Melanoma immunoterapia un paso más(pd 1 y ctla-4)

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A summary view of the new combination for melanoma treatment with Ipilimumab and Nivolumab

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Melanoma immunoterapia un paso más(pd 1 y ctla-4)

  1. 1. NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS EN MELANOMA Laura Medina Rodríguez MIR Oncología Médica. HUUV
  2. 2. INTRODUCCIÓN Explosión en el desarrollo de nuevos fármacos en el tratamiento del melanoma avanzados: - Vemurafenib (2012). - Ipilimumab (2010). - Dabrafenib. IMPORTANCIA DE - Nivolumab. INMUNOMODULACIÓN!!! - Masitinib. -Trametinib. -Nuevas moléculas…
  3. 3. INTRODUCCIÓN  Ipilimumab, Ac monoclonal IgG1 que bloquea al Ag asociado a linfocito T (CTLA-4) ha demostrado en EC fase III aumento de OS (11 vs 6.4 meses).  Nivolumab, Ac IgG4 humanizado, bloquea el receptor de PD- 1 (programmed death) y en estudios iniciales ha mostrados elevado porcentaje de respuesta.
  4. 4. REV I EW S a DC CTLA4 to cell surface CD80 or CD86 CD28 Signal 1 TCR Peptide MHC b Co-stim ulating ligand + + Signal 1 Intracellular vesicle – Naive or resting T cell CTLA4 Co-stim ulating receptor of T cells to peripheral tissues + Tissue Signal 1 Signal 1 Prim ing of T cells – PDL1 or PDL2 PD1 Antigen-experienced T cell Figure 3 |Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response. a|Cancer Nature Reviews (TCR)-m ediated signalling. High-affinity ligands induce higher levels of CTLA4, which dam pens the am plitude of the initial Instead, CTLA4 is sequestered in intracellular vesicles. After the TCR is triggered by antigen encounter, CTLA4 is
  5. 5. Durante este año estudios clínicos que muestran la posibilidad de combinación, con utilidad clínica y toxicidad manejable
  6. 6. Estudio de combinación Diseño 53: Ipilimumab + Nivolumab concurrentes cada 3 semanas x 4 ciclos. 86 pacientes 33: Ipilimumab + Nivolumab secuencial cada 12 semanas x 8 ciclos. Nivolumab solo c/3 sem x 4 dosis
  7. 7. Características de los Pacientes -Mediana edad: 58-64 años. -Predominio masculino. -ECOG O-1. -Mayoría M1. -Terapias previas: 100% de QT previa en brazo de tto secuencial. 1. MTS en SNC. CRITERIOS de EXCLUSIÓN 2. Enf. Autoinmunes. 3. Infección por VIH, VHB o VHC. 4. Uso previo de Ac T- cell.
  8. 8. Desarrollo del Estudio  Varias cohortes con dosis escalantes de Nivolumab, (0.3 mg, 1 mg, 3 mg, 10 mg en grupo de tto concurrentes).  Seguimiento total hasta 2.5 años (TC y RMN).  La expresión de PD- L1 (ligando de PD-1) se determinó por IHQ (muestra + si > 5% de células exhiben PD-L1). Posible factor pronóstico.
  9. 9. Resultados (I)  Seguridad: A. Grupo tto concurrente: efectos adversos grado 3-4 53%. - Rash, astenia, diarrea. 11 pacientes stop tto. B. Grupo tto secuencial: efectos adversos grado 3-4 18%. (elevación de lipasas).
  10. 10. Resultados (II)  Actividad Clínica: A. Tto concurrente: respuesta en 21 de 52 pacientes (40%) 16 pacientes el grado de respuesta objetiva mayor del 80%. B. Tto secuencial: 6 de 30 pacientes (20%) 13% de pacientes grado de respuesta objetiva mayor del 80%.
  11. 11. Conclusiones  . La actuación sobre las vias immunológicas de PD-1 y anti CTLA-4 tiene reflejo en respuesta clínica  La combinación de Ipilimumab y Nivolumab produce alta tasa de respuestas de forma rápida  La concomitancia tiene más toxicidad pero manejable clínicamente  Los ensayos clínicos determinarán su indicación concomitante o secuencial

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