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Trabajo Fin de Máster en Dietética y Nutrición humana.. Microbiota Intestinal

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Numerosas investigaciones llevadas a cabo en los últimos años han podido establecer la verdadera importancia de la microbiota intestinal, su influencia directa en el correcto funcionamiento del organismo humano, en la salud, y su relevancia en ciertos procesos de enfermedad. En este trabajo se pretende recoger la base teórica que respaldan estos estudios, cual es el papel de la microbiota en los procesos de salud y enfermedad de las personas, cómo se modifica a lo largo de la vida con la edad y las enfermedades y cuáles son las propuestas que se plantean para restablecer una microbiota en disbiosis, para que recupere su equilibrio y funcionalidad. En definitiva, el presente trabajo es una presentación del estado de la cuestión con respecto a los aspectos clínicos de la microbiota intestinal y su interacción con el organismo humano, resultado de la cual encontramos situaciones de equilibrio y salud o disbiosis y enfermedad.

Published in: Health & Medicine
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Trabajo Fin de Máster en Dietética y Nutrición humana.. Microbiota Intestinal

  1. 1. MICROBIOTA INTESTINAL Trabajo Fin de Máster Máster en Dietética y Nutrición humana. (2017-2019) Tutor: Joseba Apesteguia Apesteguia Alumna: María Dolores Montalvo Carcelén
  2. 2. Microbiota Intestinal pág. 1 Mª Dolores Montalvo Carcelén Microbiota intestinal CONTENIDO Abstract............................................................................................................................................................................................................2 1. MICROBIOTA INTESTINAL: INTRODUCCIÓN............................................................................................................................................2 1.1. CONCEPTO.................................................................................................................................................................................2 1.2. GENERACIÓN Y ORIGEN DE LA MICROBIOTA INTESTINAL......................................................................................................3 1.3. COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA INTESTINAL.....................................................................................................................5 1.4. FUNCIONES DE LA MICROBIOTA INTESTINAL..........................................................................................................................7 2. MICROBIOTA INTESTINAL Y SALUD .........................................................................................................................................................8 2.1. PROBIÓTICO ............................................................................................................................................................................11 2.1.1. ALIMENTOS CON PROPIEDADES PROBIÓTICAS .........................................................................................................14 2.2. PREBIÓTICO.............................................................................................................................................................................18 2.2.1. SUSTANCIAS CON ACCIÓN PREBIÓTICA MÁS HABITUALES Y LOS ALIMENTOS QUE LAS CONTIENEN ...................20 2.2.1.1.PREBIÓTICOS NATURALES Y DE SÍNTESIS........................................................................................................20 2.2.1.2.FIBRAS VEGETALES: POLISACÁRIDOS ESTRUCTURALES DE PLANTAS............................................................22 2.2.1.3.OTROS PREBIÓTICOS: ALIMENTOS HABITUALES PROCESADOS ....................................................................25 2.2.1.4.POLIFENOLES EN ALIMENTOS DE ORIGEN NATURAL.....................................................................................26 2.3. SIMBIÓTICOS...........................................................................................................................................................................26 3. MICROBIOTA Y ENFERMEDAD: DISBIOSIS.............................................................................................................................................27 3.1. ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES ...............................................................................................................................27 3.1.1. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL.................................................................................................................28 3.1.2. SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE...........................................................................................................................30 3.1.3. CÁNCER COLORRECTAL.................................................................................................................................................30 3.1.4. CELIAQUÍA o ENFERMEDAD CELÍACA...........................................................................................................................31 3.2. ENFERMEDADES METABÓLICAS ............................................................................................................................................32 3.2.1 DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2)................................................................................................................................32 3.2.2. OBESIDAD ......................................................................................................................................................................33 3.2.3. ENFERMEDAD HEPÁTICA ..............................................................................................................................................34 3.3. ENFERMEDADES ALÉRGICAS Y ASMA ....................................................................................................................................34 3.4. ENFERMEDADES DEL SNC.......................................................................................................................................................35 3.5. OTRAS ENFERMEDADES ASOCIADAS A DISBIOSIS.................................................................................................................36 3.6. TRANSFERENCIA DE MICROBIOTA O TMF .............................................................................................................................37 4. DIETA PARA FOMENTAR UNA MICROBIOTA INTESTINAL SANA ..........................................................................................................38 4.1. ALIMENTOS PERJUDICIALES PARA LA MICROBIOTA INTESTINAL.........................................................................................39 4.2. ALIMENTOS QUE DEBERÍA CONTENER UNA DIETA ADECUADA PARA CUIDAR LA MICROBIOTA INTESTINAL ..................40 4.3. DISEÑO DE DIETA PARA CUIDAR Y MANTENER UNA MICROBIOTA SANA...........................................................................41 5. CONCLUSIONES ......................................................................................................................................................................................44 Anexo I............................................................................................................................................................................................................47 Anexo II...........................................................................................................................................................................................................48 Anexo III..........................................................................................................................................................................................................49 Anexo IV .........................................................................................................................................................................................................50 Anexo V ..........................................................................................................................................................................................................52 Bibliografía y referencias...............................................................................................................................................................................53
  3. 3. Microbiota Intestinal pág. 2 Mª Dolores Montalvo Carcelén Abstract Numerosas investigaciones llevadas a cabo en los últimos años han podido establecer la verdadera importancia de la microbiota intestinal, su influencia directa en el correcto funcionamiento del organismo humano, en la salud, y su relevancia en ciertos procesos de enfermedad. En este trabajo se pretende recoger la base teórica que respaldan estos estudios, cual es el papel de la microbiota en los procesos de salud y enfermedad de las personas, cómo se modifica a lo largo de la vida con la edad y las enfermedades y cuáles son las propuestas que se plantean para restablecer una microbiota en disbiosis, para que recupere su equilibrio y funcionalidad. En definitiva, el presente trabajo es una presentación del estado de la cuestión con respecto a los aspectos clínicos de la microbiota intestinal y su interacción con el organismo humano, resultado de la cual encontramos situaciones de equilibrio y salud o disbiosis y enfermedad. En el desarrollo del trabajo, y como parte práctica del mismo, se propone el diseño de una dieta saludable y equilibrada que intenta plasmar, en el ámbito de la nutrición humana, los conocimientos actuales en materia de probióticos y prebióticos presentes en ciertos alimentos de origen natural o con un procesado sencillo y/o tradicional y darles una aplicación dietética y funcional, cuyo objetivo sea proporcionar los beneficios que se les presupone a ciertos alimentos y nutrientes. En definitiva, se pretende diseñar una dieta que tenga efectos saludables y de protección, cuyo órgano diana es la microbiota intestinal, como medio de proteger la salud y evitar la disbiosis en personas presuntamente sanas. Si se protege la microbiota intestinal se están llevando a cabo actuaciones de prevención de gran cantidad de enfermedades crónicas consideradas hoy día como auténticas epidemias en la sociedad occidental. Palabras clave: microbiota intestinal, microbioma, eubiosis, disbiosis, probiótico, prebiótico, simbiótico. 1. MICROBIOTA INTESTINAL: INTRODUCCIÓN 1.1. CONCEPTO1 La microbiota —también conocida como flora bacteriana, biota y microflora— es el conjunto de microorganismos (bacterias, hongos, arqueas2 , virus y parásitos) que residen en nuestro cuerpo. Todos ellos tienen diferentes niveles de relación con nuestro organismo, por lo que pueden diferenciarse en comensales, mutualistas y patógenos. Existe otro concepto, el de microbioma que hacer referencia a todo el hábitat contando tanto microorganismos como sus genes y las condiciones 1 (Del Campo Moreno & als., 2018) p. 241-242 2 Arquea o archaea es un dominio de microorganismos unicelulares. No tienen núcleo en su célula o cualquier otro orgánulo dentro de su célula. Inicialmente se les clasificó como forma arcaica de bacterias, pero se ha comprobado que es un dominio separado de ellas. En Biopedia. «Arqueas» [internet] disponible en https://www.biopedia.com/arqueas/ consultado el 18 febrero 2019
  4. 4. Microbiota Intestinal pág. 3 Mª Dolores Montalvo Carcelén ambientales que les son necesarias para subsistir. La microbiota intestinal estaría incluida en el más amplio concepto de microbioma, aunque algunos autores usan ambos conceptos de forma indistinta; el de microbiota intestinal es el más correcto. Nuestro organismo precisa de ese microbioma para subsistir, nos es imprescindible la labor que desarrolla en simbiosis con nuestro organismo. Es una relación conocida como holobionte o entidad ecológica que surge de la asociación simbiótica de un macroorganismo (animal o planta) con los microorganismos de su microbioma. Nos referiremos concretamente a la microbiota intestinal (MI) como objeto del presente trabajo. En todo el cuerpo humano existen múltiples ecosistemas de microorganismos —cada persona alberga unos 100 billones de bacterias de unas 400 especies distintas3 repartidos sobre todo en piel, mucosas, tracto respiratorio, vagina y tracto digestivo— , siendo el del aparato digestivo el más numeroso y complejo con diferencia, y más concretamente el del ciego, donde la densidad de microorganismos es la mayor que hay en nuestro organismo. Estas comunidades tienen un comportamiento simbiótico, saprofita y mutualista con las células eucariotas humanas, son imprescindibles para el correcto funcionamiento de nuestro organismo, presentan una importante influencia con el sistema inmune y tienen funciones homeostáticas que condicionan nuestra salud4 , como se verá más adelante. La composición de esta compleja flora microbiana que conforma la microbiota intestinal presenta particularidades y características propias de cada individuo, pudiendo variar en función de la base genética, la dieta y la interacción con el medio ambiente. Los procesos de salud y enfermedad afectan a la microbiota y viceversa; su relación es estrecha e inseparable. Ambos se modifican ante cambios externos y/o internos que afecten a nuestro organismo, tendiendo siempre a recuperar el equilibrio previo; es lo que se conoce como eubiosis. Si el cambio generado produce una incapacidad para recuperar la situación previa, nos encontraremos con lo que se conoce como disbiosis5 . Se verá más adelante cómo estos cambios se dan con la edad, la dieta, los fármacos… con la interacción de nuestro organismo con el ambiente, en definitiva, y cómo pueden afectar a la situación de salud o enfermedad de los individuos. 1.2. GENERACIÓN Y ORIGEN DE LA MICROBIOTA INTESTINAL El organismo de los neonatos nace sin microbioma alguno, nace limpio, estéril microbiológicamente hablando. Es cuando al nacer pasa por el canal del parto, cuando toma el primer contacto con las mucosas de la madre que le va a permitir desarrollar su propia flora y que será, de entrada, procedente o derivada de la que tenga ella6 y que se le proporciona por transmisión vertical. Acto seguido, por medio 3 (Guarner & Malagelada, 2003) p. 1 4 (Del Campo Moreno & als., 2018) p 242 5 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p 5-6 6 (Serrano, León, & Harris, 2016) p. 36
  5. 5. Microbiota Intestinal pág. 4 Mª Dolores Montalvo Carcelén de la lactancia materna, el bebé va ingiriendo microorganismos con la leche materna —también sucede si el bebé se alimenta de fórmula, pero de forma más lenta— de tal forma que su microbiota se va configurando en base a lo que ingiere y al ambiente en el que se encuentre viviendo. Así, la microbiota de un niño vendrá determinada por los siguientes factores7 : Tipo de parto: Supone una transmisión vertical de la microbiota → Vaginal → Cesárea → Edad gestacional: A término: bebé a casa Prematuro: incubadora Patrones de alimentación Leche materna contiene probióticos y prebióticos Composición de leche materna Persona de la que procede: una o varias (donación) Consumo de fórmula y qué tipo Consumo precoz de antibióticos Destruyen la microbiota Situación de crecimiento de patógenos Pérdida de taxón y diversidad Cambios en capacidad metabólica Higiene ambiental Limita o altera desarrollo normal de la microbiota Higiene de manos/corporal Esterilización de biberones, tetinas y chupetes Higiene del medio y del hogar Tipo de parto. Las cesáreas reducen la transmisión vertical, dado que el neonato no tiene contacto con la flora vaginal de la madre. Determinados microbios imprescindibles tardarían más tiempo en pasar al organismo del bebé que por parto natural pasan de forma inmediata. La edad gestacional también parece ser determinante, en la que los prematuros y a término presentan diferencias en el microbioma general; niños que precisan incubadora tardan más en desarrollar una flora completa, dado que estarán en un medio aséptico y microbiológicamente controlado. Por último, es fácil entender que la necesidad de administración de antibioterapia en las edades más tempranas condiciona el desarrollo de la microbiota en todo el organismo del bebé. Por ello, se valora como factor determinante y negativo el abuso y administración indiscriminada de antibióticos en periparto y procesos leves en neonatos y lactantes, algo a resolver y responsabilidad de profesionales y usuarios8 . Fundamental es, por supuesto, el tipo de alimentación que se le dé al bebé9 ; la microbiota que se adquiere según ruta de parto es transitoria y se modifica por el tipo de alimentación que reciba el bebé: leche materna10 o fórmula alteran cantidad, estabilidad y composición de esa flora. A lo largo de los primeros meses del lactante, la inclusión de alimentos no lácteos y glúcidos va modificando 7 Cuadro con datos tomados y modificados de (Serrano, León, & Harris, 2016), p.36. también estos factores se desarrollan en (Michel Aceves & als, 2017), p.444 y en (González Cervantes & Bravo Ruiseco Sánchez, 2017), p. 64 y ss 8 (GMFH Editing Team, 2015) 9 (Serrano, León, & Harris, 2016) p. 38 10 Hace años se pensaba que la leche materna es estéril, hoy se sabe que no: presenta algunas especies de lactobacilos y enterococos que colonizan intestino del bebé. También en bebés alimentados con leche materna se encuentran bifidobacterias y bacterias ácido-lácticas, muy beneficiosas. En (González Cervantes & Bravo Ruiseco Sánchez, 2017), p. 64
  6. 6. Microbiota Intestinal pág. 5 Mª Dolores Montalvo Carcelén esta microbiota de tal forma que a la edad de 2-3 años la flora intestinal del niño ya es similar a la de los adultos11 . 1.3. COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Una vez que el microbioma de la persona se completa, de una forma o de otra, entendemos que cada región de nuestro organismo tendrá una microbiota específica, con microbios que le son propios y cuya misión es llevar a cabo una simbiosis beneficiosa para ambos agentes. Como se ha indicado más arriba, se considera que una persona tiene su microbiota intestinal madura y definitiva alrededor de los 2-3 años de edad. En el intestino la microbiota predominante será la siguiente: Con respecto a la microbiota intestinal, existen una serie de microorganismos que le son propios y que, a modo de resumen, quedan recogidos en el cuadro12 superior. Como se puede ver, la mayor proporción de bacterias propias del tracto gastrointestinal humano reside en el intestino grueso. Son varios los factores que facilitan el desarrollo bacteriano13 en esta zona concreta del aparato digestivo: 11 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p.6 y (Serrano, León, & Harris, 2016), p. 38 12 (Tinahones, 2017) p.16 13 (Tinahones, 2017) p.15
  7. 7. Microbiota Intestinal pág. 6 Mª Dolores Montalvo Carcelén la elevación del pH próximo a la neutralidad, la disminución de la concentración de sales biliares y de restos de secreción pancreática. el tiempo de tránsito en el colon es mayor, al ser más lento, lo que brinda a los microorganismos la oportunidad de proliferar fermentando los sustratos disponibles derivados de la dieta o de las secreciones endógenas En una persona adulta en el tracto gastrointestinal se encuentran entre 500 y 1.000 especies de microorganismos, siendo las bacterias las que predominan sobre otras especies con bastante diferencia y, más concretamente, las Bacteroidetes, (alrededor del 25%) y las Firmicutes (oscila alrededor del 60%). En menor proporción encontramos Proteobacteria, Verrucomicrobia, Fusobacteria, Cyanobacteria, Actinobacteria y Spirochaetes, las arqueas, los hongos, los protozoos, los virus y otros microorganismos. Es importante, también, que exista cierto equilibrio entre unas especies y otras, para que su funcionalidad sea adecuada, sobre todo que se mantenga la ratio Firmicutes/Bacteroides14 . Con la edad y las patologías esta ratio se ve modificada como se explicará más adelante. ¿Por qué en el aparato digestivo existe más flora microbiana que en todo el resto del cuerpo humano junto? Son varios los motivos que explican esta realidad15 :  temperatura y osmolaridad son constantes  aporte regular de sustratos ricos en nutrientes: alimentos  la cantidad de oxígeno a lo largo del tubo digestivo permiten el desarrollo de ciertas especies microbianas, sobre todo de anaerobios  pH específico y, en ciertos casos, extremo: Ͽ estómago→ pH muy ácido, de 2; solo sobreviven especies aerobias resistentes, como Helicobacter pylori Ͽ intestino delgado→ pH ácido, de 4 y poco oxígeno; localizamos especies como Streptococcus y Lactobacillus. Ͽ Según avanzamos en tracto intestinal, las condiciones se vuelven más anaeróbicas y pH va aumentando; según se ve en el cuadro de más arriba, a la altura del íleon la variedad y cantidad de bacterias se incrementa considerablemente. Ͽ colon→ pH neutro, de 7, casi en su totalidad anaerobio. Es la zona con más variedad y cantidad de microbios. En esta zona llegan alimentos no digeridos que son un sustrato excepcional para las bacterias que allí se localizan 14 (Del Campo Moreno & als., 2018), p.242; también en (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p. 6 15 (González Cervantes & Bravo Ruiseco Sánchez, 2017), p.62
  8. 8. Microbiota Intestinal pág. 7 Mª Dolores Montalvo Carcelén 1.4. FUNCIONES DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Las principales funciones de la microbiota intestinal de nuestro organismo son: defensiva y metabólica16 , aunque no son las únicas. Veamos: Defensiva: Prevenir colonización de otros organismos, sobre todo de los patógenos, mediante efecto barrera y generación de sustancias antimicrobianas naturales: bacteriocinas17 . Estimular el sistema inmune: el sistema inmune genera defensas frente a patógenos; los primeros microorganismos que reconocen son los de la microbiota, que a su vez generan sustancias que ayudan al sistema inmune a generar una respuesta frente a acciones inflamatorias y agresiones de agentes patógenos. Sistema inmune madura alrededor del tubo digestivo Metabólica18 :  Ayudar a digerir alimentos: metabolismo microbiano, sobre todo de carbohidratos —polisacáridos no digeribles— y proteínas  Facilitan la absorción de iones como el calcio19  Síntesis de vitaminas del grupo B y de vitamina K, que el organismo humano no es capaz de sintetizar por sí mismo  Transformación de los ácidos biliares actuarían como señalización de moléculas que regulan la absorción de lípidos y la homeostasis del colesterol. Otras: • Otras acciones son derivadas de lo que se denomina, «eje cerebro- intestino20 ». Esta relación habla de una cierta modulación bidireccional entre microbiota y cerebro —a través del nervio vago—, de tal forma que estos microorganismos generarían sustancias con acción neuromoduladora o neurotransmisores que estaría relacionado en ciertos estados de ánimo ante patologías crónicas como diabetes tipo 2, EII o alergias, pero parece que también se relacionan con autismo, ansiedad, depresión o alcoholismo e, incluso esclerosis múltiple. • Prevención de aterosclerosis21 : la microbiota facilita el metabolismo de ciertas sustancias relacionadas con la aterosclerosis, como la colina, 16 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016)p. 6 y (Michel Aceves & als, 2017), p. 445, como más destacados, aunque toda la bibliografía consultada habla de estas funciones. 17 (Guarner & Malagelada, 2003) p.3 18 (Alarcón, González, & Castro, 2016), p.911 19 (Guarner & Malagelada, 2003) p.3 20 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p.6 y (Soto & als, 2018), éste en sus conclusiones. También se desarrolla este tema en (Del Campo Moreno & als., 2018), p. 242 y en (Michel Aceves & als, 2017), p. 445 21 (Alarcón, González, & Castro, 2016) p. 911 (cuadro)
  9. 9. Microbiota Intestinal pág. 8 Mª Dolores Montalvo Carcelén sintetizando un producto inactivo, el N-óxido-trimetilamina (TMAO). Parece ser que en las personas con aterosclerosis la colina está elevada. • Función trófica22 con respecto a proliferación y diferenciación del epitelio intestinal, gracias a la generación de ácidos grasos de cadena corta que sirven de alimento a células epiteliales, además de que conforma una barrera epitelial de funcionalidad compleja: un sistema biológico físico- químico complejo y se compone de un epitelio intestinal apretado, cubierto por una mucosa compuesta de glucoproteínas de mucina, defensinas y otros péptidos antibacterianos o de reparación, además de IgA secretora —anticuerpos específicos—. En definitiva, se puede afirmar que la microbiota intestinal tiene unas características y una serie de funciones múltiples y complejas que van mucho más allá de una simple simbiosis o mutualismo, la síntesis de algunas vitaminas o el metabolismo de nutrientes. Algunos autores consideran que, visto todo lo expuesto más arriba —un mero esquema—, la microbiota se puede considerar un órgano más del cuerpo humano23 . No es tan descabellado afirmar esto, dado que su integridad y buen funcionamiento permiten mantener nuestra salud en buenas condiciones por diferentes mecanismos y, por el contrario, su alteración o daño produce una situación de riesgo de sufrir enfermedades o una enfermedad en sí misma, como se verá más adelante. 2. MICROBIOTA INTESTINAL Y SALUD Hasta ahora hemos visto qué es la microbiota, cómo se genera, cuál es la flora que la conforma y sus funciones. Vamos a analizar cuál es el papel de la microbiota intestinal en nuestra salud. Gracias a las nuevas técnicas de estudio en microbiología como la metagenómica24 , que es la técnica que permite conocer el conjunto de genes microbianos presentes en un medio o ecosistema concreto, en este caso el intestino, se ha podido determinar que la microbiota va cambiando a lo largo de toda la vida, puede ser diferente según el sexo y condicionará nuestro nivel de salud. Nosotros estaremos sanos si nuestra microbiota también lo está. Los autores consultados están de acuerdo en que esto viene determinado por varios factores: ✓ Riqueza o cantidad de microorganismos ✓ Biodiversidad o cantidad de especies que la conforman ✓ Ratio o relación entre las especies más influyentes: Firmicutes/Bacteroides y Bifidobacterium. 22 (Guarner & Malagelada, 2003) p.2-3 y también en (Alarcón, González, & Castro, 2016), p. 912 donde se explica la función de barrera del epitelio intestinal ante agentes patógenos. 23 (Alarcón, González, & Castro, 2016), p.913 y ss. También, (Michel Aceves & als, 2017), p. 445; también referido en (Icaza-Chávez, 2013), p.242 24 GMFH Editing Team. «Metagenoma/Metagenómica» 11/03/2015. [internet] disponible en https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/es/glossary/metagenoma-metagenomica/ consultado el 21 febrero 2019
  10. 10. Microbiota Intestinal pág. 9 Mª Dolores Montalvo Carcelén Ya se ha indicado más arriba que la forma en la que se produce el parto va a determinar la microbiota intestinal (MI) del bebé. Así, los nacidos por vía vaginal, alimentados con lactancia materna —a ser posible, en exclusiva—, van a tener una MI más beneficiosa, con mayor número de bacterias Bifidobacterium. La madurez de esta microbiota se logra a los dos años de edad del niño. El envejecimiento de la persona conlleva una serie de cambios biológicos en todo el organismo y en el tubo digestivo de manera particular, de tal forma que se producirán cambios en la respuesta inmune, envejecimiento de la mucosa intestinal y, según cultura y medio social, cambios en el patrón alimentario, lo que a su vez se modificará la composición de la MI: disminución de Bacteroidetes y un aumento de Firmicutes, así como una disminución importante de Bifidobacterium en las personas mayores de 60 años25 . Esto siempre que la persona no esté enferma y que su situación sea la debida a los cambios propios del envejecimiento. Es patente, por tanto, que los cambios en la misma microbiota intestinal se dan a lo largo de la vida y que, dadas las numerosas funciones en las que interviene, su capacidad de producir beneficios a nuestro organismo va a cambiar en base a varios factores: dieta, ambiente, enfermedades —antibióticos—… aunque tampoco se puede discutir los factores genéticos de cada individuo26 , que condicionan el desarrollo y manifestación de la variedad microbiológica que determinan la expresión de nuestra microbiota. De hecho, estudios con hermanos gemelos constataron que los genes del huésped condicionaban el 88 % de los microbios27 ; es decir, nuestros genes determinan qué microbios crecen y cuáles no. Aun así, la evidencia muestra que en la determinación de la microbiota es mayor la influencia del ambiente que la genética: Las fuentes nutricionales determinan la naturaleza de la MI, cada tipo de nutriente facilita o inhibe el crecimiento de una especie de microorganismos determinada. La dieta occidental —alta en grasa y azúcar y baja en polisacáridos de las plantas— facilita el crecimiento de Firmicutes y deriva en una disminución de Bacteroidetes Los miembros de la misma familia o sin lazos familiares que viven juntos28 tuvieron comunidades bacterianas más parecidas entre ellos que en comparación con individuos no relacionados; se entra en el concepto de enterotipo 25 (Giglio, Burgos, & Cavagnari, 2013), p.524 26 (Icaza-Chávez, 2013), p.242 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016). p.9 27 (Sáez, 2016) 28 (Tolosa, 2018)
  11. 11. Microbiota Intestinal pág. 10 Mª Dolores Montalvo Carcelén Los contaminantes afectan de forma negativa, generando disbiosis29 → tabaco30 , alcohol31 , drogas, pesticidas32 , contaminación ambiental33 y fármacos, dentro de los cuales tenemos varios grupos:  fundamentalmente los antibióticos34 , antisépticos y quimioterápicos35  antiinflamatorios, AAS36 , corticoides37  anticonceptivos orales y antihistamínicos38  antiácidos y, sobre todo, inhibidores de la bomba de protones: omeprazol39  agentes microbiológicos con acción patógena: infecciones por bacterias, virus, parásitos y hongos, por razones obvias. Nuestra mayor o menor exposición a todos los factores ambientales indicados arriba determinará de una forma u otra la expresión de nuestra microbiota intestinal — eubiosis o disbiosis— y, por lo tanto, nuestra salud se verá afectada en mayor o menor medida por todos ellos. Entramos entonces a valorar los factores que pueden ayudar a mejorar o mantener las características saludables de la microbiota intestinal; entramos a valorar los conceptos de probiótico y prebiótico (ANEXO II). 29 O disbacteriosis, es un desequilibrio en el número o tipo de colonias microbianas de la MI: disminución de firmicutes y corynobacterium, sobre todo en exposición a largo plazo. 30 (Stewart & als, 2018), «…la microbiota intestinal de los consumidores de tabaco presentaba menor riqueza, tanto en términos de diversidad como de cantidad de microorganismos. Al mismo tiempo, se observó un aumento de las Prevotella y un descenso de las Bacteroides.» 31 (Leclercq, Stärkel, Delzenne, & De Timary, 2019), indica que en personas con alcoholismo presenta alteración barrera intestinal regulada por bacterias de microbiota; Se ha observado una disminución de Bifidobacterium y Lactobacillus en animales expuestos al alcohol, así como en pacientes con dependencia del alcohol. 32 (Aitbali & als, 2018) en ensayo en ratones, el herbicida Glifosfato, produce cambios en la MI. 33 (Alderete & als, 2018). Los resultados de este estudio proporcionan algunas de las primeras pruebas de que la exposición elevada a los contaminantes del aire puede afectar la microbiota intestinal humana 34 (Giglio, Burgos, & Cavagnari, 2013), p. 525 35 (López-Goñi, 2017) efectos colaterales de la quimioterapia y radioterapia que dañan la mucosa intestinal (lo que se denomina mucositis) 36 (Cañellas, ¿2017?) Tratamiento con AINEs puede interrumpir la homeostasis de la flora intestinal. Se ha asociado con un crecimiento excesivo de bacterias Gramnegativas y anaerobias en el intestino delgado, que secretan lipopolisacáridos, que son capaces de exacerbar la lesión intestinal inducida por AINEs 37 (Ocón Moreno, 2015), p.144 Es llamativa la dificultad de encontrar investigaciones que corroboren/hablen de la afectación de corticoides sobre microbiota, cuando todos los textos consultados lo indican y lo afirman categóricamente —por lo menos en las bases de datos documentales a los que tengo acceso, que son limitadas—. 38 (Falony & als, 2016) 39 (Del Campo Moreno & als., 2018) p.15. Se indica en el texto que los fármacos inhibidores de la bomba de protones modifican la flora gastrointestinal pero no se indica mecanismo que lo desencadena.
  12. 12. Microbiota Intestinal pág. 11 Mª Dolores Montalvo Carcelén 2.1. PROBIÓTICO40 Los probióticos41 (según la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura [FAO] y la Organización Mundial de la Salud) son «microorganismos vivos que, administrados en forma adecuada, confieren beneficios al huésped, que van más allá del efecto nutricional primario», y serían unos de los primeros microorganismos que podrían contribuir al balance de la microbiota intestinal. Es decir, son microorganismos que podríamos ingerir junto a otros alimentos o aislados y cuya finalidad es formar parte de la microbiota intestinal, microbiota que genera todos y cada uno de los beneficios dentro de las funciones de la microbiota que ya se han indicado más arriba, funciones que van más allá de las meramente nutricionales. Este beneficio solo se logra con ciertas cepas bacterianas, sobre todo, Lactobacillus y Bifidobacterium42 . Por supuesto, las últimas investigaciones van en la busca y asilamiento de microorganismos con este poder que se puedan añadir a ciertos preparados. Los microorganismos43 utilizados como probióticos incluyen a la levadura Saccharomyces cerevisiaey, especialmente, a bacterias de los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium, aunque algunas formulaciones pueden incluir algunas cepas de Streptococcus, Enterococcus, Pediococcus, Propionibacterium, Bacillus y Escherichia. El uso preferencial de lactobacilos y bifidobacterias se debe, fundamentalmente, a que se les considera avirulentos y, de hecho, muchas especies gozan del estatus GRAS (Generally Recognized as Safe) de la FDA estadounidense y el QPS44 de la EFSA. Por supuesto, otro factor determinante que recomienda su uso viene por el hecho de que su acción beneficiosa queda sobradamente contrastada por estudios y ensayos. En este cuadro se resumen los probióticos más utilizados45 : 40 Véase ANEXO I. 41 (Alarcón, González, & Castro, 2016), p. 914; cita literal; también se encuentra en (Guarner & Malagelada, 2003) p. 4. Más actual, pero en los mismos conceptos: (World Gastroenterology Organisation, 2017), p 4 y 5 42 (Michel Aceves & als, 2017), p.446 43 (Rodríguez, 2015), p. 36. En (Olveira & González Molero, 2016), p. 486 se muestran los principales probióticos con los que se realizan ensayos clínicos buscando su acción beneficiosa y su seguridad. 44 Presunción cualificada de seguridad (QPS→Qualified presumption of safety) y EFSA→European Food Safety Authority 45 (Castañeda Guillot C. , 2018 (1)), p.103
  13. 13. Microbiota Intestinal pág. 12 Mª Dolores Montalvo Carcelén Los estudios tanto in vitro como in vivo que se han llevado a cabo han demostrado que cepas de diversos Lactobacillus y Bifidobacterium ejercen efectos directos sobre la función de barrera del epitelio intestinal, proporcionando un refuerzo de la misma, mayor secreción de mucina, mayor producción de IgA y mejora de la inmunidad mediada por células (linfocitos T). También se postula que ciertas cepas de bacterias probióticas pueden segregar sustancias —proteínas— que inhiban la interacción de agentes patógenos con las células epiteliales del intestino, sobre todo los Lactobacillus casei DN-114 00146 . También, estas bacterias tienen la capacidad de segregar factores antimicrobianos y sintetizar ácidos grasos de cadena corta que reduce el pH intestinal y disminuye proliferación patógena bacteriana. Además, tienen la capacidad de segregar citocinas antiinflamatorias47 . De forma esquemática, en este gráfico que se muestra a continuación podemos observar cuales son las acciones de los probióticos en la luz intestinal48 : 46 (Alarcón, González, & Castro, 2016), p 914-915 y (Michel Aceves & als, 2017), p. 446 47 Ídem 48 (Olveira & González Molero, 2016), p. 488. En (Rodríguez, 2015), p 40 se muestra un esquema más elaborado que da muchos más detalles de esta funcionalidad contrastada de los probióticos en la MI
  14. 14. Microbiota Intestinal pág. 13 Mª Dolores Montalvo Carcelén En definitiva, los probióticos son bacterias beneficiosas para la MI que, una vez administradas, crecen en la mucosa intestinal y que ayudan a que funcione correctamente; es una misión que va más allá de la meramente nutritiva y pueden administrarse solos —en preparados específicos— o asociados a alimentos. En realidad, esta es la versión de los probióticos que más nos puede interesar en nutrición humana, sobre todo valiéndonos de aquellos alimentos que los contienen de forma natural. Estos alimentos son casi siempre procesados, pero el mismo procedimiento de fabricación-procesado, casi siempre mediante fermentación, permite la proliferación de microorganismos óptimos para estimular y formar parte de la MI. En síntesis, acciones habituales de los probióticos49 : ✓ Resistencia a la colonización por microorganismos no deseados ✓ Síntesis de ácidos grasos de cadena corta y diminución del pH del medio ✓ Regular el tránsito intestinal ✓ Normalización-optimización de la microbiota ✓ Aumento de regeneración de enterocitos-epitelio intestinal ✓ Exclusión competitiva de patógenos ✓ Ciertas especies de probióticos, además: ❖ Síntesis de vitaminas ❖ Antagonismo directo frente a otras bacterias ❖ Reforzar barrera intestinal ❖ Metabolismo de sales biliares ❖ Acción enzimática ❖ Neutralización de carcinógenos En el ANEXO III se puede ver, a modo de resumen, una infografía que expone de forma muy visual cuales son los probióticos y cómo se pueden obtener por el procesado sencillo de ciertos alimentos. Todos los expertos están de acuerdo en considerar que un probiótico, para producir los efectos beneficiosos sobre el huésped, 49 (Olveira & González Molero, 2016), p. 485
  15. 15. Microbiota Intestinal pág. 14 Mª Dolores Montalvo Carcelén no necesariamente deben colonizar el órgano diana —en este caso, el intestino—, aunque sí es necesario llegar vivos en cantidad suficiente como para afectar a su micro-ecología y su metabolismo50 . Veamos cada uno de los alimentos con acción probiótica: 2.1.1. ALIMENTOS CON PROPIEDADES PROBIÓTICAS El primer alimento probiótico per se que nos interesa es la leche materna: proporciona una importante fuente de bacterias ácido-lácticas fundamentales para que el intestino del bebé desarrolle su propia microbiota; Entre las bacterias comúnmente aisladas se encuentran Staphylococcus, Streptococcus, Lactococcus, Enterococcus y Lactobacillus. Estas bacterias ácido-lácticas, así como la presencia de factores bifidogénicos en la leche materna son los que favorecen el mayor crecimiento de Lactobacillus y Bifidobacterium51 . Yogur: es un derivado lácteo que se consigue mediante la fermentación de la leche. Será un producto probiótico si no se ha pasteurizado, dado que este proceso de esterilización elimina todo microorganismo. Los yogures son ricos en las bacterias vivas productoras de ácido láctico de los géneros Lactobacillus y Bifidum con que se preparan las leches fermentadas y el yogur para el consumo humano52 Kéfir53 : es una bebida láctea fermentada, muy refrescante y que tradicionalmente se ha asociado a un alimento que promociona la salud. Su origen se encuentra en los Balcanes, Europa del Este y Cáucaso. El término kéfir posiblemente provenga de la palabra turca keyif, que significa «sentirse bien». Tradicionalmente se le atribuye sus cualidades por su aporte de sustancias bioactivas. El kéfir se elabora con unos granos de kéfir añadidos a la leche: están constituidos por un consorcio de microorganismos, embebidos en una matriz de exopolisacáridos, proteínas y lípidos. Estos microorganismos son: bifidobacterias, bacterias ácido-lácticas y acéticas además de levaduras. Otros alimentos fermentados54 : la fermentación en una técnica de conservación y preparación de alimentos conocida hace siglos y muchos de esos alimentos los vamos conociendo poco a poco. Chucrut, kombucha, miso, Tempeh, kimchi, encurtidos —pepinillos, aceitunas…—. La investigación llevada a cabo en los últimos años en relación con los probióticos que se encuentran en alimentos procesados por fermentación es impresionante. Existen productos históricos, es decir, de larga tradición en la alimentación humana y que presentan una antigüedad de siglos. Yogures y kéfir se encuentran entre ellos, pero han sido sobradamente estudiados, como se 50 (Olveira & González Molero, 2016), p. 483 51 (Giglio, Burgos, & Cavagnari, 2013), p. 524 52 (Castañeda Guillot C. , 2017) 53 (Rodríguez Figueroa & als, 2017), p. 347 y ss; en Tabla I, p. 348 se desgrana la enorme cantidad de microorganismos presentes en los granos o la bebida de kéfir. 54 (Marco & als, 2017)
  16. 16. Microbiota Intestinal pág. 15 Mª Dolores Montalvo Carcelén puede ver al consultar diversas fuentes. El resto de los alimentos de similar tradición van siendo estudiados gradualmente. Chucrut, Tempeh, miso, kimchi… Veamos todos ellos con algo de detenimiento. →Chucrut: (del francés choucroute y éste del alemán sauerkraut, «col agria», del alsaciano sürkrüt, en polaco kiszona kapusta) es una comida típica de Alsacia, de Alemania y de Polonia que se prepara haciendo fermentar las hojas del repollo (col) en agua con sal (salmuera). Se le reconoce un interesante contendido en probióticos, como Lu. mesenteroides, L. plantarum, L. brevis (tabla 155 ) →Kombucha56 : El té kombucha o simplemente kombucha —también hongo manchuriano, hongo de té u hongo chino— es una bebida fermentada de ligero sabor ácido obtenida a base de té endulzado fermentado por la acción de cientos de pequeños hongos (hoy utilizando un disco SCOBY=Symbiotic Colony Of Bacteria and Yeast) de aspecto gelatinoso y compuesta por varios microorganismos: bacterias, como Medusomyces gisevi y Bacterium xylinum, y levaduras, como Gluconobacter oxydans, Saccharomyces ludwigii, S. cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe, Pichia fermentans y Zygosaccharomyces bailii. Su seguridad está en entredicho57 por lo que se recomienda cierta cautela. Si se consume pasteurizada, pierde los probióticos, como es lógico. →Kimchi58 : es un plato fermentado de origen coreano que se elabora a base de col; tiene una antigüedad de más de 1.500 años. En Seúl hay hasta un museo en que se recogen 187 variedades de este fermentado. En realidad, el kimchi se refiere más al proceso de fermentación de los vegetales que a los ingredientes en sí. Se pueden añadir un sinfín de verduras y hortalizas. En cierto modo, lo podríamos considerar un primo del chucrut del que difiere en el proceso de fermentación por la mezcla de especias y la concentración de sal utilizada. Presenta una variedad de microbios similar al chucrut (tabla 1) →Miso59 : pasta de raíces chinas, pero origen nipón. Algunas fuentes apuntan a que miso significa «fuente de sabor». Otros sostienen que significa «soja fermentada», tal y como apuntan otros medios; se elabora al fermentar 55 (Marco & als, 2017), tabla 1, que muestra los microorganismos presentes en cada tipo de alimentos fermentados y su origen. 56 Fuente y definición: Wikipedia, Kombucha, https://es.wikipedia.org/wiki/Kombucha#cite_note- Mayser-1 consultado el 5 marzo 2019 57 OCU. Lo que no se cuenta del té kombucha. 28 septiembre 2018. https://www.ocu.org/alimentacion/cafe/noticias/te-kombucha consultado el 5 marzo 2019 58 Salazar Vevia, M. Kimchi, el súper alimento del futuro y cómo prepararlo en casa. 18 enero 2017. Gastronosfera. http://www.gastronosfera.com/es/tendencias/kimchi-el-super-alimento-del-futuro- y-como-prepararlo-en-casa consultado el 5 marzo 2019 59 Briones, M. El miso: a qué sabe, cómo se usa y qué tipos existen. Agosto 2018. Mercado flotante. https://www.mercadoflotante.com/blog/el-miso-a-que-sabe-como-se-usa-que-tipos-hay/ consultado el 5 marzo 2019
  17. 17. Microbiota Intestinal pág. 16 Mª Dolores Montalvo Carcelén granos de soja, sal y, habitualmente, algún cereal como arroz o cebada, con el hongo Aspergillus oryzae, más conocido como koji. Hay diferentes tipos de miso en base al cereal que le acompañe (tabla 1) →Tempeh: resulta de la fermentación controlada de frijoles de soya/soja con un hongo de Rhizopus (Rhyzopus Oligosporus). La fermentación del Tempeh, mediante el moho u hongo de Rhizopus, une los frijoles de soya formando un pastel blanco compacto. El Tempeh es una comida rica en proteínas, con cierto contenido en vitamina B12 60 , tradicional de Indonesia, pero actualmente se está poniendo más de moda y expandiendo rápidamente en todas partes del mundo, puesto que las personas buscan las maneras de incrementar su consumo de frijoles de soja e isoflavonas y reducir consumo de carnes animales (tabla 1). →Quesos: mozzarella, cheddar, Gouda, Feta, Parmesano, cottage o requesón, entre otro muchos. Son quesos de fermentación suave, ricos en probióticos: bacterias ácido-lácticas y bifidobacterias (tabla 1) →Natto: son semillas de soja cocidas y fermentadas por la bacteria Bacillus natto que da nombre al producto (tabla 1) →Aceitunas y Encurtidos61 : es un medio de fermentación ácido-láctica mediante el proceso de añadir un medio salino (salmuera) o ácido acético (vinagre o limón). En este caso como productos fermentados de este tipo sobresalen, sobre todo en España, aparte de aceitunas de múltiples variedades, encontramos pepinillos, guindillas, berenjenas, cebollitas y alcaparras, por nombrar solo unos pocos. En este medio las bacterias ácido- lácticas (BAL), aportan nuevas características organolépticas a los alimentos mejorando su sabor, olor, textura y valor nutricional. Además, ayudan a aumentar la vida útil del alimento gracias a la acidificación del medio (tras la producción de ácido láctico) y a su capacidad de crecer y desarrollarse en ambientes con un pH ácido y concentración salina relativamente alta, lo que hace que se inhiba el crecimiento y desarrollo de microorganismos patógenos y, por tanto, de sus sustancias tóxicas. Las bacterias ácido-lácticas pertenecen al filo Firmicutes que contiene alrededor de 20 géneros: Lactococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Leuconostoc, Pediococcus, Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Oenococcus, Tetragenooccus, Vagococcus y Weisellason los principales miembros de las BAL, siendo Lactobacillus el más grande de estos géneros. Este proceso de fermentación láctica también se facilita la síntesis de 60 Este contenido en vitamina B12 no se puede corroborar; algunos textos hablan de trazas y algunas páginas web de nutrición vegana hablan de alto contenido en esta vitamina; el acceso que se ha tenido a documentación para realizar este trabajo no ha permitido encontrar ningún estudio que lo corrobore, por lo que la presencia de esta vitamina en el Tempeh hay que tomarla con cautela. 61 (Rascón Sánchez, 2016)
  18. 18. Microbiota Intestinal pág. 17 Mª Dolores Montalvo Carcelén sustancias con poder antimicrobiano: Bacteriocinas, que no afectan al organismo humano, pero sí pueden inactivar ciertas bacterias patógenas. Tal como (Marco & als, 2017)62 expone en su trabajo, los alimentos fermentados se entienden cada vez más por las propiedades probióticas que presentan y proporcionan variados beneficios para la salud, algo que va más allá de la mera conservación de un producto y de la preservación de sus atributos sensoriales. Los beneficios para la salud, para la eubiosis de la MI, propios de los alimentos fermentados son probablemente mayores que la suma de sus componentes microbianos, nutritivos o bioactivos individuales. Pan de masa madre: algunos textos63 incluyen el pan de masa madre dentro del grupo de alimentos con capacidad probiótica. Es un error muy común y fácil de entender. En inicio, la masa madre sí tiene probióticos: levaduras y bacterias acidófilas, son las que permiten una fermentación lenta de la harina en su levado, pero desaparecen por completo al hornear la masa. Por ello el pan no contienen probióticos. Véase ANEXO III. Vistos los efectos beneficiosos de los probióticos, hoy día estos se elaboran a nivel industrial en forma de preparados o alimentos, con un aporte especial de probióticos, que se pueden administrar en situaciones muy concretas en las que se entiende que existe un proceso patológico agudo o crónico que requiere un aporte específico o extra de probióticos. Así, las indicaciones más habituales de probióticos son64 : Mejora el estado de equilibrio de la microbiota y salud intestinal. Reduce la severidad de la diarrea aguda en la infancia. 62 Conclusiones, p. 99 63 Sobre todo en internet, web llamadas a sí mismas de «Salud»; ejemplo: https://www.drku.es/blog/alimentos-que-contienen-probioticos-y-prebioticos/ o esta otra: https://begreenorganic.es/alimentos-probioticos/ consultadas el 6 marzo 2019 64 (Castañeda Guillot C. , 2017), p. 158 TABLA 1 (Marco & als, 2017), p. 95
  19. 19. Microbiota Intestinal pág. 18 Mª Dolores Montalvo Carcelén Previene la diarrea asociada a antibióticos. Reduce los síntomas de intolerancia a la lactosa. Reduce los síntomas del intestino irritable. Estimula el sistema inmune. Sintetiza y mejora la biodisponibilidad de los nutrientes. Disminuye la presencia de eccema. Reduce el riesgo de cáncer de colon. Como se verá más adelante, la disbiosis se asocia con ciertos procesos de enfermedad; en cada caso se apuntará la utilidad específica de los probióticos como tratamiento de los mismos. 2.2. PREBIÓTICO65 Los prebióticos66 son «ingredientes de la comida no digeribles que promueven selectivamente el crecimiento y la actividad de un número limitado de especies bacterianas. De manera característica, los prebióticos son hidratos de carbono no digeribles que, después de su tránsito por el intestino delgado, llegan al colon prácticamente sin modificación alguna. Las bacterias de la flora autóctona que poseen las enzimas metabólicas adecuadas para consumir estos hidratos de carbono tienen la oportunidad de proliferar de modo selectivo gracias al aporte de energía específico que consiguen de dichos sustratos». En 2016 expertos auspiciados de la Asociación Científica Internacional de Probióticos y Prebióticos revisó la definición y alcance de los prebióticos67 y los definen como: «sustrato que es utilizado selectivamente por los microorganismos del huésped, confiriendo beneficios para la salud», se incluyen tanto carbohidratos como otros nutrientes; son sustancias de la dieta, polisacáridos sin almidón, oligosacáridos no digeribles por enzimas humanas (inulina, fructooligosacáridos, galactooligosacáridos, oligosacáridos derivados de la soja, xilooligosacáridos, pirodextrinas e isomaltooligosacáridos), son alimento para la microbiota que estimula selectivamente el crecimiento de un número limitado de bacterias en intestino y beneficia la salud del huésped68 . Para que una sustancia sea considerada como prebiótica debe reunir una serie de características69 : ✓ Fomentar el equilibrio y diversidad de la composición de la microbiota intestinal; facilita la proliferación de bacterias intrínsecas de la MI. ✓ Posibilitar la nutrición de la microbiota y el trofismo de la mucosa del intestino ✓ Debe resistir a la digestión en el tracto digestivo superior —oligosacáridos e inulina que se comportan como fibra alimentaria soluble no digerible— y debe 65 Ver ANEXO II 66 (Guarner & Malagelada, 2003), p. 4, cita literal. Más actual y en la misma línea: (World Gastroenterology Organisation, 2017), p. 5 y 6 67 (Castañeda Guillot C. , 2017), p. 159 68 (Michel Aceves & als, 2017), p. 446 69 (Guarner & Malagelada, 2003), (Olveira & González Molero, 2016), (Castañeda Guillot, 2017), (Michel Aceves & als, 2017) y (Castañeda Guillot C. , 2018)
  20. 20. Microbiota Intestinal pág. 19 Mª Dolores Montalvo Carcelén fermentar en contacto con la microbiota intestinal. Estas bacterias sí tienen los enzimas necesarios para metabolizarlos. ✓ Estimular de forma selectiva ciertas bacterias de la MI —crecimiento selectivo de bacterias acidófilas fermentativas (bifidobacterias, lactobacillus)— y derivar con ello beneficios para la salud del huésped. ✓ Estos beneficios son, entre otros, aparte de aumentar el número de bifidobacterias en el intestino (MI), incrementan la absorción de Ca, Fe y Mg y acortan el tiempo de tránsito intestinal. También tienen efecto hipolipemiante. Efectos fisiológicos que desencadenan estos productos prebióticos en el intestino70 : + Aumento de cantidad de bifidobacterias en el colon + Aumento de absorción del calcio + Aumento del peso de las heces + Acorta tiempo de tránsito intestinal (actúa mejorando/paliando estreñimiento) + Se postula que tenga efecto hipolipemiante Es patente que estas acciones se parecen muchísimo a las propias de los probióticos, expuestas más arriba. Queda de manifiesto, por tanto, que la línea que separa unas y otras prácticamente no existe, dado que unos y otros son parte del ecosistema particular y específico de la MI. Tomado de (Castañeda Guillot C. , 2018), tabla que muestra los carbohidratos no digeribles que suelen conformar los prebióticos: El mecanismo de acción de los prebióticos71 consiste en que estos carbohidratos que el organismo no puede digerir, al llegar al colon, son fermentados y utilizados para 70 (World Gastroenterology Organisation, 2017), p.6 71 (Olveira & González Molero, 2016), 484 y (Castañeda Guillot C. , 2018)
  21. 21. Microbiota Intestinal pág. 20 Mª Dolores Montalvo Carcelén sintetizar ácidos grados de cadena corta, AGCC, entre los que se encuentra: acetato, propionato, butirato, metabolitos y gases.  Los AGCC disminuyen el pH del medio: esto produce inhibición de patógenos y estimula motilidad intestinal. Los AGCC son fuente nutritiva y de energía para el epitelio intestinal. Potencia la integridad de la mucosa intestinal  El acetato se metaboliza en músculo, riñones, corazón y cerebro.  Propionato se metaboliza en el hígado y es sustrato para neoglucógeno, inhibe la síntesis de colesterol y regula la lipogénesis en tejido adiposo.  El butirato se metaboliza en el propio epitelio intestinal y sirve para síntesis de células nuevas en el mismo, regulando el crecimiento y diferenciación celular. Se le supone, también, un efecto anticancerígeno en el colon al estimular la apoptosis72 y mejorar la inflamación en la EII. Como metabolitos genera encontramos CO2 y cuerpos cetónicos. Cada tipo de fibras prebióticas son capaces de desarrollar todos los efectos antes descritos a diferente nivel, por ejemplo, maltodextrinas modificadas producen menos butirato que la inulina; por ello una dieta variada en alimentos que contengan todas y cada una de ellas condicionará un efecto más completo y saludable que si nos limitamos a algunas. A continuación, se detallan las sustancias con acción prebiótica más habituales y los alimentos que las contienen. 2.2.1. SUSTANCIAS CON ACCIÓN PREBIÓTICA MÁS HABITUALES Y LOS ALIMENTOS QUE LAS CONTIENEN73 2.2.1.1. PREBIÓTICOS NATURALES Y DE SÍNTESIS  Inulina y fructooligosacáridos (FOS): la inulina está formada por oligosacáridos y polisacáridos —nombre genérico para designar a una familia de glúcidos complejos (polisacáridos) formados por cadenas moleculares de fructosa— y los FOS sólo por 10 o 20 monómeros de fructosa unidas con enlaces glucosídicos β-1,2 con una molécula inicial de glucosa. Ambos llegan intactos al colon dado que nuestro aparato digestivo no los puede hidrolizar; allí son metabolizados por la MI. Ambos presentes en yogures, cereales, galletas, quesos, barritas, chocolate… añadido de forma industrial. 72 Tipo de muerte celular en la que una serie de procesos moleculares en la célula conducen a su muerte. Este es un método que el cuerpo usa para deshacerse de células innecesarias o anormales. El proceso de apoptosis puede estar bloqueado en las células cancerosas. También se llama muerte celular programada. Definición tomada de Instituto Nacional del Cáncer. Diccionario del cáncer. «Apoptosis» disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario/def/apoptosis consultado el 6 marzo 2019 73 Textos base de este epígrafe: (Corzo & als, 2015), (Olveira & González Molero, 2016) y (Castañeda Guillot C. , 2018)
  22. 22. Microbiota Intestinal pág. 21 Mª Dolores Montalvo Carcelén Inulina: achicoria, alcachofa, plátano, trigo, cebada, centeno, ajo, cebolla, espárrago, agave y puerro. FOS: ajo, cebolla, puerro, espárrago, plátano, cebada, trigo.  Galactooligosacáridos (GOS): Son oligosacáridos que están formados por moléculas de galactosa unidas a una molécula de glucosa mediante enlaces glucosídicos β-1,4. Se encuentran de forma natural en la leche humana y animal. Es un aditivo que se añade a los alimentos, sobre todo a leches infantiles para proporcionarles efectos prebióticos.  Lactulosa: disacárido sintético que se obtiene de la lactosa, conocido ya desde los años 60 por sus propiedades. Es metabolizado solo en intestino delgado y colon por lactobacilos y bifidobacterias. Está demostrado su efecto en el crecimiento de dichas bacterias del intestino, su baja absorción en el intestino delgado y significativa disminución de clostridios, estreptococos y enterobacterias. Se añade de forma industrial a yogures, leche de soja y leches infantiles, entre otros. A nivel clínico, como fármaco, se utiliza en la encefalopatía hepática y frente al estreñimiento.  Oligosacáridos de la leche humana o HMO: el calostro es el que más contiene, 22-24 g/l; la leche materna contiene una concentración de HMO entre 12-14 g/l. Los HMO son una fracción de carbohidratos de la leche materna muy complejos, presentan al menos 1.000 componentes —se ha identificado 200 HMO y se han caracterizado poco más de 8074 —. Se les atribuye un poder «bifidogénico» incuestionable. Son moléculas de lactosa con diferentes moléculas añadidas, como glucosa y galactosa, pero también N-acetil-glucosamina y fucosa. También presentan ácido siálico que junto a fucosa hacen que sean indigeribles por tracto digestivo hasta su llegada al colon, sumado a que comparten estructuras con glicanos-mucinas epiteliales, lo que les permite bloquear patógenos.  Prebióticos emergentes: son sustancias que se están diseñando en los últimos años para ser añadidos a alimentos de consumo habitual, pero sobre todo a productos de nutrición infantil y de uso clínico (nutrición enteral, enfermedades crónicas…).  Xilooligosacáridos (XOS)  Lactosacarosa (LS)  Isomaltoooligosacáridos (IMOS)  Oligosacáridos de la soja  Glucooligosacáridos  Nuevos candidatos a prebióticos:  Pectooligosacáridos (POS)  Polidextrosa (PDX)  Exopolisacáridos bacterianos (EPS) 74 (Corzo & als, 2015), p. 105-106; véase que la fecha hace entender que hoy día sean muchos más, dada la velocidad de avances en estos estudios.
  23. 23. Microbiota Intestinal pág. 22 Mª Dolores Montalvo Carcelén  Polisacáridos de macroalgas 2.2.1.2. FIBRAS VEGETALES: POLISACÁRIDOS ESTRUCTURALES DE PLANTAS Estas fibras están presentes de una forma u otra en alimentos de origen vegetal y conforman las partes no digeribles de las estructuras de origen vegetal por las enzimas digestivas humanas. No todas las fibras vegetales tienen acción como prebiótico, solo algunas; veamos cuales son y en qué alimentos podemos encontrarlas de forma natural: → pectinas75 , es un tipo de fibra soluble presente en gran cantidad de alimentos de forma natural. Es un polisacárido. Las pectinas están formadas fundamentalmente por largas cadenas de ácido galacturónico, que puede encontrarse como tal ácido, con el grupo carboxilo libre, o bien con el carboxilo esterificado por metanol (metoxilado). Abunda en las frutas, especialmente en su piel, y en la pulpa de determinados vegetales. Son ricos en fibra pectina: cítricos, manzanas, fresas, membrillos, ciruelas, higos, zanahorias, tomates, etc. Se usa como espesante en la fabricación de mermeladas y productos de confitería. Son digeridas por las bacterias de la MI mediante fermentación → hemicelulosas o celulosa76 , fibra vegetal insoluble, polisacárido complejo estructural y cuya forma de degradación en el intestino por las bacterias de la MI es la fermentación; este proceso genera ácidos grasos volátiles que pueden ser utilizados como fuente de energía por los enterocitos. Se encuentran en los granos de cereales enteros, verduras, frutas, hortalizas, frutos secos… Esto es lo que tienen en común; sus diferencias:  hemicelulosa: Es polisacárido no celulósico que aparece en las paredes celulares las cuales están compuestas de hexosas y pentosas; ambas se hallan íntimamente asociadas a la celulosa (de ahí el nombre de hemicelulosa). En la mayoría de los casos también se encuentra unida a ácidos urónicos. Algunas formas de hemicelulosa son solubles. Son altamente fermentables, más del 70%.  Celulosa: Es un polisacárido lineal formado por unidades de Beta- glucopiranosa, unidas por enlace β-1,4. Existen abundantes puentes de hidrógeno conducen a una organización de las cadenas en miofibrillas y fibras formando estructuras cristalinas muy estables. Es insoluble, retiene poca agua, forma parte de la fibra alimentaria y es parte importante de la pared celular de la célula vegetal; se fermenta menos del 70%. Es la forma más abundante de la naturaleza. → mucílagos y gomas77 , Su estructura química general —mucílagos— corresponde a polisacáridos heterogéneos con un alto contenido en galactosa, 75 (Calvo Rebollar, Química y Bioquímica de los Alimentos del Grado de Ciencia y Tecnología de los Alimentos en la Universidad de Zaragoz, ¿?), (Martín Cabrejas, ¿?) y (Gray, 2006) p.15 76 (Martín Cabrejas, ¿?) y (Gray, 2006), p.15 77 (Calvo Rebollar, Galactomananos, ¿?), (Gray, 2006), p.18 y (Serván Alcántara, 2018), p. 2 y ss
  24. 24. Microbiota Intestinal pág. 23 Mª Dolores Montalvo Carcelén manosa, glucosa y derivados de osas (principalmente ácidos urónicos). Es otra forma de fibras de origen vegetal, hidrocoloide de polisacárido, soluble y fermentable. El grupo general químico es galactomananos que se obtienen de los semillas de distintas leguminosas. Están constitutidos por una cadena de manosas unidas entre sí por enlaces β-1,4, en la mayoría de los casos con ramificaciones formadas por unidades de galactosa unidas a las manosas. Entre ellas tenemos la goma alhova, goma guar, goma de algarrobo y goma de tara. Son hidrosolubles y se localizan en el endospermo de las semillas de diversas familias de plantas: Fabáceas (leguminosas: habas, lentejas, garbanzos, judías, cacahuetes, soja, guisantes…), Cesalpináceas (algarrobo y tamarindo), Palmáceas (cocotero y palma datilera), Anonáceas (chirimoyas), Convolvuláceas (batata). → algunos oligosacáridos derivados de la soja78 . La fracción de carbohidratos solubles está constituida por sacarosa y oligosacáridos que representan alrededor del 10% de los componentes de la soja. Los oligosacáridos de la soja, rafinosa y estaquiosa son resistentes a la digestión debido a los enlaces α-galactósidos que conforman su estructura. El contenido de rafinosa y estaquiosa en semillas maduras de soja es del orden de 2,5-8,2 % y 1,4-4,5%, respectivamente. Los niveles de los oligoasacáridos de la soja varían en función de la variedad y las condiciones agronómicas. Es considerado como uno de los prebióticos más importantes y se añaden a ciertos alimentos. → Almidón resistente79 —AR—: existen varias fracciones de almidón que no es metabolizado por los enzimas del tubo digestivo humano. Son los que se ven en el cuadro siguiente, tomado de (Gray, 2006). 78 (Castillo, Amigo-Benavent, & Silván, 2009), p. 362 y ss 79 (Gray, 2006) p. 16 y (Villarroel & als, 2018), p. 272
  25. 25. Microbiota Intestinal pág. 24 Mª Dolores Montalvo Carcelén Es interesante saber que podemos obtener RS3 o AR3 —siglas en español— por medios culinarios: cocinando-calentando el alimento, enfriar seguidamente y volver a calentar, genera este tipo de almidón con poder prebiótico y con interesantes efectos aplicables fundamentalmente al disminuir el índice glucémico de los alimentos que lo contienen (cereales en pasta, patatas, arroz…). (Villarroel & als, 2018) añade un tipo más de AR, el AR5→ consiste en complejos lípidoamilosa que se forman cuando la amilosa y las largas cadenas ramificadas de amilopectina interactúan con ácidos grasos y alcoholes. Estos complejos pueden formarse durante el procesamiento/cocción —tal como se explica en AR3— como el pan que contiene grasa como ingrediente, o artificialmente y de esta forma ser agregados a los alimentos, como almidones altos en amilosa acomplejados con ácidos graso: es decir, si al cocer la pasta, arroz, patatas… tras enfriarlos se les añade AOV. Así, por medios culinarios podemos obtener AR de dos formas, útiles desde el punto de vista prebiótico. AR podemos obtener en legumbres, patatas, cereales, arroz, maíz… al procesarlos como se ha indicado. → Betaglucanos o β-glucanos 80 : se encuentran en los cereales, sobre todo avena y cebada; los β-glucanos se encuentran concentradas en las paredes celulares del endospermo. Son homopolisacáridos lineales de glucosa unidos a través de enlaces β-1-3 y β-1-4 y que pueden presentar ramificaciones. No son digeribles en el intestino delgado del ser humano debido a que no existen enzimas pancreáticas o intestinales capaces de degradarlas, por lo cual son 80 (Pizarro, Ronco, & Gotteland, 2014)
  26. 26. Microbiota Intestinal pág. 25 Mª Dolores Montalvo Carcelén clasificados como fibra dietética soluble. Presentan acción prebiótica al promover el crecimiento de microrganismos benéficos de la microbiota intestinal como los Lactobacillus y Bifidobacterium. → Oligosacáridos no digeribles81 : glucooligosacáridos, y arabinooligosacáridos, son oligosacáridos que, como su denominación indica, no son digeridos por los enzimas del tubo digestivo y sí pueden ser metabolizados por las bacterias de la MI. Se encuentran en vegetales, cereales y frutas. Estos son, de forma muy resumida, las fibras vegetales que pueden presentar efectos prebióticos. Pero en (Olveira & González Molero, 2016) se considera que fibra de avena y cebada germinada (ricos en hemicelulosa), goma guar hidrolizada, almidón resistente y pectinas, entre otros, no cumplen los requisitos estrictos para ser prebióticos dado que, no solo tras su fermentación por bacterias beneficiosas de la MI facilitan el desarrollo de bacterias probióticas, sino que también de forma inespecífica son alimento de bacterias colónicas no beneficiosas. 2.2.1.3. OTROS PREBIÓTICOS: ALIMENTOS HABITUALES PROCESADOS82  Cacao: solo el cacao negro, puro o chocolate con un porcentaje mínimo en preparados con concentración superior al 70 o al 85%. Cuanto más puro, mejor. Al mezclarlo con leche, pierde estas propiedades beneficiosas.  Estimulantes→ Yerba mate, Café y Té. Sobre todo, el té verde.  Bebidas alcohólicas→ Vino tinto y Cerveza Todos estos productos son alimentos ricos en polifenoles. Unos se presentan de forma natural como en el cacao, el té y el café. En las bebidas alcohólicas estos polifenoles son sustancias producto del procesado, en ese caso de la fermentación tanto del vino como de la cerveza; se contiene de forma natural en el hollejo y las pepitas de las uvas. Los polifenoles se pueden clasificar como flavonoides y no flavonoides. Entre los flavonoides, se pueden distinguir distintos grupos: flavonoles, flavanoles, flavonas, isoflavonas, flavanonas, y antocianinas. En el caso de los no flavonoides encontramos: estilbenos, taninos hidrolizables y ácidos fenólicos Los polifenoles son metabolizados por las bacterias de la microbiota, generando metabolitos bioactivos que, una vez se absorben al torrente sanguíneo, generan beneficios en el organismo. Pero para el tema que nos interesa, la relación polifenoles y microbiota debe entenderse también en sentido contrario, ya que los polifenoles modulan la composición de la microbiota intestinal: los polifenoles y sus derivados ejercerán un efecto sobre las bacterias estimulando o inhibiendo su crecimiento, pudiéndose considerar como prebióticos que afectan a la salud del hospedador. El mecanismo por el que esto polifenoles ayudan al desarrollo de una MI sana se desconoce, pero se ha demostrado que facilitan el crecimiento de lactobacilos y 81 (Gray, 2006), p.17 82 (Moreno Indias, 2017)
  27. 27. Microbiota Intestinal pág. 26 Mª Dolores Montalvo Carcelén bifidobacterias en detrimento de bacterias gram negativas del grupo de los coliformes. Los polifenoles pueden también ejercer un efecto directo sobre las proteínas de membrana de las bacterias, al interactuar con ciertas actividades enzimáticas de las mismas; muchos de estos polifenoles son taninos que se unen a las proteínas. Dependiendo de cada bacteria, el efecto de estos polifenoles puede ser distinto. 2.2.1.4. POLIFENOLES EN ALIMENTOS DE ORIGEN NATURAL Estos mismos polifenoles que se acaban de mostrar en alimentos habituales procesados los podemos encontrar de forma natural en: ✓ Frutos secos: nueces y almendras, sobre todo crudas. ✓ Frutas y frutos rojos: cítricos, tomate, arándanos, moras, granada y uvas negras. ✓ Vegetales, sobre todo los de hoja rojiza y morada. ✓ Aceite de oliva virgen extra. ✓ Legumbres: lentejas, soja y alubias negras ✓ Especias, sobre todo canela. Esta presencia de polifenoles y de sus beneficios como prebióticos en alimentos de origen natural hacen entender lo innecesario de consumir alimentos procesados para obtener un aporte adecuado de estas sustancias beneficiosas; siempre en el marco de una dieta equilibradas, variada y saludable. 2.3. SIMBIÓTICOS83 Este término hace referencia a los productos de alimentación que contienen tanto sustancias probióticas como prebióticas. En sentido estricto, este concepto debería ser reservado a productos en los que el componente prebiótico selectivamente favorece al componente probiótico. El efecto final de estos productos en la microbiota intestinal es superior que la suma de los dos por separado, de tal forma que esta unión genera sinergia, se potencian. La razón de este resultado se debe a que el prebiótico no es digerido y soporta un ambiente intestinal más favorable, lo que contribuye a la estimulación del crecimiento del probiótico. Los principales simbióticos usados en estudios clínicos, según (Olveira & González Molero, 2016), son: → Lactobacillus plantarum y 10 g de fibra de avena → Lactobacillus sporogens + Fruto-oligosacáridos → Synbiotic 2000: Pediococcus pentoseceus, Leuconostoc mesenteroides, Lactobacillus paracasei sp. paracasei, Lactobacillus plantarum y 2,5 g de cada uno de betaglucanos, inulina, pectina y almidón resistente → Synbiotic 2000 Forte: Pediococcus pentoseceus, Leuconostoc mesenteroides, Lactobacillus paracasei sp. paracasei, Lactobacillus plantarum y 2,5 g de cada uno de: inulina, fibra de avena, pectina y almidón resistente → Oligofructosa + inulina (SYN1) + Lactobacillus rhamnosus GG y Bifidobacterium lactis Bb12 83 (Olveira & González Molero, 2016), p. 484
  28. 28. Microbiota Intestinal pág. 27 Mª Dolores Montalvo Carcelén → Golden Bifid: Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus thermophilus con FOS Los productos simbióticos son de uso clínico, elaborados por los servicios de farmacia hospitalaria y/o industrial, no se encuentran de forma natural en los alimentos. Una vez que se valora su utilidad y seguridad en uso humano, se dispensan en preparados galénicos o en procesados alimentarios. Se utilizan en procesos patológicos en los que la alteración de la MI es patente, efecto o causa de la enfermedad. Se entiende que consiguiendo una microbiota saludable y con características óptimas la patología mejora o, incluso, se cura. 3. MICROBIOTA Y ENFERMEDAD: DISBIOSIS En todo lo expuesto hasta ahora, se ha hecho hincapié en la relación de la microbiota intestinal con la homeostasis del organismo humano, de tal forma que una MI en equilibrio —probióticos—, bien nutrida —prebióticos— posibilita que se lleven a cabo las funciones descritas en apartado 1.4. de este trabajo, es decir, funciones de defensa-inmunológica, metabólica, trófica, de síntesis, reguladora… de tal forma que se ha llegado a considerar a la microbiota intestinal como un órgano más de nuestro cuerpo. Esta situación óptima de la MI, en la que se encuentra en buen equilibrio y genera todo su potencial para beneficio del organismo humano, se conoce como eubiosis. De igual forma, toda situación que afecte a la MI, que la esquilme, la desnutra, la menoscabe o altere su delicado equilibrio afectará a nuestra propia homeostasis; es lo que se conoce como disbiosis. Toda situación que «enferme» a la microbiota se puede traducir en un proceso patológico, en todo o en parte, del organismo humano. Ha sido posible dilucidarlo y establecer este paralelismo ente MI-Salud-Enfermedad al realizar durante años análisis comparativos de la población microbiológica intestinal de las personas enfermas en ciertos procesos y de las personas presuntamente sanas o, por lo menos, personas que no sufren estos procesos. De esta forma, hoy día existen evidencias que permiten asociar determinadas patologías con alteraciones concretas de la población de su MI; la cuestión es llegar a establecer si esos cambios derivados de la disbiosis son causa o consecuencia de la patología en sí84 . Vamos a ver, de forma somera, las patologías con afectación de MI más investigadas y se enumerarán las que están en estudio y aún no han podido ser totalmente demostradas. 3.1. ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Por razones obvias, el tubo digestivo puede ser el más afectado por los cambios en la MI, dado que todo cambio a nivel local conduce a problemas in situ. 84 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p. 9
  29. 29. Microbiota Intestinal pág. 28 Mª Dolores Montalvo Carcelén 3.1.1. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL La enfermedad inflamatoria intestinal o EII agrupa dos patologías del intestino. Suelen ser procesos crónicos, de causa desconocida, que cursan con gran inflamación de la mucosa, florida sintomatología que afecta de forma importante a las personas que lo sufren, afectan su vida cotidiana y que se presentan en forma de brotes. La EII engloba dos enfermedades: ˃ Colitis ulcerosa (CU): afecta sólo al colon y recto; presenta lesiones ulcerativas, continuas, en la pared del mismo. ˃ Enfermedad de Crohn (EC): son lesiones más difusas, discontinuas, que pueden aparecer en cualquier tramo del tubo digestivo, desde la boca al ano. Las causas de la EII se desconocen, aunque se cree que puede deberse a la interacción de factores genéticos —polimorfismos en NOD2 e IL-23R, entre otros85 —, alteraciones de la respuesta inmune, factores ambientales —se postula como elemento que pude facilitar su desarrollo la exposición a antibióticos durante la infancia o el tabaquismo86 — y a cambios en la microbiota intestinal87 . Según diversos estudios, estos cambios de la MI son88 : ▪ Ciertas bacterias tendrían la capacidad de activar varios receptores del sistema inmune. ▪ Personas con EII presentan una marcada reducción de biodiversidad microbiana en su MI: disminución de Firmicutes. ▪ Enfermos con enfermedad de Crohn→ reducción de los géneros pertenecientes al grupo Clostridium IV y XIVa, que son los responsables de la síntesis de AGCC, sobre todo el butirato (con propiedades antiinflamatorias) ▪ Presencia de bacterias: Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis en sangre y tejidos, así como algunas Enterobacteriaceae, especialmente Escherichia coli entero-invasiva. También presencia de Pasteurellacaea, Veillonellaceae, y Fusobacteriaceae, entre otras varias familias. ▪ A su vez se evidencia una disminución en los grupos de Erysipelotrichales, Bacteroidales, Ruminococcaceae, Bifidobacterium, Lactobacillus, Fecalibacterium prausnitziiy y Clostridiales en la población microbiana de la MI de personas afectadas por EII. 85 (Serrano, León, & Harris, 2016), p. 38 86 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p. 9- 10 87 En (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p. 10 se establece que: «La implicación de la microbiota intestinal en esta enfermedad se deduce por diferentes hechos: los animales gnotobióticos (libres de microorganismos) son incapaces de desarrollar colitis ulcerosa, los pacientes con enfermedad de Crohn presentan polimorfismos en los genes que codifican para los receptores de antígenos bacterianos, y en ambos cuadros se ha observado una mejoría clínica tras el uso de antibióticos y/o probióticos» 88 En base a los textos de (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), (Serrano, León, & Harris, 2016) y (Zabana Abdo, 2017)
  30. 30. Microbiota Intestinal pág. 29 Mª Dolores Montalvo Carcelén ▪ Como consecuencia, se evidencia una importante alteración de función MI: disminución de butirato y AGCC, disminución metabolismo de propionato, disminución biosíntesis de aminoácidos, aumento de transporte de sulfatos, aumento estrés oxidativo, aumento de secreción de toxinas; ▪ Importante consecuencia→ Aumento de la auxotrofía (incapacidad de proliferar de un microorganismo sin el soporte de sustancias externas). Esto condiciona que las bacterias beneficiosas esquilmadas en MI no se regeneran con facilidad por sus propios medios. Se ha evidenciado mejora y remisión clínica en personas con colitis ulcerosa tras realizar transferencia de microbiota fecal89 (TMF). Es patente que EII cursa con una disbiosis marcada, con elementos comunes en las personas que sufren uno (EC) u otro (CU). Aparte de los ensayos realizados con TMF dirigido a mejorar la enfermedad inflamatoria intestinal, como lo expuesto por (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), las terapias que más se abordan en la actualidad son las que buscan reintegrar población microbiana saludable mediante el tratamiento con probióticos, prebióticos o, mejor aún, con simbióticos90 . Así se logran varios efectos sobre la mucosa intestinal enferma como el crecimiento de los lactobacilos y bifidobacterias endógenas, favoreciendo la producción de ácidos grasos de cadena corta —en particular el butirato, como nutriente preferencial para los enterocitos—, la prevención de la adherencia de bacterias patógenas, la producción de sustancias con acción antibiótica y el descenso del pH intraluminal. Es decir, se logra reestablecer en estos enfermos una funcionalidad prácticamente normal de la MI. Los probióticos que se administran para tratar estas enfermedades son específicos, no producto de la dieta, en preparados clínicos especialmente diseñados para estas dolencias, a base de bifidobacterias, lactobacilos y ciertas cepas de estreptococos: algunas cepas probióticas pueden inhibir la interacción de los agentes patógenos con células epiteliales intestinales: el Lactobacillus casei DN-114 001, en un experimento pudo reducir la adherencia e invasión de una cepa de Escherichia coli enteroinvasiva aislada de pacientes con enfermedad de Crohn91 . Los prebióticos más estudiados son la inulina, el almidón resistente, oligosacáridos como los fructooligosacáridos (FOS) y los galactooligosacáridos (GOS). Y, generalmente, se opta por simbióticos con la suma de los productos antes indicados que mejor se adapten en base a los resultados, dado que los efectos de probióticos y prebióticos se potencian en un efecto sinérgico, tal como se indicó más arriba. 89 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016) 90 (Olveira & González Molero, 2016), p. 490 91 (Alarcón, González, & Castro, 2016), p. 915
  31. 31. Microbiota Intestinal pág. 30 Mª Dolores Montalvo Carcelén 3.1.2. SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE Síndrome de Intestino irritable, SII, es un conjunto de signos y síntomas de causa desconocida y evolución crónica, caracterizado por dolor abdominal, cambios del ritmo intestinal (estreñimiento o diarrea, que pueden alternar entre sí) y sensación de distensión o dolor abdominal, que suele mejorar con la defecación. Se considera un cuadro funcional que no afecta a la supervivencia, aunque sí a la calidad de vida. Parece que este síndrome es debido a una excesiva motilidad del colon ante estímulos cotidianos como el estrés, alimentos, emociones o ciertos fármacos. El diagnóstico suele ser complejo y se basa en la clínica, en la que se valora la combinación de dolor abdominal y deposiciones junto a otros síntomas como distensión abdominal y mucorrea. El primero que estableció este tipo de criterios fue Manning en 1978. Algunos autores92 han establecido que en el SII existe cierta disbiosis, de tal forma que las personas enfermas presentan dos veces más Firmicutes/Bacteroidetes y que tienen menos Lactobacillus y Bifidobacterium spp. que los sujetos sanos. Igualmente, se asoció la presencia de un número mayor de proteobacterias y se encontró un microbio Ruminococcus, que se asocia con este síndrome. Además, estas bacterias son las que condicionan la clínica. En definitiva, se asocia el SII con una sobrepoblación bacteriana de la MI y menor variedad; en la documentación consultada no se establecen pautas con probióticos/prebióticos, aunque sí se plantean pautas con modificación de dieta93 . 3.1.3. CÁNCER COLORRECTAL Existen evidencias de que la MI puede estar implicada en los procesos de cáncer colorrectal94 debido a cierto grado de disbiosis que posibilite la proliferación de células tumorales. El motivo parece radicar en la producción de ciertos metabolitos tóxicos o por provocar una respuesta inmune exagerada ante el estímulo bacteriano. Se ha establecido cierta asociación entre dieta y cáncer: existe más riesgo de desarrollo de cáncer en personas que siguen dietas ricas en grasas animales y pobres en fibras vegetales y frutas. Se considera factor de protección y disminución del riesgo una alta ingesta en frutas, vegetales, cereales y pescado. Se ha postulado la relación de los metabolitos de la dieta y la capacidad de ciertas bacterias para hacer de los mismos sustancias con poder carcinogénico95 . Se han asociado ciertos tipos de bacterias con el desarrollo de tumores. Las especies bacterianas que se han relacionado con el cáncer de colon pertenecen a los géneros Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium y/o Lactobacillus, pero es importante destacar 92 (Icaza-Chávez, 2013), p. 245 y (Michel Aceves & als, 2017), p. 446 93 GMFH Editing Team. Enero 2016. Las personas con síndrome de intestino irritable con diarrea tienen menos diversidad microbiana https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/es/las-personas-con- sindrome-de-intestino-irritable-con-diarrea-tienen-menos-diversidad-microbiana/ Consultado el 13 marzo 2019 94 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p 10; sobre todo, explicado con gran cantidad de datos y estudios en (Gao & als, 2017) 95 (Guarner & Malagelada, 2003), p. 4
  32. 32. Microbiota Intestinal pág. 31 Mª Dolores Montalvo Carcelén que no existe suficiente consistencia científica. También se ha evidenciado la presencia de ciertas bacterias productoras de metano (CH4)96 con el desarrollo de tumores. La manipulación de la microbiota intestinal por la modificación del patrón dietético se considera un método económico, efectivo y beneficioso para reducir el riesgo de cáncer en la población susceptible97 ; de igual forma, los mismos autores exponen la importancia de las investigaciones que plantean el efecto del cambio en el patrón de ejercicio sobre la microbiota intestinal y muestra que el ejercicio físico —practicado con cierta intensidad y regularidad— mejora significativamente la diversidad de la microbiota intestinal y la abundancia relativa de microbios específicos. Por último, se establece la utilidad de los probióticos, sobre todo bifidobacterias, combinados con prebióticos que aseguren la supervivencia de los probióticos y la proliferación de la MI saludable. 3.1.4. CELIAQUÍA o ENFERMEDAD CELÍACA La enfermedad celíaca es una enfermedad crónica; concretamente es una enteropatía inmunológica del intestino delgado iniciada por la exposición al gluten de la dieta en individuos genéticamente predispuestos. Se produce por la ingestión de péptidos derivados del trigo (gliadinas y gluteninas), cebada (hordeínas), centeno (secalinas), avena (aveninas) e híbridos de estos cereales, como kalmut y triticale. El organismo reacciona frente a estas sustancias —que actúan como antígenos— y sintetiza una serie de autoanticuerpos específicos contra las mismas. Existen diferentes formas de afectación del organismo frente al gluten y sus diferentes péptidos y no todas son celiaquía, es decir, estos péptidos pueden afectar al organismo de distintas maneras, pero no todas son enfermedad celíaca como tal —también existe intolerancia y alergia al gluten y otros péptidos similares—. La etiología de esta enfermedad viene asociada a alteraciones genéticas y a disbiosis; concretamente se ha objetivado98 la producción de citoquinas proinflamatorias por linfocitos T intestinales portadores de ciertos alelos del MHC clase II. De igual forma, se han asociado ciertas bacterias como responsables de la enfermedad celiaca, consideradas como factor de riesgo, bien porque influyen en la respuesta inmune de la mucosa o porque incrementen la respuesta inflamatoria al gluten. Concretamente se ha evidenciado que las personas celiacas presentan en su intestino un tipo de bacteria concreta, Pseudomonas aeruginosa, que en contacto con el gluten generan unos péptidos con un elevado poder inmunogénico99 . Se han propuesto como probióticos varias cepas de bacterias capaces de metabolizar el gluten y que reducen la presencia de las citoquinas proinflamatorias como medio 96 (Icaza-Chávez, 2013), p. 245 97 (Gao & als, 2017) 98 (Icaza-Chávez, 2013), p. 245, (Serrano, León, & Harris, 2016), p. 36 99 (Campbell, 2017)
  33. 33. Microbiota Intestinal pág. 32 Mª Dolores Montalvo Carcelén en estudio para tratar a las personas con enfermedad celiaca100 . Otras cepas se ven útiles para modular la respuesta inflamatoria, pero ninguna es capaz de posibilitar el abandono de una dieta libre de gluten; es decir, hasta ahora no se ha visto la posibilidad de curar esta dolencia. 3.2. ENFERMEDADES METABÓLICAS Las enfermedades metabólicas son todas aquellas en las que el proceso de digestión y aprovechamiento de los nutrientes se ven directamente afectados porque uno o varios órganos que participan en ello ven alterada su capacidad de funcionar correctamente. La microbiota intestinal ayuda y participa de parte del proceso digestivo y metabólico, sobre todo con respecto a la absorción o no de ciertos nutrientes, reducción de reabsorción de otros y a la generación de sustancias y vitaminas que van a participar en este complejo proceso. Los principales procesos patológicos en los que la MI tiene un papel directo, son: 3.2.1 DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2) En esta enfermedad existe un déficit de secreción de insulina por parte del páncreas o una secreción inadecuada o insulina incapaz de cumplir con su misión por lo que el metabolismo de los glúcidos se ve seriamente afectado y los niveles de glucemia están, de forma más o menos constante, por encima de los niveles adecuados. Se trata de una afección metabólica en toda regla dado que se ve afectado todo proceso de asimilación de nutrientes y afectación multiorgánica. Tiene una importante carga genética, pero también los factores ambientales son fundamentales para el desarrollo de esta patología: dieta, ejercicio, obesidad son los factores predisponentes para que una persona llegue a enfermar. Cuando esta alteración del metabolismo de la glucosa se asocia a HTA y/o dislipemia y/o obesidad, se habla de Síndrome Metabólico. Ya se ha expuesto la importancia metabólica de la MI y su estrecha relación con el metabolismos de los glúcidos. Existen evidencias de que existe una microbiota alterada en enfermos con DM2101 , que se cursa con procesos de inflamación derivados de cierto grado de endotoxemia metabólica crónica que, aparte de otros procesos, ayuda al desarrollo de DM2. Es habitual que la DM2 aparezca en personas ya enfermas con otro proceso crónico, sobre todo obesidad. Por supuesto, las alteraciones de MI que cursan en la obesidad se replican en el proceso de DM2; es decir, menor riqueza de MI que lleva a proceso inflamatorio, menor sensibilidad a insulina derivando en un proceso de endotoxemia102 , tal como se indica más arriba. Las personas con diabetes tipo 2 presentan diferencias en su MI con respecto a las que no lo tienen, sobre todo reducción de bacterias productoras de butirato. Los 100 (Pérez Andrés, 2017), la cepa Bifidum longum CECT 7347 ha dado muy buenos resultado en estudios in vivo de tal forma que se ha patentado y comercializada en formulaciones alimentarias como complemento a la dieta libre de gluten. p.25 101 (Corro, Matheus, & Medina, 2016), p 42 y ss. 102 (Serrano, León, & Harris, 2016), p. 39
  34. 34. Microbiota Intestinal pág. 33 Mª Dolores Montalvo Carcelén autores que esto afirman hablan de disbiosis funcional103 . Concretamente se observa disminución de la clase Clostridia y filo Firmicutes, y aumento del filo Bacteroidetes104 . Se plantean tratamientos con probióticos para procurar que estas poblaciones bacterianas afectadas se reconstituyan. Aún no existen resultados concluyentes, pero sí prometedores, dado que los niveles de glucemias en estas personas tratadas con probióticos mejoran. 3.2.2. OBESIDAD La obesidad es una de las enfermedades crónicas que más han aumentado en prevalencia e incidencia en los últimos años. También encontramos que es una afección en la que cada vez vemos más niños y adolescentes afectados tanto con sobrepeso como con obesidad105 . La obesidad es un importante problema de salud aparte de ser un proceso crónico por sí mismo, dado que es factor de riesgo para otras patologías crónicas como DM2, HTA, cardiopatías y patología artrósica. Se han llevado a cabo varios estudios que proporcionan evidencias relativas a la relación entre MI y obesidad. Al igual que se ha visto con la DM2, hay evidencias106 de una pronunciada endotoxemia, asociada con reducciones tanto de bacterias Gram-negativas (bacterias relacionadas con Bacteroides) y Gram-positivas (grupos Eubacterium rectale-Clostridium coccoides y bifidobacterias), y una disminución de la densidad del filo Bacteroidetes, y por tanto una alteración del cociente Firmicutes/Bacteroidetes. Es la misma endotoxemia referida para el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes referido más arriba. Determinadas especies se asocian con fenotipos delgados y se cree que confieren un papel protector frente a la obesidad. Es el caso de Akkermansia muciniphila107 , a la que se atribuye la regulación del tránsito intestinal, la disminución de la resistencia a la insulina, el aumento de la actividad metabólica y del metabolismo lipídico; su importancia es de enorme calado como se comentará más adelante. Además, en los sujetos obesos se ha descrito una mayor recuperación energética de los alimentos, ya que su microbiota utiliza rutas metabólicas alternativas que son capaces de degradar hidratos de carbono indigeribles (fibras)108 que en condiciones normales no son tan aprovechados. 103 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p. 10 104 (Beltrán Martín, 2017), p. 17 105 Datos OMS La obesidad entre los niños y los adolescentes se ha multiplicado por 10 en los cuatro últimos decenios publicado 11 octubre 2017 https://www.who.int/es/news-room/detail/11-10-2017-tenfold- increase-in-childhood-and-adolescent-obesity-in-four-decades-new-study-by-imperial-college-london- and-who consultado el 14 marzo 2019 106 (Corro, Matheus, & Medina, 2016), p. 43 y (Serrano, León, & Harris, 2016), p. 39 107 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p 10. Este hecho viene expuesto en varios documentos consultados para este trabajo, pero no incluidos en bibliografía y referencias. Referido en Gut Microbiota For Health, 18 julio 2018, https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/es/patrice-cani-el-cientifico-que-se-ha-propuesto- mejorar-nuestra-salud-gracias-a-un-probiotico/ consultado el 14 marzo 2019 108 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p.10 y (Serrano, León, & Harris, 2016), p. 39
  35. 35. Microbiota Intestinal pág. 34 Mª Dolores Montalvo Carcelén Se han realizado abundantes estudios que pretenden determinar la utilidad de probióticos para el control, e incluso tratamiento, de la obesidad. Algunos de ellos están enfocados en la utilización de la Akkermansia muciniphila como producto de TFM. Otros estudios usan las especies de probióticos Bifidobacterium y Lactobacillus, concretamente L. reuteri con resultados que pueden considerarse esperanzadores: «mejoró las características de la obesidad disminuyendo los factores de que favorecen la inflamación y aumentando las enzimas antioxidantes en el suero. Este es el primer estudio que sugiere que los probióticos pueden controlar la obesidad mediante la remodelación del metabolismo energético de tejido adiposo blanco y que un suplemento diario de L. reuteri 263 puede ser una forma viable de terapia de la obesidad109 » También el uso de simbióticos está dando buenos resultados: Bifidobacterium animaliss con oligofructosa, es una línea de tratamiento que está dando resultados esperanzadores y que se postula como estrategia de tratamiento en un futuro. 3.2.3. ENFERMEDAD HEPÁTICA La enfermedad hepática que se ve afectada o que desencadena ella misma una disbiosis es la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), conocida comúnmente como hígado graso no alcohólico110 . Esta enfermedad crónica, de causa desconocida, que se desarrolla en varias etapas en las que en el parénquima hepático se deposita gran cantidad de lípidos. En una primera fase, este depósito no altera la función hepática ni produce inflamación. Si el proceso no se corrige o trata, sigue avanzando y se deriva en alteración importante en la funcionalidad hepática, inflamación del parénquima, daño en los hepatocitos y mayor abundancia de grasa en la estructura. Puede producirse fibrosis, cicatrices y derivar en cirrosis y/o cáncer hepático. Se desconoce la causa, pero se ha visto que existe cierta tendencia genética- raza, combinado con factores ambientales: sedentarismo y dieta, fundamentalmente. Se ha evidenciado alteraciones en la microbiota intestinal111 de los enfermos con EHNA, concretamente se establece que existe disminución en la diversidad y en la relación Bacteroides/Prevotella. Se han realizado ensayos en los que se han administrado probióticos con Bifidobacterium longum que han objetivado ciertas mejorías. De igual manera, se han establecido las pautas de TMF como opción plausible. 3.3. ENFERMEDADES ALÉRGICAS Y ASMA112 El asma es una de las enfermedades inflamatorias crónicas con una prevalencia más elevada en la niñez; existe predisposición genética y gran número de causas ambientales, sobre todo exposición a antibióticos en etapas tempranas113 . 109 (Aparicio Marenco & als, 2018) 110 (Corro, Matheus, & Medina, 2016), p. 42 111 (Delgado Cortés, García Juárez, & García Juárez, 2018) y (Moctezuma Velázquez, 2018) 112 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p. 11 113 (Serrano, León, & Harris, 2016), p. 38
  36. 36. Microbiota Intestinal pág. 35 Mª Dolores Montalvo Carcelén Existe la hipótesis de que un exceso de higiene durante la etapa infantil favorece el desarrollo de alergias, porque se disminuye la exposición a microorganismos que permiten la maduración del sistema inmunológico desde la etapa neonatal a la infancia; esta hipótesis parte de la base de que una correcta maduración del sistema inmunológico pasa siempre por una exposición adecuada a microorganismos y alérgenos ambientales. Como se ha vito más arriba, la microbiota intestinal y su correcto desarrollo pasa por esa exposición ambiental. La MI de niños con alergias presenta ciertas alteraciones con respecto a los niños no alérgicos. Mayor cantidad de clostridios, mayor densidad de coliformes y estafilococos, presentando menor cantidad de lactobacilos y bifidobacterias. Estos dos últimos son usados con frecuencia como probióticos para el tratamiento de estos niños. 3.4. ENFERMEDADES DEL SNC Enfermedades del SNC verán afectadas la composición de la microbiota intestinal debido al eje cerebro-intestinal114 mediante el cual ambos mantienen un diálogo bidireccional canalizado, fundamentalmente, por el nervio vago. Ya se hizo una breve reseña más arriba al exponer las funciones de la MI de este canal de comunicación entre intestino y SNC. Vamos a ver esta relación con un poco más de detenimiento. La comunicación bidireccional entre SNC e intestino conforma varios sistemas de señalización neuronales, hormonales e inmunológicos entre el intestino y el cerebro. El cerebro mediante estas señales puede controlar y ordenar funciones gastrointestinales, como la peristalsis, la producción de mucina y funciones inmunes; el cerebro puede controlar al intestino mediante cambios en la secreción, motilidad y/o permeabilidad intestinal o puede influir directamente la microbiota por vía neuronal mediante la liberación de sustancias por parte de las células enterocromafines y células inmunes, pero también asegura la actividad de la microbiota y sus metabolitos que influyen, a su vez, en las funciones cerebrales mediante sustancias con acción neuro receptora; la microbiota también participa en la generación de GABA, del factor neurotrófico derivado del cerebro, de la serotonina y de otras moléculas necesarias para el correcto funcionamiento del sistema nervioso central de la siguiente manera: ˃ los lactobacilos y las bifidobacterias son capaces de sintetizar ácido gamma- aminobutírico (GABA), principal neurotransmisor cerebral, ˃ mientras que E. coli, Bacillus y Saccharomyces producen norepinefrina; ˃ por su parte, Candida, Streptococcus, E. coli y Enterococcus segregan serotonina; ˃ finalmente, dopamina es uno de los productos finales del metabolismo de Bacillus y Serratia. 114 (Alarcón Cavero, D’Auria, Delgado Palacio, Del Campo Moreno, & Ferrer Martínez, 2016), p. 11

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