Biología molecular del cáncer pulmonar

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Biología molecular del cáncer pulmonar

  1. 1.  La historia natural de los tumores malignos puede dividirse en 4 etapas › Cambio maligno en la célula diana, denominado transformación › Crecimiento de las células transformadas › Invasión local › Metástasis a distancia
  2. 2. La diferenciación es refiere al grado en que las células neoplásicas se asemejan a las células normales equivalentes, tanto morfológica como funcionalmente  La falta de diferenciación se denomina anaplasia y esta caracteriza a las células malignas 
  3. 3. Pleomorfismo nuclear y celular Mitosis abundantes Hipercromasia Cociente núcleo citoplasma Perdida de polaridad Celulas tumorales gigantes
  4. 4. Los tumores de crecimiento rápido pueden tener un recambio celular elevado, es decir los ritmos de proliferación y apoptosis son elevados  La proporción de células en la población tumoral que se hallan proliferando se denominan fracción de crecimiento  Los tumores malignos crecen mas rápido que los benignos 
  5. 5. Célula normal Célula tumoral única 30 duplicaciones 1g = 10 9 celulas masa mas pequeña clinicamente detectable 10 duplicaciones 1kg = 10 12 celulas Maxima masa compatible con la vida
  6. 6.  En lesiones benignas a diferencia de las malignas, la invasión local se caracteriza por: › La mayoría de tumores benignos crecen como masas expansibles y cohesivas que desarrollan un borde de tejido conectivo condensado, o cápsula › Las neoplasias malignas son invasivas e infiltrativas, y destruyen los tejidos circundantes. carecen de una capsula bien definida y de plano de disección
  7. 7. El proceso de metástasis implica la invasión de linfáticos, vasos sanguíneos o cavidades del organismo, que se continua con el con el transporte y crecimiento de masas secundarias de células tumorales, que son discontinuas con respecto al tumor primario.  Esta es una notable diferencia entre tumores malignos y benignos 
  8. 8. Siembra en el espacio pleural  Invasión de linfáticos: transporte de células tumorales a los ganglios regionales, y en ultimo termino a otras partes del organismo  Diseminación por vía hematógena 
  9. 9.  Los genes diana de la lesión genética son 4: › Protooncogenes promotores del crecimiento › Genes supresores de tumores inhibidores del crecimiento › Genes reguladores de la apoptosis › Genes reguladores de la lesión del ADN
  10. 10. Agentes adquiridos (ambientales) Químicos Radiación Virus Célula normal Mutaciones heredadas en: Genes que afectan en la reparación del DNA Genes que afectan al crecimiento celular o la apoptosis Daño del DNA Fallo en la reparación del DNA Mutaciones en el genoma de las células somáticas Activación de oncogenes promotores del crecimiento Inactivación de genes supresores tumorales Proliferación celular no regulada Alteración en genes que regulan la apoptosis Apoptosis disminuida Apoptosis disminuida Angiogénesis Mutaciones adicionales Escape de la inmunidad Programación tumoral Neoplasia maligna Invasión y metástasis
  11. 11. Autosuficiencia en las señales de crecimiento (proliferación sin estímulos externos) Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento Evasión de la apoptosis Defectos en la reparación del ADN Potencial replicativo ilimitado (relacionado con el mantenimiento telemérico) Angiogénesis mantenida Capacidad para invadir y metastatizar Capacidad para escapar al reconocimiento y regulación inmunitaria
  12. 12. Autosuficiencia en las señales de crecimiento (proliferación sin estímulos externos)   Se produce cuando se desencadena la proliferacion celular en ausencia de señales promotoras de crecimiento La proliferacion normal posee las siguientes etapas que pueden ser alteradas por los oncogenes: › Union del factor de crecimiento al receptor de la › › › › superficie celular Activacion transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento, con activacion de las proteinas de transduccion de señales en lado citoplasmatico de la membrana celular Transmision, por segundos mensajeros o moleculas de transduccion, de la señal del nucleo Induccion y activacion de los factores nucleares reguladores que inician la transduccion del ADN Entrada y prodresion de celulas a traves del ciclo celular
  13. 13. Factores de crecimiento: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG)(por el protooncogen SIS)  Receptores de los factores de crecimiento: mutaciones del gen RET  Proteínas transductoras de señales: la mas estudiada es la familia RAS 
  14. 14. Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento  El cáncer puede producirse también por inactivación de genes que normalmente inhiben la replicación celular › Gen RB (paso de G a S) › Von Hippel Landau VHL › Gen p53 ( prevenir propagación de células lesionadas CDK21 o BAX) › Gen APC /catenina
  15. 15. Evasión de la apoptosis  Los genes que regulan la apoptosis son: › BCL2 (hiperexpresion aumenta supervivencia celular) › P53  BAX
  16. 16. Oncogenes  Contribuyen a la transformación maligna  Señales positivas de crecimiento › Factores de crecimiento anormalmente activados › Moléculas transmisoras de señales intracelulares › Factores nucleares de la transcripción  Favorecen la progresión del ciclo celular
  17. 17. Genes de Supresión Tumoral • Cualquier inhibidor de cdk • Mutación sola en estos genes NO causa malignización pRb Inhibe progresión de la fase G1 a la S p53 • • • • Inhibe complejos ciclina/cdk Detiene la célula en G1 Apoptosis por daño en DNA Mutación más frecuente en cánceres humanos
  18. 18. Importancia del p53
  19. 19. Apoptosis  Muerte celular › Programada › Dependiente de energía  Muy importante en el desarrollo y homeostasis de los tejidos › SNC › Linfoide
  20. 20. Apoptosis  Morfológico  Bioquímico • Condensación y fragmentación del núcleo • ↓ tamaño celular • Desorganización de membrana celular • Desorganización de organelos • Fragmentación del DNA
  21. 21. Apoptosis
  22. 22. Apoptosis  La pérdida de señales apoptóticas podría ser una mutación crítica par la cancerogénesis  Modelo de cancerogénesis Mutación en gen que promueva proliferación 2. Mutación bloquea respuesta de muerte celular 3. Mutaciones dan fenotipo característico al tumor 1.
  23. 23. Defectos en la reparación del ADN  Actúan de forma indirecta corrigiendo errores que se producen en la división celular › Reparación de errores de emparejamiento › Reparación de escisión de nucleótidos › Reparación de la recombinación
  24. 24. Potencial replicativo ilimitado (relacionado con el mantenimiento telemérico) La enzima telomerasa no esta activada en la mayoría de células somáticas  Las células neoplásicas superan esta limitación al reactivar telomerasa  Más del 90% de los tumores humanos muestran función telomeras 
  25. 25. Angiogénesis mantenida  Inducen a la anhiogennesis elaborando proteínas de crecimiento endotelial como: › Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) › Factor de crecimiento fibroblastico básico (bFGF)  Los neo vasos son tortuosos, de contorno irregular y con múltiples fugas (inhibidores de angiogenesis trombospondina-1, angiostatina y endostatina)
  26. 26.  FGF  VEGF  VPF  Angiogenina  Angiotropina  EGF  Fibrina  Nicotinamida  PD-ECGF  TGF-α  TGF-β  TNF-α
  27. 27. • Favorece crecimiento de cel endotelial  bFGF • CHCR en riñón • CHCR en subdermis • Induce neovascularización • Relación con capacidad metastásica de  IL-8 melanoma • Melanoma con queratinocitos • Melanoma con hepatocitos • Inhibe angiogénesis  IFN • Regresión de hemangiomas malignos y sarcoma de Kaposi • Inhibe expresión de bFGF
  28. 28. Capacidad para invadir y metastatizar
  29. 29.  Gen mdr  Gen P-gp  El entorno influye en la expresión de estos genes
  30. 30.  Formación de metástasis requiere completar todas las etapas  Hibridación colorimétrica in situ (ISH) › Crecimiento › Angiogénesis › Invasión › Adhesión › Resistencia a fármacos (EGFR) (bFGF, IL-8) (colagenasa IV) (cadherina E, CEA) (mdr-1)
  31. 31.   Reaparición de la enfermedad muchos años después de un tratamiento exitoso Mecanismos • • • • • Permanecen en fase G0 Implantación en tejido conectivo Cápsula Equilibrio división/muerte Células normales en órganos ectópicos • Deficiente neovascularización
  32. 32. Capacidad para escapar al reconocimiento y regulación inmunitaria  Antigenicidad  Linfocitos  Metástasis evaden vigilancia inmune  Importantes para inmunoterapia de metástasis › Antigenicidad del tumor › Capacidad del huésped para organizar una respuesta inmune
  33. 33.  Tiene múltiples pasos y puede dividirse en 2 estadios: › Iniciación que hace referencia a la inducción de ciertos cabios irreversibles en el genoma de las células, estas células no tienen cambios fenotípicos, sin embargo al ser estimuladas por agentes promotores producen neoplasia. Dependen de oxigenas de citocromo p450 › Promoción: hormonas, fármacos, fenoles y esteres de forbol
  34. 34. Agentes alquilantes  Hidrocarburos aromáticos policíclicos  Carcinógenos naturales  Nitrosamidas y amidas  Agentes misceláneos: asbesto, cloruro de vinilo y metales como níquel; estrógenos 
  35. 35. Los marcadores tumorales son sustancias que pueden encontrarse en el cuerpo (por lo general en la sangre o en la orina) cuando hay presencia de cáncer.  Pueden ser productos de las mismas células cancerosas, o del cuerpo en respuesta al cáncer u otras condiciones.  La mayoría de los marcadores tumorales consisten de proteínas. 
  36. 36.  La medición de los niveles de los marcadores tumorales por sí sola no es suficiente para diagnosticar un cáncer por las siguientes razones: › El nivel de un marcador tumoral puede elevarse en personas con condiciones benignas. › El nivel de un marcador tumoral no se eleva en todas las personas con cáncer, especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad. › Muchos marcadores tumorales no son específicos a un tipo particular de cáncer; el nivel de un marcador tumoral puede aumentar como consecuencia de más de un tipo de cáncer.
  37. 37. CEA  CA 125 (Adenocarcinoma)  SCC (Ca. epidermoide)  CYFRA 21.1 (Ca. epidermoide, ca. células no pequeñas)  NSE (Ca. células pequeñas) 
  38. 38. CEA  Ca 125  Ca 72.4  Ca 19.9 (Ca. páncreas)  Ca 50 
  39. 39.  AFP
  40. 40. CEA  BTA  TPA 
  41. 41. CEA (Ca epiteliales )  Ca 125 (Ca epiteliales )  Ca 19.9 (Ca epiteliales )  Ca 72.4 (Ca epiteliales )  AF P (T. germinales)  HCG (T. germinales) 
  42. 42. CEA  Ca 125 
  43. 43. CEA  Cifra 21.1  SCC 
  44. 44. El rango normal de los niveles en la sangre varía entre los laboratorios, pero los niveles mayores de 5 ng/mL generalmente se consideran anormales.  Entre mayor sea el nivel de CEA al momento en que el cáncer sea detectado, más probable es que se trate de un estado avanzado de la enfermedad.  Dada su escasa especificidad debe emplearse asociada a otros marcadores. Las patologías benignas en las que se encuentra elevada son: las enfermedades hepatobiliares y afecciones pulmonares, colitis ulcerosa. Se encuentran valores más altos en fumadores.
  45. 45.  Los niveles de CA 125 también pueden aumentar por los cánceres del cuello y cuerpo del útero, páncreas, hígado, colon, seno, pulmón y del tracto digestivo. Se eleva en: tumores benignos de ovario, quistes, endometriosis, mastopatía fibroquística, ascitis, pancreatitis aguda.
  46. 46.  Marcador de carcinomas epidermoides (pulmón, cérvix, cáncer de cabeza y cuello, piel, urogenital). Se eleva en enfermedades benignas de la piel, insuficiencia renal.
  47. 47. Cáncer de células no pequeñas de pulmón.  Carcinomas epidermoides (pulmón, cérvix).  Se eleva en la insuficiencia renal.
  48. 48. (Enolasa específica para neuronas) producida por neuronas y células neuroendocrinas.  Tumores del sistema APUD, en especial en el cáncer de células pequeñas de pulmón.  Neuroblastomas.  Tumor de Wilms y feocromocitomas.  Puede encontrarse elevado en traumatismos craneales, septicemias, hemólisis, Insuficiencia renal
  49. 49.  Glicoproteína sintetizada por la membrana vitelina, tubo digestivo e hígado fetales. › 1. Hepatocarcinoma (existe buena correlación entre tamaño tumoral y nivel de AFP). › 2. Tumores de células germinales Puede encontrarse elevada en hepatitis virales, cirrosis hepática, enfermedad inflamatoria intestinal, poliposis. Se eleva de forma fisiológica en el embarazo. Es un marcador de defecto de tubo neural, sufrimiento y muerte fetal cuando se eleva por encima del valor correspondiente a la edad gestacional
  50. 50.  Oligosacárido con características estructurales comunes a los grupos sanguíneos de Lewis. › Carcinoma de páncreas › Tumores epiteliales mucinosos de ovario Es menos sensible que CEA pero más específico, por lo que deben determinarse juntos. Se eleva en: pancreatitis aguda, enfermedades del árbol biliar, fibrosis quística. El 5% de la población que no expresa tales grupos tampoco expresa el CA 19-9.
  51. 51.  Hormona polipéptidica producida por el sincitio trofoblástico. › 1. Tumores de células germinales. › 2. Tumores trofoblásticos. › 3. Algunos coriocarcinomas Se eleva en el embarazo.
  52. 52.  Enzima secretada por la glándula prostática al líquido seminal. › Cáncer de próstata, diagnóstico y seguimiento Se eleva también en: enfermedades benignas de la próstata (HBP, prostatitis). En estos casos, el PSA debe valorarse junto con la ecografía y el tacto rectal. El índice PSA libre / PSA total puede aportar información adicional. en aquellos casos en los que el PSA se encuentre comprendido entre 4 y 20 ng/ml. Un ndice bajo orienta a un posible carcinoma, mientras que en los procesos benignos el índice es elevado.

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