5.3A − 4.58(±0.48), ˚ãäå K êîíñòàíòà ðàâíîâåñèÿ â ðåàêöèè ìåæäó ñóáñòðàòîì è ðåöåïòîðîì;P êîýôôèöèåíò ðàñïðåäåëåíèÿ âåùåñòâà â ñèñòåìå ¾îêòàíîë âîäà¿; ˚HBA5.3A äåñêðèïòîð, õàðàêòåðèçóþùèé âçàèìîäåéñòâèå äâóõ àêöåïòî- ˚ðîâ âîäîðîäíîé ñâÿçè, íàõîäÿùèõñÿ íà ðàññòîÿíèè 5.3 A; N = 27; r = 0.918;S = 0.38; F = 41.1. Ïåðâûé èç äåñêðèïòîðîâ õàðàêòåðèçóåò òðàíñïîðòíûå âîçìîæíîñòè ñî-åäèíåíèé, âòîðîé ñâÿçàí ñ ðàñòâîðèìîñòüþ ñîåäèíåíèé â âîäå è èõ ñïîñîá-íîñòüþ îáðàçîâûâàòü âîäîðîäíûå ñâÿçè ñ äîíîðíûìè öåíòðàìè ðåöåïòîðà,à òðåòèé äåñêðèïòîð óêàçûâàåò íà âàæíóþ ðîëü ðàññòîÿíèÿ ìåæäó äâóìÿêîíêðåòíûìè àêöåïòîðàìè âîäîðîäíîé ñâÿçè ïðè îáðàçîâàíèè ñóáñòðàò-ðåöåïòîðíîãî êîìïëåêñà. Íà ïðèìåðå ýòîé ìîäåëè ðàññìîòðèì âåëè÷èíû, êîòîðûå òðàäèöèîí-íî èñïîëüçóþòñÿ äëÿ îöåíêè êà÷åñòâà. N ÷èñëî âåùåñòâ â âûáîðêå, ïîêîòîðûì ñòðîèòñÿ ìîäåëü. ×åì áîëüøå ÷èñëî N , òåì, êàê ïðàâèëî, âûøåïðåäñêàçàòåëüíàÿ ñèëà ìîäåëè. r êîýôôèöèåíò ëèíåéíîé êîððåëÿöèè.×åì áëèæå çíà÷åíèå r ê åäèíèöå, òåì òî÷íåå âûïîëíÿåòñÿ ãèïîòåçà î ëè-íåéíîì õàðàêòåðå çàâèñèìîñòè.  ïðîòèâîïîëîæíîñòü êîýôôèöèåíòó ëè-íåéíîé êîððåëÿöèè ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå S ÿâëÿåòñÿ àáñîëþòíîé ìåðîéïðèãîäíîñòè ìîäåëè. ×åì íèæå çíà÷åíèå S , òåì ìåíüøå îøèáêà ïðîãíîçè-ðîâàíèÿ ìîäåëè. F êðèòåðèé Ôèøåðà îäèí èç íàèáîëåå èçâåñòíûõîáîáù¼ííûõ ñòàòèñòè÷åñêèõ êðèòåðèåâ îöåíêè êà÷åñòâà ìîäåëèðîâàíèÿ.Áîëåå ïîäðîáíî ýòè âåëè÷èíû äëÿ ñëó÷àÿ ìíîæåñòâåííîé ëèíåéíîé ðåãðåñ-ñèè ðàññìàòðèâàþòñÿ â ðàçäåëå 1.1.7. Ïðè ñîçäàíèè ìîäåëåé íåîáõîäèìî ñîáëþäåíèå è ôîðìàëüíûõ êðèòåðè-åâ. Ñ òî÷êè çðåíèÿ ñòàòèñòèêè ÷èñëî ðàññìàòðèâàåìûõ ñîåäèíåíèé äîëæ-íî âî ìíîãî ðàç ïðåâûøàòü ÷èñëî äåñêðèïòîðîâ. Ïðè ýòîì äåñêðèïòîðûäîëæíû áûòü äîñòàòî÷íî èíôîðìàòèâíûìè è â òî æå âðåìÿ ìåæäó íèìèíå äîëæíî áûòü âçàèìíîé êîððåëÿöèè. Äîñòèãàåòñÿ ýòî ðàçëè÷íûìè ïðî-öåäóðàìè, âêëþ÷àÿ ýêñïåðèìåíòàëüíûé äèçàéí, ìåòîä SIMCA/PLS, ãëàâ-íîêîìïîíåíòíûé è ôàêòîðíûé àíàëèçû. 17
  19. 19. 1.1.5 Îáçîð äåñêðèïòîðîâÒîïîëîãè÷åñêèå è òåîðåòèêî-èíôîðìàöèîííûå èíäåêñûÒîïîëîãè÷åñêèå èíäåêñû. Êàê îòìå÷àëîñü âûøå, áîëüøàÿ ÷àñòü òîïî-ëîãè÷åñêèõ èíäåêñîâ ñòðîèòñÿ ïðè ïîìîùè ìàòðèöû ñâÿçíîñòè è ìàòðèöûêðàò÷àéøèõ ðàññòîÿíèé ìîëåêóëÿðíîãî ãðàôà. Íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåí-íûìè òîïîëîãè÷åñêèìè èíäåêñàìè, ðàññ÷èòûâàåìûìè íà îñíîâå ìàòðèöûñìåæíîñòè, ÿâëÿþòñÿ èíäåêñ Ïëàòà F (G) (ðàâåí ñóììå ñòåïåíåé êàæäî-ãî ðåáðà â ãðàôå G); èíäåêñ Ãîðäîíà-Ñêàíòëáåðè Y (G) (ðàâåí ÷èñëó ïó-òåé äëèíû 2); èíäåêñ ïîëíîé ñìåæíîñòè A′ (G) (ðàâåí ñóììå âñåõ íåíóëå-âûõ ýëåìåíòîâ ìàòðèöû ñìåæíîñòè); èíäåêñ ñâÿçíîñòè Ðàíäè÷à χ(G) (áó-äåò îáñóæäàòüñÿ íèæå), èíäåêñû çàãðåáñêîé ãðóïïû M (G) è Ì′ (G). Ñðå-äè äåñêðèïòîðîâ, ðàññ÷èòûâàåìûõ íà îñíîâå ìàòðèöû ðàññòîÿíèé, ìîæíîîòìåòèòü èíäåêñ Âèíåðà W (G), èíäåêñ Õîñîéè Z(G), ÷èñëî ïîëÿðíîñòèP (G), èíäåêñ ñóììû ðàññòîÿíèé S(G), èíäåêñ ðàññòîÿíèé ìåæäó âåðøèíà-ìè V DI(G).Ðèñ. 1.4. Ñõåìà ïîëó÷åíèÿ òîïîëîãè÷åñêèõ èíäåêñîâ è èíôîðìàöèîííî-òîïîëîãè÷åñêèõ èíäåêñîâ. ×èñëî ïóòåé â ìîëåêóëÿðíîì ãðàôå îïðåäåëåííîé äëèíû. ×èñ-ëî ïóòåé ìåæäó âåðøèíàìè äëèíû ¾1¿ (P1 ), ò.å. ÷èñëî õèìè÷åñêè ñâÿçàí-íûõ ïàð àòîìîâ, ÷èñëî ïóòåé äëèíû ¾2¿ èëè èíäåêñ Ãîðäîíà-Ñêàíòëáåðè(P2 , Y ), ÷èñëî ïóòåé äëèíû ¾3¿ (P3 ) ïîëó÷àþò ïðîñòûì ïîäñ÷åòîì êîëè-÷åñòâà åäèíèö, äâîåê èëè òðîåê â îäíîì èç òðåóãîëüíèêîâ ñèììåòðè÷íîéìàòðèöû êðàò÷àéøèõ ðàññòîÿíèé. Èíäåêñ Âèíåðà W ðàâåí ñóììå ñâÿçåé, ñóùåñòâóþùèõ ìåæäó âñåìè 18
  20. 20. ïàðàìè ¾òÿæåëûõ¿ àòîìîâ â ãðàôå ìîëåêóëû ñ n âåðøèíàìè: 1∑ n W = gD (ij). 2 i,jÈíäåêñ Âèíåðà W (G) ïåðâûé òîïîëîãè÷åñêèé èíäåêñ, èñïîëüçîâàííûéâ õèìèè. Èíäåêñ Âèíåðà è ðîäñòâåííûå åìó òîïîëîãè÷åñêèå èíäåêñû ÷à-ñòî èñïîëüçóþò â èññëåäîâàíèÿõ ¾ñòðóêòóðà-ñâîéñòâî¿ äëÿ õàðàêòåðèñòè-êè êîìïàêòíîñòè ìîëåêóë. Îäíàêî, íåîáõîäèìî ïîìíèòü, ÷òî â ìàòðèöå Dâ êà÷åñòâå ðàññòîÿíèÿ ìåæäó àòîìàìè ðàññìàòðèâàåòñÿ ÷èñëî ñâÿçåé, ðàç-äåëÿþùèõ ýòè àòîìû. ×òîáû ïðèáëèçèòü îïèñàíèå ñòðóêòóðû ñ ïîìîùüþìàòðèöû ðàññòîÿíèé ê ðåàëüíîé ñèòóàöèè, ïðåäëîæåíî èñïîëüçîâàòü â êà-÷åñòâå íå äèàãîíàëüíûõ ýëåìåíòîâ ìàòðèöû óñðåäíåííûå (òèïè÷íûå) ðàñ-ñòîÿíèÿ ìåæäó àòîìàìè â ìîëåêóëàõ, ïîìåùåííûõ â òðåõìåðíóþ ðåøåòêó,èëè ðàññòîÿíèÿ, îïðåäåëåííûå ïî ýêñïåðèìåíòàëüíûì äàííûì, ëèáî ïîëó-÷åííûå íà îñíîâå êâàíòîâî-õèìè÷åñêèõ ðàñ÷åòîâ. Èíäåêñ Ðàíäè÷à χ(1) õàðàêòåðèçóåò ìîëåêóëÿðíóþ ñâÿçíîñòü: ∑ χ(1) = (vi vj )−1/2 , (i,j)ãäå vi è vj ñòåïåíè âåðøèí ãðàôà, ò. å. ñîîòâåòñòâóþùåãî êîëè÷åñòâàñâÿçåé âåðøèí i è j. Êèð è Õîëë óâèäåëè â ñõåìå Ðàíäè÷à îñíîâó äëÿ ðàçâèòèÿ îáùåãî ìå-òîäà îïèñàíèÿ ñòðóêòóð îðãàíè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåä-ëîæåííîãî èìè ïîíÿòèÿ ìîëåêóëÿðíîé ñâÿçíîñòè. Ïåðâîå óðàâíåíèå äëÿòîïîëîãè÷åñêîãî èíäåêñà âûãëÿäåëî òàê: ∑ 1 X= (δi δj )(−1/2) ,ãäå δ ñîîòâåòñòâóåò ÷èñëó ñîñåäíèõ àòîìîâ (áåç ó÷åòà àòîìîâ âîäîðîäà).Ýòî óðàâíåíèå èäåíòè÷íî óðàâíåíèþ äëÿ èíäåêñà Ðàíäè÷à. Îäíàêî, àâ-òîðû ðàñøèðèëè ðàññìàòðèâàåìûé ïîäõîä, ðàñïðîñòðàíèâ ôðàãìåíòàöèþ (0 ∑ )ìîëåêóëÿðíîãî ãðàôà íå òîëüêî íà ñâÿçè, íî è íà àòîìû X = (δ)(−1/2) ,à òàêæå íà ôðàãìåíòû ñ íåñêîëüêèìè ñâÿçÿìè. Íàïðèìåð, ïðè ðàññå÷åíèèìîëåêóëÿðíîãî ãðàôà íà ôðàãìåíòû ñ äâóìÿ ñâÿçÿìè îöåíèâàåòñÿ èíäåêñ(2 ∑ ) X = (δi δj δk )(−1/2) , ïðè ðàññå÷åíèè ìîëåêóëÿðíîãî ãðàôà íà ôðàãìåí- ( ∑ )òû ñ òðåìÿ ñâÿçÿìè îöåíèâàåòñÿ èíäåêñ 3 X = (δi δj δk δl )(−1/2) è ò. ä. Êðî- 19
  21. 21. ìå òîãî, ðàñ÷åò òàêèõ èíäåêñîâ ñòàë ïðîâîäèòüñÿ è äëÿ ìîëåêóë, ñîäåðæà-ùèõ ãåòåðîàòîìû. Ïðè ýòîì àòîìû âîäîðîäà ïðè ãåòåðîàòîìàõ (êàê è ðàíååàòîìû âîäîðîäà ïðè óãëåðîäå) íå ïðèíèìàëèñü â ðàñ÷åò. Ïîçæå Êèð è Õîëë ïðåäëîæèëè îáùåå âûðàæåíèå äëÿ îöåíêè δv ëþáîãîàòîìà: δv = Zv − h,ãäå Zv ÷èñëî âàëåíòíûõ ýëåêòðîíîâ ñ ó÷åòîì ýëåêòðîíîâ íåïîäåë¼ííûõýëåêòðîííûõ ïàð, à h ÷èñëî àòîìîâ âîäîðîäà ïðè ýòîì àòîìå (èìåþ-ùèõñÿ â ñòðóêòóðíîé ôîðìóëå, íî îòñóòñòâóþùèõ â ìîëåêóëÿðíîì ãðàôå).Òàê, çíà÷åíèå δv äëÿ àòîìà óãëåðîäà áåíçîëà ðàâíî òðåì (òàêîé àòîì èìååò÷åòûðå âàëåíòíûõ ýëåêòðîíà è ñîåäèíåí ñ îäíèì àòîìîì âîäîðîäà), çíà÷å-íèå δv äëÿ àòîìà êèñëîðîäà â ñïèðòàõ ðàâíî ïÿòè (òàêîé àòîì èìååò øåñòüâàëåíòíûõ ýëåêòðîíîâ è ñîåäèíåí ñ îäíèì àòîìîì âîäîðîäà), à â ïðîñòûõýôèðàõ ðàâíî øåñòè (òî æå ÷èñëî âàëåíòíûõ ýëåêòðîíîâ, íî îòñóòñòâóþòàòîìû âîäîðîäà ïðè ãåòåðîàòîìå).  ïîñëåäóþùèõ ðàáîòàõ Êèðà è Õîëëà áûëî ïðåäëîæåíî êîëè÷åñòâåí-íî îïèñûâàòü âçàèìíîå âëèÿíèå àòîìîâ íà îñíîâå èíäåêñîâ ýëåêòðîííîãîñîñòîÿíèÿ. Çíà÷åíèÿ S ëþáîãî àòîìà îöåíèâàþòñÿ ïî ôîðìóëå: S = I + ∆I, I −I I = δvδ , ∆I = ir2 j , +1 ijãäå r ÷èñëî ñâÿçåé ìåæäó äâóìÿ ðàññìàòðèâàåìûìè àòîìàìè. Èíäåêñû Êèðà è Õîëëà äîñòàòî÷íî øèðîêî èñïîëüçîâàëèñü ïðè ïîèñêåêîëè÷åñòâåííûõ âçàèìîñâÿçåé ñòðóêòóðà-ñâîéñòâî. Èõ ïîïóëÿðíîñòü ìîæ-íî îáúÿñíèòü ïðîñòîòîé ðàñ÷åòà è íàãëÿäíûì ïðåäñòàâëåíèåì ñòðóêòóðíûõôîðìóë ðàññìàòðèâàåìûõ ñîåäèíåíèé. Îäíàêî îïèñàíèå îñîáåííîñòåé ýëåêòðîííîé ñòðóêòóðû ÷èñëîì âàëåíò-íûõ ýëåêòðîíîâ, à ðàññòîÿíèé ìåæäó àòîìàìè ÷èñëîì ñâÿçåé ìåæäó íè-ìè ÿâëÿåòñÿ ñëèøêîì óïðîùåííûì äëÿ âûÿâëåíèÿ ðåàëüíîé ìîëåêóëÿðíîéñòðóêòóðû. Îòñþäà ïîíÿòíà êðèòèêà âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ óêàçàí-íûõ èíäåêñîâ äëÿ íàõîæäåíèÿ ðåàëüíûõ âçàèìîñâÿçåé ñòðóêòóðà áèîëî-ãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü. Èíäåêñ ñðåäíåêâàäðàòè÷íûõ ðàññòîÿíèé D2: ∑ 2 2 iP i ∑ i , D = i Pi 20
  22. 22. ãäå Pi ÷èñëî ïàð â ìàòðèöå D(G), ðàññòîÿíèå ìåæó êîòîðûìè ðàâíîé i. Èíäåêñû çàãðåáñêîé ãðóïïû: ∑ ∑ 2 M1 (G) = vi , M2 (G) = (vi vj ). i (i,j) ïåðâîì âûðàæåíèè ñóììèðîâàíèå ïðîâîäèòñÿ ïî âñåì âåðøèíàì, à âîâòîðîì ïî âñåì ïàðàì ñâÿçàííûõ àòîìîâ. Íàèáîëüøåå ñîáñòâåííîå çíà-÷åíèå λmax ìàòðèöû ñìåæíîñòè A(G) êàê òîïîëîãè÷åñêèé èíäåêñ áûë ïðåä-ëîæåí â êà÷åñòâå ìåðû êîëè÷åñòâà ðàçâåòâëåíèé â ñòðóêòóðå ãðàôà.Òåîðåòèêî-òîïîëîãè÷åñêèå èíäåêñû. Îñîáîé ãðóïïîé òîïîëîãè÷åñêèõèíäåêñîâ ÿâëÿþòñÿ òàê íàçûâàåìûå òåîðåòèêî-òîïîëîãè÷åñêèå èíäåêñû, îñ-íîâàííûå íà èñïîëüçîâàíèè óíèâåðñàëüíîé ôîðìóëû Øåííîíà äëÿ îöåíêèíåîäíîðîäíîñòè (èíôîðìàöèè) ëþáîé ñèñòåìû. Ïðåäïîëîæèì, ÷òî ñòðóê-òóðà ìîëåêóëû îïðåäåëåííûì îáðàçîì ðàçáèòà íà ïîäìíîæåñòâà. Òîãäà,âû÷èñëèâ âåðîÿòíîñòü ïîïàäàíèÿ òîãî èëè èíîãî ýëåìåíòà â çàäàííîå ïîä-ìíîæåñòâî, ìîæíî îöåíèòü èíôîðìàöèþ î ðàñïðåäåëåíèè âñåõ ýëåìåíòîâïî ïîäìíîæåñòâàì (ôîðìóëà Øåííîíà): ∑ ni ni Inf o = − log2 (áèò), i n nãäå ni êîëè÷åñòâî ýëåìåíòîâ â ïîäìíîæåñòâå i, à n ñóììàðíîå êîëè- ∑÷åñòâî âñåõ ýëåìåíòîâ ñèñòåìû, ðàâíîå n = i ni .  ýòîì âûðàæåíèè ëî-ãàðèôì áåðåòñÿ ïî îñíîâàíèþ 2, ÷òî ñîîòâåòñòâóåò èíôîðìàöèè âûðàæåí-íîé â áèòàõ. Íà îñíîâå ôîðìóëû Øåííîíà ââåäåíû ñëåäóþùèå òåîðåòèêî-èíôîðìàöèîííûå èíäåêñû. Íåîäíîðîäíîñòü ðàñïðåäåëåíèÿ ðàññòîÿíèé ìåæäó âåðøèíàìè â ãðàôå,èñïîëüçóåòñÿ äëÿ õàðàêòåðèñòèêè ðàçâåòâëåííîñòè ìîëåêóëÿðíîé ñòðóêòó-ðû. Çäåñü ñòåïåíü íåîäíîðîäíîñòè ñòðóêòóðû, îöåíèâàåòñÿ íà îñíîâå àíà-ëèçà ðàñïðåäåëåíèÿ ðàññòîÿíèé ìåæäó âåðøèíàìè ãðàôà. Òîãäà ni = Pi êîëè÷åñòâî ñâÿçåé äëèíû ¾i¿, à n îáùåå êîëè÷åñòâî êðàò÷àéøèõ ðàññòîÿ-íèé ìåæäó âñåìè ïàðàìè àòîìîâ ñòðóêòóðû. ×àñòî áûâàåò óäîáíî èñïîëü-çîâàòü îáùåå êîëè÷åñòâî èíôîðìàöèè â ïåðåñ÷åòå íà ãðàô T ID : T ID = n · I D , Èíôîðìàöèîííîå ñîäåðæàíèå ãðàôà îòíîñèòåëüíî îêðåñòíîñòåé k -ãîïîðÿäêà ICk , ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé èíôîðìàöèîííîå ñîäåðæàíèå â ðàñ÷åòå 21
  23. 23. íà îäíó âåðøèíó: ∑ ICk = − pi log2 pi , iãäå pi âåðîÿòíîñòü òîãî, ÷òî âûáðàííàÿ ñëó÷àéíûì îáðàçîì âåðøèíà ãðà-ôà (àòîì) ïîïàäåò â i-òîå ïîäìíîæåñòâî, ïðè÷åì âû÷èñëÿåòñÿ îíà ñ ó÷åòîìîêðóæåíèÿ. T ICk ïîëíîå èíôîðìàöèîííîå ñîäåðæàíèå ìåðà ñëîæíîñòè â ðàñ÷åòåíà îäèí ãðàô: T ICk = n · ICk SICk ñòðóêòóðíîå èíôîðìàöèîííîå ñîäåðæàíèå: ICk SICk = log2 n BICk èíôîðìàöèîííîå ñîäåðæàíèå ñâÿçûâàíèÿ: ICk BICk = , log2 Nbãäå Nb ïîëíîå ÷èñëî ðåáåð (êîâàëåíòíûõ ñâÿçåé) â ìîëåêóëÿðíîì ãðàôå. CICk êîìïëåìåíòàðíîå èíôîðìàöèîííîå ñîäåðæàíèå: CICk = log2 n − ICk .1.1.6 Ñîçäàíèå âûáîðêè ñîåäèíåíèé  ïîäãîòîâêå ê ïðîöåññó àíàëèçà QSAR íåîáõîäèìî îñâåòèòü îòáîð ñî-åäèíåíèé, êàê íåìàëîâàæíóþ ÷àñòü àíàëèçà. Îäíèì èç ïåðâûõ ðó÷íûõ ìå-òîäîâ áûë ìåòîä Êðåéãà (Craig), êîòîðûé ðàññìàòðèâàë äâóìåðíûå ãðà-ôèêè âàæíûõ ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ ñâîéñòâ. Âíèìàíèå óäåëÿëîñü âûáîðóçàìåñòèòåëåé èç âñåõ ÷åòûðåõ êâàäðàíòîâ ãðàôèêà [34]. Cõåìà Òîïëèññà(Topliss) ïîçâîëÿëà åìó, íà÷àâ ñ äâóõ ñîåäèíåíèé ïîñòðîèòü ãðàô, ð¼áðàêîòîðîãî ñîåäèíÿëè ìíîæåñòâî çàìåñòèòåëåé, ðàñøèðÿåìîå â ïîøàãîâîìðåæèìå [35]. Òîïëèññ ïîçæå ïðåäëîæèë ïåðèîäè÷åñêóþ ñõåìó, âêëþ÷àþ-ùóþ ïðîâåðåííûå çàìåñòèòåëè, òàêèå êàê 3,4-Cl2 ; 4-Cl; 4-CH3 ; 4-OCH3 è4-Í-àíàëîãè [36]. Äðóãèå ìåòîäû ðó÷íîãî îòáîðà çàìåñòèòåëåé âêëþ÷àþòìåòîä ïîèñêà Ôèáîíà÷÷è, ïîøàãîâàÿ ñèìïëåêñíàÿ ñòðàòåãèÿ è ïàðàìåòð,ââåäåííûé Ìåãè (Magee) [3739]. 22
  24. 24. Îäèí èç ïåðâûõ ìàøèííûõ ìåòîäîâ àíàëèòè÷åñêîãî îòáîðà êëàñòåð-íûé àíàëèç, ïðåäëîæåííûé Ãàí÷åì, ïðèçâàí áûë óñêîðèòü ïðîöåññ ðàçäå-ëåíèÿ çàìåñòèòåëåé. Áîëåå íîâûå ìåòîäèêè, âêëþ÷àþùèå D-îïòèìàëüíûåïëàíèðîâàíèå, êîòîðîå îñíîâàíî íà èñïîëüçîâàíèè îïðåäåëèòåëÿ äèñïåðñè-îííî-êîâàðèàöèîííîé ìàòðèöû. Äåòåðìèíàíò ìàòðèöû ýòî ÷èñëî, ìàêñè-ìàëüíîå äëÿ ñîåäèíåíèé, ïîêàçûâàþùèõ ìàêñèìóì äèñïåðñèè è ìèíèìóìêîâàðèàöèè [4042]. Ñâîþ ïîëüçó ïîêàçàëî ñî÷åòàíèå íåïîëíîãî ôàêòîðíî-ãî ìîäåëèðîâàíèÿ è îñíîâíûì ìåòîäîâ QSAR. Äîïîëíåíèå ýòîãî ìåòîäà,èñïîëüçóþùåå ìíîãîìåðíîå ìîäåëèðîâàíèå, îêàçàëîñü ïåðñïåêòèâíûì äëÿïîèñêà êîëè÷åñòâåííûõ ñîîòíîøåíèé ¾ñòðóêòóðà ñâîéñòâî¿ îêðóæàþùåéñðåäû ñ íåñïåöèôè÷åñêèìè ðåàêöèÿìè, ãäå èñïîëüçîâàíèå êëàññè÷åñêîãîêëàñòåðíîãî àíàëèçà çàòðóäíåíî â âèäó ÷àñòè÷íîãî ïåðåêðûòèÿ êëàñòå-ðîâ [43]. Äëÿ äàííûõ, èìåþùèõ ÷åòêóþ êëàñòåðèçàöèþ íà íåñêîëüêî êëàñ-ñîâ ñîåäèíåíèé, îïèñàíà äðóãàÿ ñòðàòåãèÿ, êîòîðàÿ âêëþ÷àåò ëîêàëüíûéìíîãîìåðíûé àíàëèç âíóòðè êàæäîãî êëàñòåðà. Îòîáðàííûå âïîñëåäñòâèèñîåäèíåíèÿ ïîñëå ëîêàëüíîãî àíàëèçà îáúåäèíÿþòñÿ â îáùèé íàáîð, õàðàê-òåðèçóþùèé âñå êëàñòåðû [44].1.1.7 Ðåãðåññèîííûé àíàëèç: ìíîæåñòâåííàÿ ëèíåéíàÿ ðåãðåññèÿ Ñðåäè ìàòåìàòè÷åñêèõ ìåòîäîâ, èñïîëüçóåìûõ äëÿ ïîñòðîåíèÿ ìîäåëåéQSAR, íàèáîëåå øèðîêî èçâåñòåí ìíîæåñòâåííûé ðåãðåññèîííûé àíàëèç(multilinear regression analysis, MRA). Ðåãðåññèîííûé àíàëèç ñòàòèñòè-÷åñêàÿ ìåòîäèêà äëÿ óñòàíîâëåíèÿ çàâèñèìîñòè ìåæäó ñâîáîäíûìè (íåçà-âèñèìûìè) ïåðåìåííûìè è çàâèñèìîé ïåðåìåííîé (ôóíêöèåé), íàïðèìåð,áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ.  ìåòîäå MRA ïðèíÿòû ñëåäóþùèå äîïóùåíèÿ: 1. Íåçàâèñèìûå ïåðåìåííûå, êîòîðûå ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé ÷àùå âñåãî ôèçèêî-õèìè÷åñêèå ïàðàìåòðû, èçìåðåíû áåç îøèáîê. Íî, ê ñîæàëå- íèþ, íå âñåãäà áûâàþò ñëó÷àè, êîãäà îøèáêà àðãóìåíòîâ ñëàáî ñîïî- ñòàâèìà ñ îøèáêîé ôóíêöèè. 2. Äëÿ ëþáîãî çàäàííîãî çíà÷åíèÿ Õ, çíà÷åíèÿ Y íåçàâèñèìû è îáðàçó- þò íîðìàëüíîå ðàñïðåäåëåíèå. Âåëè÷èíà îøèáêè Ei èìååò íîðìàëü- 23
  25. 25. íîå ðàñïðåäåëåíèå ñ öåíòðîì â íóëå. 3. Îæèäàåìûå çíà÷åíèÿ ïåðåìåííîé Y äëÿ âñåõ çíà÷åíèé Õ ëåæàò íà ïðÿìîé ëèíèè. 4. Îòêëîíåíèå îò ëèíèè ðåãðåññèè ïîñòîÿííî. ¾Ëó÷øàÿ¿ ïðÿìàÿ ëèíèÿ äëÿ ìîäåëè ïðîâîäèòñÿ ÷åðåç òî÷êè òàêèì îáðàçîì, ÷òî ñóììà êâàä- ðàòîâ âåðòèêàëüíûõ ðàññòîÿíèé îò òî÷åê äî ëèíèè ìèíèìàëüíà. Yobs ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé èçìåðåííîå çíà÷åíèå ðàññìàòðèâàåìîé òî÷êè, à Ycalc ïðåäñêàçàííîå çíà÷åíèå, ïðèíàäëåæàùåå ëèíèè. Ñóììà êâàäðàòîâ îòêëîíåíèé èëè ôóíêöèîíàë íåâÿçêè: ∑ SS = (Yobs − Ycalc )2 ,ãäå Yobs = aXi + b + Ei , Ycalc = aXi + b. Ñëó÷àéíàÿ îøèáêà èçìåðåíèÿEi = Yobs − (aXi + b). ∑ n ∑ ∑ Ei2 = 2 ∆ = SS = (Yobs − Ycalc )2 . i=1 ×òîáû ìèíèìèçèðîâàòü ôóíêöèîíàë íåâÿçêè, íåîáõîäèìî âçÿòü ÷àñò-íûå ïðîèçâîäíûå ïî êîýôôèöèåíòàì óðàâíåíèÿ ðåãðåññèè, ïðèðàâíÿòü èõê íóëþ è ðåøèòü ñèñòåìó ëèíåéíûõ àëãåáðàè÷åñêèõ óðàâíåíèé: { ∑ ∂SS = −2(Yobs − aXi − b) = 0 ∂b ∑ ∂SS ∂a = −2Xi (Yobs − aXi − b) = 0.Óðàâíåíèÿ ìîæíî ïåðåïèñàòü â âèäå: { ∑ ∑ ∑ b Xi + a Xi2 = Xi Yobs ∑ ∑ b + a Xi = Yobs .Ðåøàÿ äàííóþ ñèñòåìó óðàâíåíèé, ïîëó÷èì çíà÷åíèÿ êîýôôèöèåíòîâ a è b.Áîëåå äåòàëüíî ïðîöåäóðû àíàëèçà ðàññìîòðåíû â èñòî÷íèêàõ [13, 4547]. Äëÿ ðåãðåññèîííîãî àíàëèçà (X T X) · B = X T Y , îòêóäà ñëåäóåò B =(X T X)−1 X T Y , ãäå B ñòîëáåö êîýôôèöèåíòîâ, (X T X) èíôîðìàöèîí-íàÿ ìàòðèöà. Äëÿ ñòàòèñòè÷åñêîé îöåíêè ðåçóëüòàòîâ ðåãðåññèè èñïîëüçóþò êîýôôè-öèåíò êîððåëÿöèè r, îáùóþ äèñïåðñèþ SST , îñòàòî÷íóþ äèñïåðñèþ SSQ 24
  26. 26. è ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå s. ∆2 r2 = 1 − SST ∑ ∑ ∑ 2 SST = (Yobs − Ycalc )2 = y 2 − ( ny) ∑ 2 ∑ ∆ = SSQ = (Yobs − Ycalc )2 √∑ √ ∆2 SSQ s = n−k−1 = n−k−1 .Êîýôôèöèåíò êîððåëÿöèè r ìåðà êà÷åñòâà ïðèãîäíîñòè ìîäåëè, îñíî-âàííàÿ íà äèñïåðñèè äàííûõ.  èäåàëüíîé ñèòóàöèè æåëàòåëüíî, ÷òîáûêîýôôèöèåíò êîððåëÿöèè áûë ðàâåí èëè áëèçîê ê åäèíèöå, íî â ðåàëüíî-ñòè èç-çà ïðèñóòñòâèÿ â áèîëîãè÷åñêèõ äàííûõ îøèáîê, âåëè÷èíû êîòîðûõíåèçâåñòíû, ïðèíèìàåòñÿ, ÷òî ëþáîå çíà÷åíèå ñâûøå 0,9 áóäåò äîïóñòè-ìûì. Ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå s ÿâëÿåòñÿ àáñîëþòíîé ìåðîé ïðèãîäíîñòèìîäåëè.  ñàìîì ëó÷øåì ñëó÷àå s äîëæåí ñòðåìèòüñÿ ê íóëþ, íî â ðåàëü-íûõ ýêñïåðèìåíòàõ ýòî äàëåêî íå òàê. Âåëè÷èíà s ìîæåò áûòü îòëè÷íîéîò íóëÿ, ÷òî îáúÿñíÿåòñÿ ýêñïåðèìåíòàëüíûìè îøèáêàìè â èñõîäíûõ äàí-íûõ è, êàê ïðàâèëî, íåñîâåðøåíñòâîì ìîäåëè. Áëüøàÿ âûáîðêà äàííûõ è îóìåíüøåíèå ÷èñëà ïåðåìåííûõ ÷àùå âñåãî ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ çíà÷åíèéñðåäíåêâàäðàòè÷íîãî îòêëîíåíèÿ. ×àñòî äëÿ îïðåäåëåíèÿ óðîâíÿ ñòàòè-ñòè÷åñêîé çíà÷èìîñòè (àäåêâàòíîñòè) ðåãðåññèîííîé ìîäåëè èñïîëüçóþòñÿêâàíòèëè ðàñïðåäåëåíèÿ Ôèøåðà F : SS1 − SS2 n − k2 − 1 Fk2 −k1 ,n−k2 = · . SS2 k2 − k1 Áîëåå çíà÷èìîé êîððåëÿöèè ñîîòâåòñòâóåò áîëüøåå çíà÷åíèå êðèòåðèÿÔèøåðà. Äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû êîýôôèöèåíòîâ â óðàâíåíèè ïîêàçû-âàþò çíà÷èìîñòü êàæäîãî ÷ëåíà â óðàâíåíèè ðåãðåññèè. ×òîáû ïîëó÷èòü ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìóþ ìîäåëü QSAR, íåîáõîäèìîäåðæàòü â ïàìÿòè ñäåëàííûå äîïóùåíèÿ. Âàæíî ïîëó÷èòü èíôîðìàöèþ îêîëëèíåàðíîñòè ìåæäó ïåðåìåííûìè è ñëó÷àéíûõ êîððåëÿöèÿõ. Èñïîëüçî-âàíèå êîððåëÿöèîííî-êîâàðèàöèîííîé ìàòðèöû îáåñïå÷èâàåò îðòîãîíàëü-íîñòü ïåðåìåííûõ äðóã äðóãó. Íàðÿäó ñ áûñòðûì ðàçðàñòàíèåì ÷èñëà ïà-ðàìåòðîâ îñîáîå âíèìàíèå ñëåäóåò óäåëèòü íåäîïóùåíèþ ÷ðåçìåðíîãî êî-ëè÷åñòâà ïåðåìåííûõ â àíàëèòèêå QSAR. Òîïëèññ íàãëÿäíî ïîêàçàë, ÷òî 25
  27. 27. ñóùåñòâóåò âûñîêèé ðèñê îêîí÷àíèÿ âû÷èñëåíèé ñî ñëó÷àéíûìè êîððåëÿ-öèÿìè, êîãäà èñïîëüçóåòñÿ ñëèøêîì ìíîãî ïåðåìåííûõ [48]. Ñâîé õàðàêòåðíûé íåãàòèâíûé îòïå÷àòîê ïðè ñîçäàíèè ìîäåëè QSARíàêëàäûâàþò âûáðîñû (ãðóáûå îøèáêè). Åñëè òàêèå òî÷êè ïëîõî ñî÷åòà-þòñÿ ñ ìîäåëüþ (îòêëîíÿþòñÿ íà âåëè÷èíû, áîëüøèå äâóõ ñòàíäàðòíûõîòêëîíåíèé), òî èõ ñëåäóåò èñêëþ÷èòü èç ìîäåëè, à ìîäåëü ïåðåñ÷èòàòü.Òàêèå îøèáêè ìîæíî îáúÿñíèòü íåòî÷íîñòÿìè â èñõîäíûõ äàííûõ èëèíåàäåêâàòíîñòüþ ïðåäëîæåííîé QSAR-ìîäåëè.1.2 Ñâîéñòâà ñâåðõêðèòè÷åñêèõ ôëþèäîâ è èõ ïðèìåíåíèå Ñâåðõêðèòè÷åñêèì ôëþèäîì (ÑÊÔ) íàçûâàþò ñîñòîÿíèå âåùåñòâà, âêîòîðîì åãî òåìïåðàòóðà è äàâëåíèå ïðåâûøàþò êðèòè÷åñêèå ïàðàìåòðû. êðèòè÷åñêîé òî÷êå äâå ôàçû, æèäêàÿ è ãàçîâàÿ, ñòàíîâÿòñÿ íåðàçëè-÷èìû. Ìíîãèå ôèçè÷åñêèå ñâîéñòâà ÑÊÔ (ïëîòíîñòü, âÿçêîñòü, ñêîðîñòüäèôôóçèè) ÿâëÿþòñÿ ïðîìåæóòî÷íûìè ìåæäó ñâîéñòâàìè æèäêîñòè è ãà-çà. Ïîñëåäíèå íåñêîëüêî äåñÿòèëåòèé ïðîäîëæàþòñÿ àêòèâíûå ïîèñêè ðàç-ëè÷íûõ îáëàñòåé ïðèìåíåíèÿ ñâåðõêðèòè÷åñêèõ ôëþèäîâ [49]. Àêòèâíîñòüîòå÷åñòâåííûõ è çàðóáåæíûõ ó÷åíûõ ìîæíî îáúÿñíèòü ñòðåìëåíèåì ñíè-çèòü ýêîëîãè÷åñêóþ íàãðóçêó õèìè÷åñêèõ ïðîèçâîäñòâ íà îêðóæàþùóþñðåäó, ïåðåðàáàòûâàòü øèðîêèé ñïåêòð îòõîäîâ ïðîèçâîäñòâ, à òàêæå ïåð-ñïåêòèâàìè îòêðûòèÿ íîâûõ ìàòåðèàëîâ [50, 51] èëè ñïîñîáîâ ïðîâåäåíèÿòðàäèöèîííûõ õèìè÷åñêèõ ïðîöåññîâ [2].  ýòîì ðàçäåëå áóäóò ðàññìîòðå-íû îñíîâíûå íà òåêóùèé ìîìåíò íàïðàâëåíèÿ ïðèìåíåíèÿ ñâåðõêðèòè÷å-ñêèõ ôëþèäîâ â ïðîìûøëåííîñòè. Îñíîâíûìè ïðåèìóùåñòâàìè ñâåðõêðèòè÷åñêèõ ôëþèäîâ êàê ðàñòâîðè-òåëåé ÿâëÿþòñÿ: - ñî÷åòàíèå ñâîéñòâ ãàçîâ ïðè âûñîêèõ äàâëåíèÿõ (íèçêàÿ âÿçêîñòü, âû- ñîêèé êîýôôèöèåíò äèôôóçèè) è æèäêîñòåé (âûñîêàÿ ðàñòâîðÿþùàÿ ñïîñîáíîñòü); - áûñòðûé ìàññîïåðåíîñ, îñóùåñòâëÿåìûé áëàãîäàðÿ íèçêîé âÿçêîñòè è âûñîêîìó êîýôôèöèåíòó äèôôóçèè; 26
  28. 28. - ñî÷åòàíèå ïðåíåáðåæèìî ìàëîãî ìåæôàçíîãî íàòÿæåíèÿ ñ íèçêîé âÿçêîñòüþ è âûñîêèì êîýôôèöèåíòîì äèôôóçèè, ïîçâîëÿþùåå ñâåðõ- êðèòè÷åñêèì ôëþèäàì ïðîíèêàòü â ïîðèñòûå ñðåäû áîëåå ëåãêî ïî ñðàâíåíèþ ñ æèäêîñòÿìè; - âûñîêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ðàñòâîðÿþùåé ñïîñîáíîñòè ÑÊÔ ê èçìå- íåíèþ äàâëåíèÿ è òåìïåðàòóðû; - ïðîñòîòà ðàçäåëåíèÿ ñâåðõêðèòè÷åñêèõ ôëþèäîâ è ðàñòâîð¼ííûõ â íèõ âåùåñòâ ïðè ñáðîñå äàâëåíèÿ. Óíèêàëüíûå ñâîéñòâà ÑÊÔ êàê ðàñòâîðèòåëÿ íàõîäÿò øèðîêîå ïðèìå-íåíèå äëÿ ýêñòðàêöèè è ðàçäåëåíèÿ.  ñâåðõêðèòè÷åñêèõ ñðåäàõ âîçìîæ-íî ðàñòâîðåíèå ìîëåêóë ñ ðàçëè÷íûìè ðàçìåðàìè, ìîëåêóëÿðíîé ìàññîéè ïîëÿðíîñòüþ.  ñðàâíåíèè ñ æèäêîé ôàçîé, ÑÊÔ èìåþò áëüøóþ ñæè- îìàåìîñòü, èìåþò áîëüøèé ìîëüíûé îáúåì, ÷òî ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòü îá-ðàçîâàíèþ êëàñòåðîâ è íåñòîéêèõ êîìïëåêñîâ è ïîëîæèòåëüíî âëèÿòü íàïîâûøåíèå ðàñòâîðèìîñòè.  íàñòîÿùåå âðåìÿ â êà÷åñòâå ÑÊÔ èñïîëüçóåòñÿ øèðîêèé ñïåêòð îð-ãàíè÷åñêèõ è íåîðãàíè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé, òàêèõ êàê N2 Î, N Í3 , ÑÍ3 F ,ÑÍ2 F2 , ÑÍF3 , Ñ6 Í6 , SF6 . Îäíàêî, íàèáîëåå ïîïóëÿðíûì è øèðîêî èñïîëü-çóåìûì ðàñòâîðèòåëåì â ñâåðõêðèòè÷åñêîì ñîñòîÿíèè, íà îñíîâå êîòîðî-ãî îñóùåñòâëåíî áîëåå 80 % âñåõ èññëåäîâàíèé â îáëàñòè ñâåðõêðèòè÷å-ñêèõ ôëþèäíûõ òåõíîëîãèé (ÑÊÔÒ) è ïðîöåññîâ, ÿâëÿåòñÿ äèîêñèä óãëå-ðîäà. Ýòî îáóñëîâëåíî åãî íèçêèìè êðèòè÷åñêèìè ïàðàìåòðàìè (òåìïåðà-òóðà 31,2◦ Ñ, äàâëåíèå 72,8 àòì.). Êðîìå òîãî, äèîêñèä óãëåðîäà ÿâëÿåòñÿíåòîêñè÷íûì, íåãîðþ÷èì è îòíîñèòåëüíî íåäîðîãèì âåùåñòâîì, êîòîðîåïðè íîðìàëüíûõ óñëîâèÿõ ÿâëÿåòñÿ ãàçîì, ÷òî îáëåã÷àåò åãî ðàçäåëåíèå ñöåëåâûìè ïðîäóêòàìè ïîñëå çàâåðøåíèÿ ïðîöåññà. Èñïîëüçîâàíèå äèîêñè-äà óãëåðîäà âìåñòî îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé ïîâûøàåò ýêîëîãè÷åñêóþáåçîïàñíîñòü ïðîèçâîäñòâ, à òàêæå ñòåïåíü ÷èñòîòû ïîëó÷àåìûõ ïðîäóê-òîâ, ó÷èòûâàÿ îòñóòñòâèå â íèõ ñëåäîâ òîêñè÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðè-òåëåé è ñîäåðæàùèõñÿ â íèõ ïðèìåñåé. Ñ íà÷àëà 90-õ ãîäîâ ñâåðõêðèòè÷åñêèå ôëþèäû àêòèâíî èçó÷àþòñÿ âêà÷åñòâå ñðåä äëÿ ïðîâåäåíèÿ ðàçëè÷íûõ òåõíîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ. Êíàñòîÿùåìó âðåìåíè òàêèå ïðîöåññû íàõîäÿò ïðèìåíåíèå â ñàìûõ ðàçëè÷-íûõ îáëàñòÿõ íàóêè è òåõíèêè, íàïðèìåð, â òàêèõ êàê ïèùåâàÿ ïðîìûø- 27
  29. 29. ëåííîñòü, ôàðìàöåâòèêà è ìåäèöèíà, ïðîèçâîäñòâî è îáðàáîòêà ïîëèìå-ðîâ, ïîëó÷åíèå íîâûõ ìàòåðèàëîâ, àíàëèòè÷åñêàÿ õèìèÿ (ïðîáîïîäãîòîâ-êà, ñâåðõêðèòè÷åñêàÿ õðîìàòîãðàôèÿ), ýêîëîãèÿ, áèîòåõíîëîãèÿ è ïåðåðà-áîòêà ìàòåðèàëîâ, î÷èñòêà ïîâåðõíîñòåé è ðåãåíåðàöèÿ ñîðáåíòîâ, ïåðå-ðàáîòêà íåôòè, ãàçà è óãëÿ, îòõîäîâ ìåòàëëóðãèè è â íåêîòîðûõ äðóãèõíàïðàâëåíèÿõ.1.2.1 Ïðîèçâîäñòâî è îáðàáîòêà ïîëèìåðîâ  ïîñëåäíèå ãîäû ñâåðõêðèòè÷åñêèå ôëþèäû øèðîêî ïðèìåíÿþò â êà-÷åñòâå ñðåäû â ïðîöåññàõ ïîëèìåðèçàöèè. Îñíîâíûì àðãóìåíòîì â ïîëü-çó èõ èñïîëüçîâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ âûñîêàÿ ðàñòâîðèìîñòü â íèõ ìîíîìåðîâ,îòñóòñòâèå íåîáõîäèìîñòè ñóøêè ãîòîâîãî ïðîäóêòà è óäàëåíèÿ ðàñòâîðè-òåëÿ [51].  äàëüíåéøåì ÑÎ2 â ñâåðõêðèòè÷åñêîì ñîñòîÿíèè (ÑÊÄÓ) èñ-ïîëüçîâàëñÿ äëÿ ïîëèìåðèçàöèè âèíèëõëîðèäà, ñòèðîëà, àêðèëîíèòðèëà,âèíèëàöåòàòà. Êàê âûÿñíèëîñü, ÑÊÄÓ ÿâëÿåòñÿ ýôôåêòèâíûì ðàñòâîðè-òåëåì äëÿ ôòîðõëîðóãëåðîäîâ, ÷òî øèðîêî èñïîëüçóåòñÿ ïðè ñèíòåçå âû-ñîêîìîëåêóëÿðíûõ àìîðôíûõ ôòîðïîëèìåðîâ.  ñðåäå äèîêñèäà óãëåðîäàîñóùåñòâëÿþò áåçâîäíóþ çîëü-ãåëü ïîëèìåðèçàöèþ ïðè ïîëó÷åíèè ïîëè-ñèëîêñàíîâ [50]. Ïåðñïåêòèâíûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ èñïîëüçîâàíèå ñâåðõêðè-òè÷åñêèõ ñðåä äëÿ ïîëó÷åíèÿ áèîðåñîðáèðóåìûõ ïîëèìåðîâ, êîòîðûå ïî-ñòåïåííî ðàñòâîðÿþòñÿ â ôèçèîëîãè÷åñêèõ æèäêîñòÿõ îðãàíèçìà, ÷òî øè-ðîêî èñïîëüçóåòñÿ â ìåäèöèíå. Òàêèì ñïîñîáîì ïîëó÷àþò ïîëèëàêòèäû,ïîëèãëèêîëèäû è ñîïîëèìåðû íà èõ îñíîâå. Ïåðñïåêòèâíûì íàïðàâëåíèåì ÿâëÿåòñÿ îáðàáîòêà ïîëèìåðíûõ ìàòåðè-àëîâ ÑÊÄÓ, ïðè êîòîðîé ïðîèñõîäèò ïëàñòèôèêàöèÿ ñòåêëîîáðàçíûõ ïîëè-ìåðîâ, ïðèâîäÿùàÿ ê ñóùåñòâåííîìó ñíèæåíèþ òåìïåðàòóðû ñòåêëîâàíèÿ,òàê êàê íàñûùåííûé äèîêñèäîì óãëåðîäà ïîëèìåð õàðàêòåðèçóåòñÿ ïîâû-øåííîé ïîäâèæíîñòüþ öåïåé, à òàêæå óâåëè÷åííûì ðàññòîÿíèåì ìåæäóíèìè. Ïëàñòèôèêàöèÿ ñîïðîâîæäàåòñÿ íàáóõàíèåì ïîëèìåðíîé ìàòðèöû ñïîñëåäóþùèì óâåëè÷åíèåì ñâîáîäíîãî îáúåìà. Êðîìå òîãî, âîçìîæíî ñïå-öèôè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó ÑÎ2 è íåêîòîðûìè ôóíêöèîíàëüíûìèãðóïïàìè ïîëèìåðîâ, òàêèìè, êàê, íàïðèìåð, êàðáîíèëüíûå ãðóïïû. Âûÿâëåíî âàæíîå ñâîéñòâî ïîëèìåðîâ ñîðáèðîâàòü â çíà÷èòåëüíîì êî-ëè÷åñòâå (îò 1,5 äî 10 %) äèîêñèä óãëåðîäà â ñâåðõêðèòè÷åñêîì ñîñòîÿíèè. 28

×