Acro Tratamiento Copia Salta

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Acro Tratamiento Copia Salta

  1. 1. Acromegalia Tratamiento Dra Mirtha Guitelman División Endocrinología , Hospital G Durand [email_address]
  2. 2. Acromegalia <ul><li>Prevalencia millón / hab. : 38-60 casos </li></ul><ul><li>Incidencia millón / hab. : 2,8 – 4 nuevos casos/año </li></ul><ul><li>Edad : 40-50 años , igual ambos sexos. </li></ul><ul><li>Mayor morbimortalidad : 2-4 veces mayor indice de mortalidad en relación con niveles de GH e IGF1 </li></ul><ul><ul><li>Enf. Cardio-Vascular 50% </li></ul></ul><ul><ul><li>(HTA –Diabetes-Hiperinsulinemia) </li></ul></ul><ul><ul><li>Enf. respiratoria 22% </li></ul></ul><ul><ul><li>Cancer ? 16% </li></ul></ul>
  3. 3. Diagnóstico
  4. 4. Acromegaly Biochemical Diagnosis Cortina Consensus JCEM 85: 526-529,2000 <ul><li>GH Randomizada < 0,4 ug/L </li></ul><ul><li>GH < 1 ug/L en el TTOG </li></ul><ul><li>IGF1 normal </li></ul>
  5. 5. Acromegalia Diagnóstico <ul><li>Diagnóstico por Imágenes </li></ul><ul><li>Rx simple Silla turca </li></ul><ul><li>TAC </li></ul><ul><li>RMI </li></ul><ul><ul><ul><li>Microadenoma </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>20-30% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Macroadenoma : 70-80% </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Invasión a senos cavernosos y/o esfenoidal </li></ul></ul><ul><li>Diagnóstico Neuro-oftalmológico </li></ul><ul><li>CampoVisual Computarizado </li></ul>
  6. 6. GH o IGF1 en el Diagnóstico IGF1: 8,9U/L H´2 IGF1: 550 ng/ml GH : 40 ug/L GH: 9,7 ug/L
  7. 7. GH o IGF1 en el Diagnóstico IGF1:1400 ng/ml IGF1: 692 ng/ml GH: 3,8 ug/L GH :1,7 ug/L
  8. 8. Acromegalia Objetivos del tratamiento Control Clínico Control Bioquímico Control Tumoral ideal
  9. 9. Mortality in Acromegaly: A Metaanalysis O. M. Dekkers, N. R. Biermasz, A. M. Pereira, J. A. Romijn, and J. P. Vandenbroucke Departments of Endocrinology and Metabolic Diseases (O.M.D., N.R.B., A.M.P., J.A.R.) and Clinical Epidemiology (O.M.D., J.P.V.), Leiden University Medical Center, 2300 RC Leiden, The Netherlands (J Clin Endocrinol Metab 93: 61–67, 2008) <ul><li>16 trabajos de Acromegalia y Mortalidad </li></ul><ul><li>La tasa de mortalidad (SMR) 1,72 </li></ul><ul><li>Luego de la CX TSE esta tasa es del 1,3% </li></ul><ul><li>Grandes diferencias entre estudios debido a las diferentes modalidades de Tratamiento y a los criterios de curación utilizados </li></ul><ul><li>Mortalidad menor luego de 1995 : tratamientos más eficaces , controles más estrictos </li></ul><ul><li>Tasa de mortalidad luego de tto médico aún no hay datos en la literatura </li></ul><ul><li>Normalización de la Tasa de mortalidad en pacientes “curados” no puede asegurarse. </li></ul>
  10. 10. Mortality in Acromegaly: A Metaanalysis O. M. Dekkers, N. R. Biermasz, A. M. Pereira, J. A. Romijn, and J. P. Vandenbroucke Departments of Endocrinology and Metabolic Diseases (O.M.D., N.R.B., A.M.P., J.A.R.) and Clinical Epidemiology (O.M.D., J.P.V.), Leiden University Medical Center, 2300 RC Leiden, The Netherlands (J Clin Endocrinol Metab 93: 61–67, 2008) <ul><li>Factores relacionados con mortalidad –asociada al efecto del exceso de GH </li></ul><ul><ul><li>Retraso en el Diagnóstico </li></ul></ul><ul><ul><li>Duración de la enfermedad </li></ul></ul><ul><ul><li>Co-morbilidades: cardiopatía acromegalica , enfermedad respiratoria , DM , IR , dislipemia </li></ul></ul><ul><ul><li>GH </li></ul></ul><ul><ul><li>IGF1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipopituitarismo </li></ul></ul><ul><ul><li>Radioterapia </li></ul></ul>
  11. 11. Son estos parámetros bioquímicos buenos marcadores de Control de la enfermedad ???
  12. 12. Holdaway et al Probability of survival in acromegaly according to serum GH concentration at last review after treatment
  13. 13. Holdaway et al Probability of survival in acromegaly according to serum IGF1 ( expressed as SD score concentration) at last review after treatment
  14. 14. Acromegalia : Criterios de Curación A Consensus Statement.JCEM 2000 85 :526-529 Guidelines for Acromegaly Management JCEM 2002 87:4054-58 Optimal Control of Acromegaly JCEM 2003 88: 4759-67 <ul><li>GH < 1 en el TTOG </li></ul><ul><li>IGF1 normal ajustada para edad y sexo </li></ul>
  15. 15. Assessment of Disease Activity in treated acromegalic patients using a sensitive GH Assay : Should we achieve strict normal GH levels for a Biochemical Cure? Augusto CF Costa et al JCM&M 87(7) :3142-3147, 2002 56 healtly subjects GH - IFMA nadir GH during OGTT 0,07 +/- 0,09 ug/L (range 0,06 -0,7) O,25 <ul><li>32 ptes con acromegalia </li></ul><ul><li>18% discordancia TTOG/IGF </li></ul>A C ? ?
  16. 16. 18% no hay correlación IGF1 / TTOG < 1 23% Acro activos tienen GH normal < 1 Nadir GH postglucosa < 0,25 como criterio de curación es muy estricto y No siempre alcanzado Cutt – of GH < 1 en el TTOG se correlaciona mejor con IGF1 en pacientes tratados The Journal Of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(7) :3142-3147
  17. 17. IGF1 en Acromegalia <ul><li>Marcador más confiable </li></ul><ul><li>Media la mayoría de las acciones de crecimiento de GH </li></ul><ul><li>Las concentraciones permanecen relativamente estables durante el día </li></ul><ul><li>IGF1 debe ser interpretada en el contexto clínico </li></ul>
  18. 18. Diagnostico en Acromegalia : IGF1 <ul><li>Factores Fisiológicos que alteran las concentraciones de IGF1 </li></ul><ul><li>Ritmo Circadiano </li></ul><ul><li>Cambios crónicos en el estado nutricional </li></ul><ul><li>EDAD </li></ul><ul><li>BPs : proteínas transportadoras de IGF1 </li></ul><ul><li>Insulina </li></ul><ul><li>Estrogenos y Androgenos </li></ul><ul><li>T4 </li></ul><ul><li>Cortisol </li></ul>
  19. 19. IGF1 en Acromegalia <ul><li>Variables analíticas que influencian los ensayos de IGF1 </li></ul><ul><li>Número de sujetos que se requieren para establecer rango Normal </li></ul><ul><li>Metodos para remover las proteinas transportadoras </li></ul><ul><li>Tipo de Standard de IGF1 utilizado </li></ul><ul><li>Afinidad y especificidad de los anticuerpos utilizados </li></ul>
  20. 20. Paciente 48 años con clínica de Acromegalia CX TSE 8/93 Macroadenoma <ul><li>PreCX: </li></ul><ul><li>TTOG-GH: 14/14/11/11/14/14 </li></ul><ul><li>Post CX: </li></ul><ul><li>TTOG-GH : 3,2/1,3/ <0,5/<0,5/0,5 </li></ul><ul><li>IGF1 : 35 ng/ml </li></ul><ul><li>MRI : no restos tumorales </li></ul><ul><li>1994 : IGF1 : 0,56 ng/ml </li></ul><ul><li>( 0,36-1,8) </li></ul><ul><li>GH: < 0,5 </li></ul>
  21. 21. <ul><li>1997 IGF1 : 100 ng/ml ( 50-210) </li></ul><ul><li>MRI : normal </li></ul><ul><li>2000 IGF1 IRMA: 327 ng/ml ( 78-258 ) </li></ul><ul><li>IGF1-IRMA : 184 GH: 0,5 </li></ul><ul><li>2003 IGF1: 174 ng/ml </li></ul><ul><li>IFG1 : 480 </li></ul><ul><li>TTOG : 0,18/0,95/0,22/<0,0 </li></ul><ul><li>MRI : normal </li></ul><ul><li>2004 IGF1 : 489 ( 115-600)? </li></ul>
  22. 22. <ul><li>2006 IGF1 : 410 ( 78-258 ) </li></ul><ul><li>GH: 0,22 </li></ul><ul><li>TTOG : 0,39/<1/<1/ <1/ 0,13 </li></ul><ul><li>IGF1: 450 ( 78-258) </li></ul><ul><li>MRI : normal </li></ul><ul><li>2007 </li></ul><ul><li>IGF1 – ICMA: 176 ng/ml ( 126-212) </li></ul>
  23. 23. <ul><li>Serum insulin-like growth factor-I measurement in the follow-up of treated acromegaly: Comparison of four immunoassays </li></ul><ul><li>C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica Chimica Acta 373(2006) 176-179 </li></ul>
  24. 24. IGF1 medido por 4 inmunoensayos diferentes en 52 muestras de suero de 40 pacientes con acromegalia tratada C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica Chimica Acta 373(2006) 176-179 15/52 28,8% N=233 16/52 30,8% N=258 19/52 36,5% N= 125 30/52 57,7% n= 1902 VR dado por el fabricante Shering Assay Dia Sorin Assay Immunotech Assay Nichols Assay Rango de referencia
  25. 25. IGF1 medido por 4 inmunoensayos diferentes en 52 muestras de suero de 40 pacientes con acromegalia tratada C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica Chimica Acta 373(2006) 176-179 29/52 55,8% N=728 33/52 63,5% N=728 VR en un gran número de sujetos normales 15/52 28,8% N=233 16/52 30,8% N=258 19/52 36,5% N= 125 30/52 57,7% n= 1902 VR Fabricante Shering Assay Dia Sorin Assay Immunotech Assay Nichols Assay Reference Range
  26. 26. Serum insulin-like growth factor -1 measurement in the diagnosis and follow-up of patients with Acromegaly Mirtha Guitelman# , Graciela Radczuk*, Natalia Garcia Basavilbaso#,, Armando Basso# and Adriana Oneto <ul><li>106 muestras (81 mujeres, 25 varones , 13-79 años) fueron analizados con dos inmunoensayos. </li></ul><ul><li>64 Acromegalicos : 44 bajo tratamiento médico, 9 curados postCX , 11 con enfermedad activa </li></ul><ul><li>4 muestras pacientes dudosos </li></ul><ul><li>38 muestras controles </li></ul><ul><li>IGF-1 fue medida por : IRMA-DSL / ICMA IMMULITE </li></ul>
  27. 27. Serum insulin-like growth factor -1 measurement in the diagnosis and follow-up of patients with Acromegaly Mirtha Guitelman# , Graciela Radczuk*, Natalia Garcia Basavilbaso#,, Armando Basso# and Adriana Oneto <ul><li>IGF1 normal en Acromegalia tratada : 64% x ICMA , 41,5% x IRMA </li></ul><ul><li>4 dudosos : RMI normal , GH < 1 ng/ml TTOG , IGF1 –IRMA elevada , ICMA normal </li></ul><ul><li>IGF1 normal en 58% (ICMA) y 32% (IRMA) de los ACRO bajo SAS </li></ul><ul><li>Mejoría del score clínico 79% de todos 77% de los tratados con SAS </li></ul>
  28. 28. Acromegalia Objetivos del tratamiento <ul><li>Mejorar o aliviar los síntomas del HiperGH </li></ul><ul><li>Revertir cambios somáticos y metabólicos. </li></ul><ul><li>Normalizar los niveles de GH/IGF1 </li></ul><ul><li>Eliminar el tumor y los síntomas de efecto de masa </li></ul><ul><li>Evitar la recurrencia tumoral. </li></ul><ul><li>Evitar los efectos adversos (panhipo). </li></ul><ul><li>Disminuir la morbimortalidad. </li></ul><ul><li>Lograr una normal expectativa de vida </li></ul>
  29. 29. ACROMEGALIA Opciones Terapéuticas <ul><li>Cirugía </li></ul><ul><li>Tratamiento Médico </li></ul><ul><ul><ul><li>Análogos de Somatostatina </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Octreotide </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Lanreotide </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agonistas Dopaminérgicos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Cabergolina </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Bromocriptina </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antagonistas del receptor de GH (Pegvisomant ) </li></ul></ul></ul><ul><li>Radioterapia </li></ul><ul><ul><ul><li>Convencional </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Radiocirugía </li></ul></ul></ul>
  30. 30. Examen Físico Tiroides: 30 gr Labios engrosados, nariz ensanchada y macroglosia Crecimiento de manos y pies No Hipertensión Art. <ul><li>A la edad de 34 consultó por : </li></ul><ul><li>Cefaleas </li></ul><ul><li>Crecimiento acral </li></ul><ul><li>Seborrea </li></ul><ul><li>Apneas de sueño </li></ul><ul><li>Artropatía </li></ul>
  31. 31. <ul><li>Laboratorio Endocrino </li></ul><ul><li>TTOG-GH : 50/ 50/ 50 /50/50 </li></ul><ul><li>IGF1: 700 ng/ml (500) </li></ul><ul><li>tT4: 6,9 TSH: 1,6 mU/l </li></ul><ul><li>Testosterona: 1,9 ng/ml </li></ul><ul><li>LH: 3 FSH: 2,8 </li></ul><ul><li>Metabolismo Glucosa Normal </li></ul>
  32. 32. MRI Prequirúrgica
  33. 33. <ul><li>96 Cirugía Transseptoesfenoidal </li></ul><ul><li>97 Cirugía Transcraneal </li></ul>04/99 IGF1: >400 GH: 40 (0.5-5) PRL: 79.8 ng/ml <ul><li>98 Radioterapia 5000 CGy </li></ul>
  34. 34. <ul><li>22/01/08 Consulta luego de 9 años sin tratamiento </li></ul>Dolores articulares , parestesias, osteoartritis ) , macroglosia, sleep apnea obstructiva severa , cefaleas . Crecimiento acral , hiperhidrosis Síntomas y Signos de Hipopit!! GH: 19.9 IGF1: 640 (101-303) PRL: 860 LH: 0,2 FSH: 0,5 TO: 0,1 ng/ml Cortisol: 1 mcg/dl T4L: 0,65 TSH:2,7
  35. 35. RMI luego de 9 años de CX y RX
  36. 36. <ul><li>Hidrotisona 15 mg/día </li></ul><ul><li>T4 100 mcg/día </li></ul><ul><li>Testosterona transdermica 1/día </li></ul><ul><li>Cabergolina 1 mg/semana </li></ul><ul><li>SAS 20 mg/mes </li></ul>Indicaciones Terapeúticas
  37. 37. 37 años 48 años 18 años Acromegalia sin tratamiento
  38. 38. Cirugía en Acromegalia
  39. 39. Cirugía TSE en Acromegalia Tasa de Remisión(%) 53 / 54% 56 Todos los adenomas 0 0 Adenomas Gigantes 33 37 Macro supras.con alt. visual 44 48 Macro supras.sin alt. Visual 40 44 Macro paraselar/esfen. 74 78 Macro intraselar 72 / 80% 78 Microadenoma GH<2,5ug/l TTOG-GH <1ug/l IGF1 normal GH<5ug/l TTOG<2ug/l IGF1 normal
  40. 40. Surgery in Acromegaly Rate of Cure Endocrinology Division Durand Hospital , Buenos Aires -Argentina 49% 45% only Surgery Vs 57% Plus Radiotherapy 58% Macroadenomas n=90 Surgery 81 Microadenomas n=21 Surgery 12
  41. 41. Tumores pequeños mejores resultados Tumores grandes e invasivos peores resultados
  42. 42. Existe una fuerte evidencia que indica que los resultados de la Cirugía en Acromegalia depende de la experiencia y habilidad del cirujano Yamada et al Clin Endocrinol 1996,45:291-8 Swearingen et al JCE&M 1998, 83:3419-26
  43. 43. <ul><li>GH: 1,7 ug/L </li></ul><ul><li>IGF 1: 692 ng/ml (VN: 80-200) </li></ul><ul><li>MRI hipofisaria (04-09-04): informada como normal. </li></ul>
  44. 44. MRI Hipofisis (19.11-04): Deformación del contorno superior de la hipófisis sobre el lado izquierdo. corresponde a un microadenoma de 0,6 cm. Cirugía Trans-nasal Curación
  45. 45. Cirugía TSE microadenoma
  46. 46. Tratamiento médico en Acromegalia
  47. 47. Tratamiento de la Acromegalia en la Argentina : Tratamiento Farmacológico <ul><li>Análogos de Somatostatina : </li></ul><ul><ul><li>Octreotide Lar 20 y 30mg desde 1997 </li></ul></ul><ul><ul><li>Lanreotide LP 30 2001 a 2005 ; Lanreotide Autogel 60mg desde 10/06 </li></ul></ul><ul><li>Cabergolina desde 1995 </li></ul><ul><li>Pegvisomant 10 y 15 mg desde 2004 </li></ul>
  48. 48. Agonistas de Somatostatina <ul><li>60-70 % Normalización IGF1 </li></ul><ul><li>48-80% Reducción tumoral en tratamiento primario ( 25-50%) </li></ul><ul><li>28% reducción en trat secundario </li></ul>Pamela Freda JCE&M 2002,87 : 3013-18 Bevan Clin Endocrinol Metab 90 : 1856-63 , 2005
  49. 49. Agonistas de Somatostatina <ul><li>Fracaso Quirúrgico </li></ul><ul><li>Luego de CX y RX </li></ul><ul><li>Pre- Quirúrgico </li></ul><ul><li>Tratamiento primario </li></ul>Guidelines for Acromegaly Management: An Update J Clin Endocrinol Metab 94: 1509–1517, 2009 SR
  50. 50. Tratamiento médico de la Acromegalia Análogos de Somatostatina <ul><li>Octreotide </li></ul><ul><ul><li>Octapéptido que inhibe GH a través de receptores para SS tipo 2 y 5. </li></ul></ul><ul><ul><li>Formas de administración : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Subcutánea Dosis : 50- 100 mcg cada 8 hs </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>I.M. LAR : 20-30-40 mg cada 28 días </li></ul></ul></ul><ul><li>Lanreotide </li></ul><ul><ul><li>Octapéptido que inhibe GH a través de receptores para SS tipo 2 y 5. </li></ul></ul><ul><ul><li>IM 30-60 mg cada 14 días </li></ul></ul><ul><ul><li>L-Autogel subcutáneo profundo : 60 – 90 – 120 mg /mes </li></ul></ul>
  51. 51. 97% of the patients have control on tumoral growth under treatment with Somatostatin analogs The Antitumoral Effects of Somatostatin Analog Therapy in Acromegaly John S. Bevan Clin Endocrinol Metab 90 : 1856-63 , 2005
  52. 52. Microadenoma Paciente de 72 años que consulta en 12/00 por artralgias. HTA de 10 años de evolución, estigmas leves de acromegalia . IGF1: 450 (h’ 250) GH: 2,8
  53. 53. GH : 139 IGF1 : 1503 ng/ml
  54. 54. 3 meses SAS 20 mg GH : 1,7 IGF1: 287
  55. 55. 6-12 meses SAS Lar 20
  56. 56. Cirugía TSE 2 años sin Trat SAS LAR 1 año
  57. 57. Tratamiento a largo plazo con Análogos de Somatostatina
  58. 58. 1993 PreCX PostCXsurgery hasta 1998 Recidiva 1999 10 años con SAS Lar 2006-9 1999
  59. 59. Análogos de Somatostatina Efectos Adversos <ul><li>Diarrea 45%........... 11% </li></ul><ul><li>Flatulencia 35%........... 8% </li></ul><ul><li>Dolor abdominal 32%............3% </li></ul><ul><li>Nauseas 10%........... 1% </li></ul><ul><li>Caída de cabello 9%.............8% </li></ul><ul><li>Vómitos 8%.............1% </li></ul><ul><li>Moderada reacción en sitio de inyección </li></ul><ul><li>En algunos pacientes No tiene efectos sobre tolerancia a glucosa : a pesar de inhibir insulina , ya que atrasa la absorción de glucosa , e inhibe glucagon y GH </li></ul><ul><li>En otros empeora el metabolismo de Hidratos de Carbono Fuerte inhibidor la Insulina </li></ul><ul><li>No efectos sobre función tiroidea , puede inhibir TSH </li></ul>
  60. 60. Análogos de Somatostatina Efectos sobre via biliar <ul><li>Litiasis vesicular : 5-25% </li></ul><ul><li>( sedimento, microlitiasis, calculos asintomáticos, dilatación ductal , y vesicular ) </li></ul><ul><li>CAUSAS : </li></ul><ul><ul><li>Inhibe el vaciado vesicular </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe la motilidad intestinal </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe CCK </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento de Acido desoxicólico , que favorece la nucleación de cristales de Colesterol </li></ul></ul>
  61. 61. Agonistas Dopaminérgicos <ul><li>Post CX pacientes con niveles moderados de GH , y PRL </li></ul><ul><li>Combinado con SSA </li></ul><ul><li>Pacientes rechazan tratamiento con drogas inyectables </li></ul>Guidelines for Acromegaly Management: An Update J Clin Endocrinol Metab 94: 1509–1517, 2009
  62. 62. Acromegalia : tratamiento médico Agonistas dopaminérgicos <ul><li>Bromocriptina </li></ul><ul><li>GH < 5 ng/ml en < 20% </li></ul><ul><li>IGF1 normal : < 10% </li></ul><ul><li>Cabergolina : </li></ul><ul><li>40% normalización de IGF1 ( Abs et al) . </li></ul><ul><li>Reducción tumoral en 13/21 , en 5 mixtos fue > del 50%. </li></ul><ul><li>27% normalización de IGF1 , 27% GH < 2. </li></ul><ul><li>Dosis : 1-3,5 mg/semana , (Cozzi , Attanasio et al) </li></ul>
  63. 63. RMI 27/4/03 Macroadenoma de 19 mm en su díametro vertical con invasión del seno cavernoso Izquierdo
  64. 64. RMI 9/11/04 Luego de 1 año de tratamiento con Cabergolina
  65. 65. 6 ampollas de SAS Lar
  66. 67. Acromegaly : Medical Treatment Somatostatin analogs + dopamine Agonists <ul><li>Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status. </li></ul><ul><li>Cozzi R , Attanasio R , Lodrini S , Lasio G . </li></ul><ul><li>Clin Endocrinol (Oxf) 2004, 61(2):209-15 </li></ul><ul><li>OCT: 30 mg/month </li></ul><ul><li>LAN 60 /month </li></ul><ul><li>Cab 1-3,5mg/week </li></ul><ul><li>42% normalization of IGF1 </li></ul>
  67. 68. PRL : 1000ng/ml IGF1 elevada GH no inhibe a < 1 3 meses de tratamiento con Autogel 60 + Cab 1 mg/sem
  68. 69. Antagonista del receptor de GH Pegvisomant <ul><li>Pacientes que fracasaron con Cirugía y máxima dosis de SSA </li></ul><ul><li>Monoterapia / Tratamiento combinado en otros pacientes </li></ul>Guidelines for Acromegaly Management: An Update J Clin Endocrinol Metab 94: 1509–1517, 2009 SR
  69. 70. Pegvisomant
  70. 71. <ul><li>Acromegalia: Tratamiento con un antagonista del receptor de GH (Pegvisomant) </li></ul><ul><li>Análogo de GH por ingeniería genética , que funciona como antagonista del receptor de GH. </li></ul><ul><li>Al unirse al receptor previene su dimerización , inhibiendo así la producción de IGF1. </li></ul><ul><li>Dosis diaria subcutánea de 10-30 mg/día. </li></ul><ul><li>Normaliza IGF1 en el 97 % de los pacientes tratados , aún en resistentes a SMS. </li></ul><ul><li>Reduce los síntomas de hiperGH. </li></ul><ul><li>Aumenta los niveles de GH. </li></ul><ul><li>Los efectos sobre el tamaño tumoral a largo plazo aún ne se conocen. </li></ul><ul><li>Seguridad a largo plazo no se conoce. </li></ul><ul><li>Efectos adversos infrecuentes </li></ul>
  71. 72. Alteración de la transducción de señal luego de la unión Del pegvisomant con el GHR : no hay dimerización , y por lo tanto no hay transducción de señal
  72. 73. R R Octreotide Pegvisomant
  73. 74. 1990 1998 2006 1998 IGF1 : 1200 GH: 660 ng/ml 2004 IGF1: 1000 GH: 1,5
  74. 75. Age and Gender adjusted plasma IGF1 1st Surgery Radiotherapy Start SAS Lar 20 mg/month SAS Lar 20 mg + Cabergoline 2nd Surgery Withdrawal SAS Lar Pegvisomant
  75. 76. Lo nuevo en Tratamiento Farmacológico en Acromegalia <ul><li>SOM230 Pasireotide </li></ul><ul><li>Compuestos Quiméricos </li></ul>Guidelines for Acromegaly Management: An Update J Clin Endocrinol Metab 94: 1509–1517, 2009
  76. 77. Mayor afinidad sobre los SS 1 , SS 3 y SS 5 Menor afinidad por SS 2
  77. 78. Relevance of coexpression of somatostatin and dopamine D2 receptors in pituitary adenomas. Mol Cell Endocrinol. 2008 May 14;286(1-2):206-13. 2007 A. Saveanu P. Jaquet T. Brue and A. Barliera New chimeric compounds with sst2, D2DR and sst5 affinity have shown an increased control of secretion and/or proliferation of different types of pituitary adenomas in cell culture.
  78. 79. Tratamiento Combinado SSA /PEG-V
  79. 80. Pre-surgical MRI 2002 GH/ OGTT : 8,9 / 7,3 / 12 / 6,5 / 5 PRL : 20 ng/ml Surgery : October 2002 IGF1 : 1160 ng/ml ( 115-500 ) IRMA 2002
  80. 81. Post-surgical MRI 12/ 2002 IGF1 : 1167 ng/ml 2003 IGF1 : 1100 ng/ml (SAS 30) 2004 IGF1 : 1177 ng/ml (SAS 30) 2005 IGF1 : 8000 ng/ml (SAS 40) 2006 IGF1 : 1085 ng/ml (SAS 40)
  81. 82. SAS 40 10/06 IGF1 IRMA: 1177 ng/ml ( 115-500 ) 0GTT– GH : 7,7 / 6 / 3,5 / 5 / 2,3 MRI : tumor rest at left sinus cavernous
  82. 83. Start pegvisomant in march 2008 10 mg/every other day SAS was decreased to 30 mg
  83. 84. IGF1 ICMA : NV 115 – 307 ng/ml 2,6 GH 322 IGF1 SAS 30 + PEGV 10 every other day (3 month)
  84. 85. FOLLOW UP IGF1 ICMA : NV 115 – 307 ng/ml AST : 108 (31) ALT : 38 (31) Normal Liver enzime 5 2,6 GH 136 322 IGF1 SAS 30 + PEGV 10mg/day (5 month) SAS 30 + PEGV 10 every other day
  85. 86. Due to increase liver aminotransferases dose was decrese to 4 times a week ( 40 mg/week ) New Lab : IGF1 : 189 ( nv: 109 – 284) ( 1/09) GH : 16,8 Normalization of liver aminotransf. New MRI : no changes
  86. 87. Combined treatment for acromegaly with long-acting somatostatin analogues and pegvisomant: Long-term safety up to 4.5 years (median 2.2 yrs) of follow-up in 86 patients . European Journal of Endocrinology (2009) In press Sebastian Neggers, Wouter de Herder, Joseph Janssen, Richard Feelders and Aj Van der Lely Pegvisomant was added to SSA monotherapy in 86 subjects (37 females), to normalize serum IGF-I concentrations (n=63) or to increase the Quality of life (QoL). The median dosage was 60.0 (20-200) mg weekly . Patients with both acromegaly and DM have a 2.28 higher risk of developing TLEE (transient liver enzyme elevations ) Clinical significant tumor shrinkage was observed in 14 patients during combined treatment
  87. 88. Radioterapia en Acromegalia
  88. 89. XRT (Radioterapia convencional) : 70-90% de los pacientes logran GH<5 ng/ml luego de 20-25 años Previene reexpansión tumoral <ul><li>Efectos adversos </li></ul><ul><ul><li>Hipopituitarismo : 50-60% </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuritis óptica / Oftalmoplejía </li></ul></ul><ul><ul><li>Riesgo ACV 2-4 veces mayor </li></ul></ul><ul><ul><li>Riesgo de neoplasia cerebral secundaria : 1-2% </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteraciones Cognitivas </li></ul></ul><ul><li>Morbilidad en la Acromegalia continua durante periodo entre XRT y “curación bioquímica ” </li></ul>
  89. 90. Eficacia de la XRT vs RadioCX 36% 560 13 trabajos 4 – 15 X: 8,8 XRT Convencional 1988-2001 33% 270 12 trabajos 6 meses- 11 años X: 4,1 RadioCirugía estereotáxica 1996-2001 IGF1 normal N Seguimiento (Años )
  90. 91. Acromegalia confirmada Cirugía IGF1 normal TTOG /GH<1 Persistencia Análogos somatostatina Agonistas Dopamina Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 2004, 11: 276-280 No control Considerar cirugia o Radioterapia Cirugia contraindicada , rechazo de CX, RMI normal Monitoreo con IGF1 Pegvisomant +/- Agonistas SMS No control Control
  91. 92. At age of 44 was discovered to have Acromegaly , due to a macroadenoma. Transsphenoidal surgery was made in august 2000. Persistence of the disease due to sinus cavernous tumor rest was demonstrated. She received Cabergoline and Octreotide in a not regular schedule . The patient refused radiotherapy. 2000
  92. 93. 8/2005 No treatment IGF1-IRMA : 1500 ng/ml GH: 15 ng/ml 12/2005 SAS Lar 20mg + Cab 1,5 mg/week Improved clinical symptoms !!!! IGF1 IRMA: 1820 GH: 10 5/2006 SAS Lar 30mg + Cab 1,5 mg/week IGF1 IRMA : 800 ng/ml GH : 8 10/2006 Pegvisomant 10mg/day IGF1 IRMA: 720 ng/ml (100 - 303) IGF1 ICMA: 348 ng/ml (94 - 252)
  93. 94. 2006 2007 Un año post Pegvisomant
  94. 95. Richard Kiel y Barbara Bach The spy who loved me Bond -1977 El Gigante Jorge Gonzalez y Dra Mirtha Guitelman 2005 Muchas Gracias!!!!!!

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