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El origen de la enfermedad- Dra. Maria Blasco Madrid - April 2014

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Entender las causas del envejecimiento para combatir la enfermedad.

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El origen de la enfermedad- Dra. Maria Blasco Madrid - April 2014

  1. 1. El origen de la enfermedad Grupo de Telómeros y Telomerasa Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid, España
  2. 2. La “edad” del cáncer 40-50 años El mayor factor de riesgo para desarrollar cualquier enfermedad (incluido el cáncer) es el envejecimiento
  3. 3. El infarto de miocardio aumenta con el envejecimiento La “edad” del infarto 40-50 años El riesgo de muerte tras un infarto es tan alto o más que por cáncer
  4. 4. El envejecimiento saludable es un de los “grandes retos sociales” de la EU en Horizonte 2020 2009 65 años-> 17% de la población (25% octogenarios) 2050 (proyección) 65 años-> 30 % de la población (30% octogenarios) Estudio de la Fundacion General del CSIC
  5. 5. Infancia/juventud/adulto envejecimiento Cancer cardiovascular diabetes enfermedad renal inmunosenescencia neurodegeneration etc… causa consecuencia intervenciones terapéuticas envejecimiento Cancer cardiovascular diabetes enfermedad renal inmunosenescencia neurodegeneration etc… Infancia/juventud/adulto Entender las causas del envejecimiento para combatir la enfermedad genética ambiente biomarcadores para prevención y diagnostico
  6. 6. hasta ahora futuro Un cambio de paradigma Linda Partridge
  7. 7. Lopez-Otín, Blasco, Partridge, Serrano & Kremer, Cell, 2013 Las causas del envejecimiento
  8. 8. telómerostelómeros Cromosoma (célula parental) Los telómeros se acortan cada vez que nuestras células se dividen “problema para copiar los extremos” Pérdida de ADN de los extremos Cromosoma (célula hija #1) Cromosoma (célula hija #2)
  9. 9. Un gen embrionario llamado telomerasa es capaz de alargar los telómeros en el estadío pre-implantacional, reseteando lo longitud de los telómeros Sin embargo, la telomerasa, se “apaga” al nacer… pero… Las células cancerosas re-activan a la telomerasa, escapando así de la mortalidad y convirtiendose en inmortales TTAGGG TTAGGG AATCCC AATCCC genes telomeres TTAGGG TTAGGG AATCCC AATCCC TTAGGG TTAGGG AATCCC AATCCC cell death cell senescence aging TTAGGG TTAGGG AATCCC AATCCC genes telomeros cancer TTAGGG TTAGGG AATCCC AATCCC TTAGGG TTAGGG AATCCC AATCCC TTAGGG TTAGGG AATCCC AATCCC TTAGGG TTAGGG AATCCC AATCCC TTAGGG TTAGGG AATCCC AATCCC
  10. 10. cancer (> 95% de los cánceres activan telomerasa) high Longitudtelomérica enfermedad salud edad Telómeros, telomerasa, y envejecimiento Patología humanas debido a mutaciones en telomerasa (“SINDROMES TELOMERICOS”) dysqueratosis congenita (DKC1, Terc, Tin2) anemia aplásica (Terc, Tert, Tin2) fibrosis pulmonar (Terc, Tert) atrofias digestivas (Terc,Tert) Pérdida prematura de la capacidad regenerativa de la piel, la médula ósea, el pulmón, el intestino… Longitud telomérica=biomarcador de envejecimiento Percentiles bajos de longitud telomérica= Mayor riesgo de enfermedad (cardiovascular, neurodegenerativas, infecciones…)
  11. 11. Blackburn & Epel, Nature, 2012 La longitud de los telómeros es un reflejo de los estreses vitales # Los hábitos de vida influyen la longitud de los telómeros: fumar, ejercicio, obesidad, nurtricion # El estres percibido acorta los telómeros en adultos (Epel et al., PNAS, 2004) # El estres durante la infancia o el stress de la madre durante el embarazo acorta los telomeros prematuramente (Shalev et al, Mol Psychiatry, 2012; Entringer et al., PNAS, 2011) # Los desordenes de personalidad (bipolaridad) acortan los telomeros (Elvsashagen et al., J. Affect. Disord., 2011)
  12. 12. Canela et al., PNAS, 2007 0 5 10 15 20 0 20 40 60 mean telomere length (kb) frequency Mean TL % Short telomeres 1) Obtaining blood sample (5 ml) 2) HT Q-FISH 3) Confocal microscopy 4) Capture of individual telomeres5) Data processing6) Data analysis Desarrollo de una tecnología para medir los telómeros cortos
  13. 13. Canela et al., PNAS (2007) HT-QFISH Una metodología muy precisa para medir telómeros Mediantelomerelength(Kb) ≤20 21-30 31-40 41-50 51-60 >60 Age (years) n= 16 n= 45 n= 78 n= 74 n= 32 n= 35 Q1 Q2 Q3 Q4 0 5 10 15 %shorttelomeres(<3kb) ≤20 21-30 31-40 41-50 51-60 >60 Age (years) n= 16 n= 45 n= 78 n= 74 n= 32 n= 35 0 10 20 30 40 50 60 Q5 Q6 Q7 Q8Chen et al., Cell ( 2012) Snyder tiene una mutación en telomerasa Detección de los telómeros cortos…
  14. 14. Cardiovascular (PESA, CNIC & H.U. Salamanca) Fertilidad (IVI, Madrid) Transtornos Bipolares (Hospital de Oslo) Toxicidad/eficacia tratamientos cáncer (Programa Clinico, CNIO) Tolerancia a transplantes (Hospital Clínic, BCN) Cáncer de mama (Consulta de cáncer familiar, CNIO, Madrid) SIDA (Hospital Clínic, BCN) Patologías asociadas a telomeros cortos
  15. 15. Análisis genéticos: los genes nos dicen el riesgo de padecer enfermedades HERENCIA Longitud telomérica: indica el envejecimiento celular HERENCIA AMBIENTE MEJOR PREDICCION DE RIESGOS Y TIEMPO DE APARICIÓN DE ENFERMEDAD # el envejecimiento es el mayor factor de riesgo para la mayoría de la enfermedades # la longitud telomérica integra factores genéticos y ambientales DESARROLLO DE NUEVOS TRAMAMIENTOS PARA PREVENCIÓN Longitud telomérica en medicina preventiva y personalizada
  16. 16. Cáncer familiar de mama y de ovario BRCA1/BRCA2 BRCA1 Age (years) RelativeTelomerelength BRCA2 Age (years) RelativeTelomerelength -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 10 20 30 40 50 60 70 80 BRCAX Age (years) RelativeTelomerelength -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 10 20 30 40 50 60 70 80 SporadicBC Age (years) RelativeTelomerelength -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 10 20 30 40 50 60 70 80 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 10 20 30 40 50 60 70 80 A C B D Martínez-Delgado et al., PLoS Genetics, 2011 Martínez-Delgado et al., J. Medical Genetics, 2012 (ovarian) Los telómeros cortos indican un mayor riesgo de cáncer de mama y ovario
  17. 17. Predecir la longevidad por la longitud de los telómeros?
  18. 18. Longitud telomérica a dia 25 predice la longevidad en pinzones
  19. 19. Vera et al., Cell Reports, 2012 Facial vein bleeding 0 5 10 15 20 0 20 40 60 mean telomere length (kb) frequency Mean TL % Short telomeres 1) Obtaining blood sample (300µl) 2) HT Q-FISH 3) Confocal microscopy 4) Capture of individual telomeres5) Data processing6) Data analysis El primer estudio de telómeros longitudinal en mamíferos
  20. 20. Linear regression: WT: Slope=-7.03 ± 1.24 kb/year R2=0.31 (Quadratic: R2=0.34) p<0.0001 TgTERT: Slope=-7.05 ± 1.60 kb/year R2=0.22 (Quadratic: R2=0.30) p<0.0001 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Age (years) Meantelomerelength(kb) Vera et al., Cell Reports, 2012 Los telómeros de ratón se acortan 100 veces más rápidos que los humanos Humanos: 70 bps/año Ratones: 7 Kb/año Increaseinthe%of shorttelomeres(permonth) El aumento en el % de telómeros cortos predice la longevidad individual 0 50 100 150 200 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 Lifespan (weeks) WT: Slope=-0.005022 ± 0.002550 R2=0.2 p=0.06 TgTERT: Slope=-0.01267 ± 0.005604 R2=0.3 p=0.04 WT TgTERT WT TgTERT
  21. 21. Cómo podemos revertir el envejecimiento? Lopez-Otín, Blasco, Partridge, Serrano & Kremer, Cell, 2013
  22. 22. Modelos de ratón para demonstrar el papel de los telomeros en enfermedad Blasco et al., Science (1995) Blasco, Lee, et al., Cell (1997) Lee, Blasco, et al., Nature (1998) Ratones sin telomerasa (Terc-/-) Disfunción de las células madre Pérdida de la capacidad regenerativa Enfermedades asociadas al envejecimiento Menos cáncer Inactivación de la telomerasa González-Suarez et al., Nat Genet (2000) Flores et al., Science (2005) Ratones transgénicos para telomerasa (TgTERT) Menos envejecimiento Ligero aumento del cáncer TERT Tg+ Sp53+Sp16+Sp19ARF (“triple”) Menos envejecimiento & aumento del 40% de la vida media Activación de la telomerasa Tomás-Loba et al, Cell (2008) “Triple”Wild-type González-Suarez et al., EMBO J. (2001)
  23. 23. Telomerase as an anti-cancer target (Imetelstat)
  24. 24. Los ratones “triples” viven sanos durante más tiempo y viven más Supervivencia sin cáncerSupervivencia global 0 20 40 60 80 100 0 60 80 100 120 140 160 180 Sp53 (n=25) Triple (p=0.003; n=6) survival(%) age (weeks) +50% Control (n=25) 0 20 40 60 80 100 0 60 80 100 120 140 160 180 Sp53 (n=49) Triple (p<0.001; n=12) survival(%) age (weeks) +40% Control (n=49) 0 20 40 60 n=25 n=6 p=0.003 0 20 40 60 n=49 n=12 p<0.001 Control Triple Survivalat3years(%) Control Triple Survivalat3years(%) Tomás-Loba et al., Cell (2008) Healthspan
  25. 25. Coordinación neuromuscular 0 25 50 75 100 125 Éxito(%) n=11 n=9 normal p=0.02 n=8 n=10 TRIPLE p=1 jóven (5-20 semanas) Viejo (116-160 semanas) Los ratones “triples” viven sanos durante más tiempo Tomás-Loba et al., Cell (2008)
  26. 26. Los ratones “triples” envejecen más lentamente triplenormal
  27. 27. Heath-span Vida media (85 años) Vida máxima (120 años) supervivencia edad e n f e r m e d a ds a l u d 40 años Heath-span Vida media (115 años) Vida máxima (120 años) supervivencia edad intervención enfermedad s a l u d 80 años Que pasaría si alargaramos el “health span” en humanos?
  28. 28. Terápia génica contra el envejecimiento Virus Adeno Asociados como vehículos para activar a la telomerasa
  29. 29. 1 año AAV9-eGFP or AAV9-mTERT nacimiento muerte2 años 5.0 AAV9-eGFP Tail skin Brain Liver LungHeart Kidney Muscle AAV9-eGFP AAV9-mTERT AAV9-mTERT Tail skin Brain LungHeart Kidney Muscle 3.0 p/sec/ cm^2/sr x108 4.0 7.0 6.0 3.0 x108 4.0 5.0 7.0 6.0 p/sec/ cm^2/sr 3.0 6.0 4.0x108 Liver Terápia génica para activar la telomerasa en adultos Bernardes et al. , EMBO Molecular Medicine, 2012
  30. 30. p= 0,03 ~ 1 yr ~2 yr AAV9- mTERT AAV9- eGFP AAV9- mTERT AAV9- eGFP p= 0,003 Foldchangesintelomeraseactivity Lung n=3 n=3 n=3 n=3 Rnase - + - - - + - - - + - - - + - - - + - - - + 1 3 5 5Protein (mg) 1 3 5 5 1 3 5 5 1 3 5 5 1 3 5 5 AAV9-mTERT #1 AAV9-mTERT #2 AAV9-mTERT #3 AAV9-eGFP #1 AAV9-eGFP #2 Pulmón (ratón de 2 años) IC 3 3 3 months PI Posible terápia para los síndromes teloméricos: fibrosis pulmonar Bernardes et al. , EMBO Molecular Medicine, 2012 Un solo tratamiento con AAV9-TERT reactiva telomerasa en adultos
  31. 31. osteoporosis Grasa subcutanea Bernardes et al. , EMBO Molecular Medicine, 2012 Un solo tratamiento con AAV9-TERT aumenta el “health span”
  32. 32. 0 20 40 60 80 100 n= 18 n= 6 n= 8 Tightropesuccess(%) n= 11 ~1 yr (6 months PI) ~1 yr (11 months PI) p= 0,4 p= 0,01 AAV9- mTERT AAV9- eGFP AAV9- mTERT AAV9- eGFP Un solo tratamiento con AAV9-mTERT mejora la cordinación neuromuscular Bernardes et al. , EMBO Molecular Medicine, 2012
  33. 33. 13% median lifespan 20% maximum lifespan AAV9-mTERT n=21 AAV9-eGFP n=12 V.I. – Viral injection Control n=33 eGFP vs mTERT p= 0,02 (Log Rank test) Control vs mTERT p= 0,02 (Log Rank test) Weeks PercentSurvival V. I. ~1 yr old group 24% 13% 24% median lifespan 13% maximum lifespan Weeks PercentSurvival V. I. ~2 yrs old group 13% 20% eGFP vs mTERT p= 0,05 (Log Rank test) Control vs mTERT p= 0,007 (Log Rank test) AAV9-mTERT n=23 AAV9-eGFP n=14 V.I. – Viral injection Control n=25 Un solo tratamiento con AAV9-mTERT aumenta la vida media y máxima Bernardes et al. , EMBO Molecular Medicine, 2012
  34. 34. 0 20 40 60 80 100 7 21 Miceaffected(%) AAV9-eGFP AAV9-mTERT n= 26 n= 40 31 9 14 34 2 Histiocytic sarcoma Adenoma Lymphoma Adenocarcinoma p= 0,87 Un solo tratamiento con AAV9-mTERT no aumenta la incidencia de cáncer Bernardes et al. , EMBO Molecular Medicine, 2012
  35. 35. Boccardi & Herbig, EMBO Molecular Medicine, 2012 Tratamiento con AAV9-telomerasa aumenta el “health-span” y la longevidad Bernardes et al. , EMBO Molecular Medicine, 2012
  36. 36. Infancia/juventud/adulto envejecimiento Cancer cardiovascular diabetes enfermedad renal inmunosenescencia neurodegeneration etc… acortamiento telomérico consecuencia activación de telomerasa envejecimiento Cancer cardiovascular diabetes enfermedad renal inmunosenescencia neurodegeneration etc… Infancia/juventud/adulto El acortamiento de los telómeros es una de las causas de la enfermedad genética ambiente biomarcador para prevención y diagnostico
  37. 37. Potenciales usos terapéuticos de la activación de telomerasa Síndromes Teloméricos (fallo medular, fibrosis pulmonar…) Prevención de enfermedades en individuos con telómeros cortos (“sanos”, SIDA, cáncer…) Enfermedades asociadas al envejecimiento: cardiovascular, diabetes, neurodegenerativas…)
  38. 38. “Las edades del hombre” Hans Baldung (aka “Grier”) Museo del Prado Longitud telomérica “Saber” para prevenir & diagnóstico precoz TERT
  39. 39. Grupo de telómeros y telomerasa Isabel L. Silanes Aksinya Derevyanko Bruno BernardesChristian Bär Juanma Povedano Mercedes Gallardo Fabian Beier Elsa Vera Iole Ferrara Alicia Lemus Rosa SerranoNora Soberon Ben Kumfmüller Elisa Varela Ianire Garrobo Gina de Bonis Nani MarionRalph Schneider Maria Garcia Martina Stagno Miguel Foronda Paula MartinezAgueda Tejera
  40. 40. Financiación del Grupo de Telómeros y Telomerasa

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