Seminário final de Introdução a Redes Booleanas Probabilísticas

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Seminário final de Introdução a Redes Booleanas Probabilísticas

  1. 1. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoSeminário de Introdução a Redes Booleanas ProbabilísticasLeandro Nascimento LemosDepartamento de BioquímicaInstituto de Química- USPMestrando em Bioinformática
  2. 2. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoPaperYang et al., 2013.Figura 1: Based on interactions among transcription factor, oncogenes, tumor supressor, and microRNAs, a Boolean network modelof cancer network regulated by miR-17-92 cluster is constructed, and the network is associated with the control of G1/S transition in themammalian cell cycle.
  3. 3. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoCiclo CelularConceitos geraisFases do Ciclo de celular:Figura 2: A proliferação celular é dividida em quatro fases: G1 -> S -> G2 -> Mitose. Pontos de parada (G1/S e G2).
  4. 4. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoCiclo CelularConceitos geraisCâncer:Figura 3: Células cancerígenas abandonam esse controle.
  5. 5. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoCiclo CelularBoolean Network Theory: Cell cycleRede da Li.Figura 4: Análise da robustez das interações do ciclo celular da levedura
  6. 6. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãomicroRNAsmicroRNAsPrincipais características:São importantes na regulação do ciclo celular;RNAs não-codificadores de proteínas com um tamanho de 19 a 23nucleotídeos;microRNAs estão envolvidos na regulação do ciclo celular de célulasnormais e de células cancerígenas;Podem inibir a expressão de genes.Podem atuar como oncogênes e genes supressores de tumores.
  7. 7. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãomicroRNAsmiR-17-92 clusterPrincipais características:Superexpressão do gene miR-17-92 tem sido encontrada em inúmerostipos de câncer (e.g., leucemia, câncer de pulmão);No entanto, miR-17-92 pode atuar como gene supressor tumoral emcâncer de mama.
  8. 8. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoCheckpointsCheckpointsFigura 5: Elementos regulatórios relacionados a transição G1/S do ciclo celular de eucariotos.
  9. 9. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoPerguntas e objetivosPerguntas???Qual é o papel do miR-17-92 durante o ciclo celular?Existe um “backbone” que pode ter uma função biológica?
  10. 10. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoPerguntas e objetivosObjetivos!!!Construir uma rede de interação do ciclo celular com elementosregulatórios envolvidos na transição G1/S;Avaliar o papel do miR-17-92 no processamento do ciclo celular.
  11. 11. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosElementos regulatórios!!!Fatores de transcrição (E2F e Myc);Oncogenes (Cdk2/Cyclin E, Cdc25A e Cdk4/cyclin);Supressor tumoral (pRb e p27);miR-17-92
  12. 12. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosElementos regulatóriosFigura 6: Figure 1. Mammalian cancer cell network during G1/S transition (MGSTR network)The 8-node network is constructed on thebasis of previous experimental results. The circular nodes represent oncogene, the octagon nodes represent tumor supressors, and thequadrilateral nodes represent oncogenes or tumor supressor. Green arrow represents active interactions, and the blur (or black)hammerheads represent inhibitory interactions.
  13. 13. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosAplicando a Teoria BooleanaFigura 7: Figure 1. Dinâmica da rede. Cada nó possui um estado binário. Ação ativadora do nó i sobre o nó j é quantificada porum peso aji = 1. Ação inibitória aji = -1. Sem ação aji (-r)
  14. 14. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosAplicando a Teoria BooleanaFigura 8: Table 1. Structure parameter aji of the MGSTR network.
  15. 15. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosSimulação da Rede regulatória do câncerFigura 9: Basin size of attraction for the fixed point and network state of each attractor of the MGSTR network. The model wasprocessed in each of the 256 possible states and all nodes are simultaneously updated. It can be the most of the state attractor or superstable or super stable attractor which attracts 184 or 71.9%
  16. 16. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosTrajetóriasFigura 10: Figure 2. Dynamic trajectories. Dynamic trajectories of the regulatory network with 256 initial states in state space. All statesconverge towards fixed point attractors. Each green circle corresponds to one specific network state, and the largest circle corresponds tothe S phase. Arrows between the network states indicate the dynamic flow from one state to its subsequent state, and the size of flow isindicated by the thickness of arrows.
  17. 17. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosAtratoresInterpretações:Kauffman descreve um atrator como um tipo celular;Outra interpretação seria correspondente ao estado de crescimento,diferenciação e apoptose da célula;Neste caso, o atrator representa a transição do estado G1 para oestado S do ciclo celular.O maior atrator corresponde a transição da fase G1/S para a fase S.
  18. 18. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosDados experimentaisFigura 11: Table 3. Switch characteristics of key regulators during G1/S transition and the references of correspondingexperiments. A comparison between Table 2 and Table 3 reveals that the biggest attractor is S phase
  19. 19. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosVia biológica da transição G1/SFigura 12: Existem quatro etapas para a expressão ou ativação dos reguladores. Por exemplo, na primeira etapa ocorre a expressão doE2F, pRb e CyclinD/Cdk4.
  20. 20. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosVia biológica da transição G1/SOs resultados obtidos a partir do modelo matemático (Tabela 4) sãoconsistentes com os resultados experimentais (Tabela 3);e.g., the expression of Cdc25A and Cdk2/CyclinE can be activated byeach other, and the miR-17-92 has a degradation effect;
  21. 21. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultados3. Comparação com redes randômicas: teste de robustezInvestigar a arquitetura da redeAnálise da rede booleana e de 1.000 redes randômicas com o mesmonúmero de nodos e o mesmo número de linhas de uma MGSTRnetwork;(i) As redes randômicas apresentaram uma média 7.6 atratores/rede; Otamanho da bacia de atração do maior atrator de todas as redesrandômicas é menor que o da MGSTR network;-> Esse resultado indica que o tamanho da bacia de atração da MGSTRnetwork é otimizado para fornecer função biológica.
  22. 22. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosSimulação da Rede regulatória do câncerFigura 13: A distribuição do tamanho da bacia de atração das redes randômicas segue a Lei da Potência. Somente 2.89% dosatratatores são iguais ou maiores que o maior atrator (B=184) da MGSTR network
  23. 23. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultados3. Comparação com redes randômicas: teste de robustezInvestigar a arquitetura da redeAnálise da rede booleana e de 1.000 redes randômicas com o mesmonúmero de nodos e o mesmo número de linhas de uma MGSTRnetwork;(i) As redes randômicas apresentaram uma média 7.6 atratores/rede; Otamanho da bacia de atração do maior atrator de todas as redesrandômicas é menor que o da MGSTR network;-> Esse resultado indica que o tamanho da bacia de atração da MGSTRnetwork é otimizado para fornecer função biológica.
  24. 24. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e ConclusãoModelos e resultadosPerturbaçãoFigura 14: A. Perturbation of deleting interaction B. Perturbation of adding interactions C. Perturbation of switching interaction. Amudança relativa de B para o maior atrator delta B/B pode ser uma medida de robustez
  25. 25. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e Conclusão4.Backbone motif of Cancer Regulatory NetworkBoolean Network Theory: Cell cycleDecomposiçãoFigura 15: Backbone motif é a menor rede capaz de fornecer uma funcionalidade.
  26. 26. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e Conclusão4.Backbone motif of Cancer Regulatory Network4.Backbone motif of Cancer Regulatory NetworkSe há um backbone motif, qual é o comportamento deste motifo?Process-based network decomposition.
  27. 27. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e Conclusão4.Backbone motif of Cancer Regulatory NetworkFigura 16: Dados gerados a partir de um conjunto de equações.
  28. 28. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e Conclusão4.Backbone motif of Cancer Regulatory NetworkBackbone motifPara investigar o papel do backbone motif na rede regulatória da etapaG1/S do ciclo celular, foi computado as propriedades dinâmicas da redecom base nas propriedades booleanas.
  29. 29. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e Conclusão4.Backbone motif of Cancer Regulatory Network
  30. 30. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e Conclusão4.Backbone motif of Cancer Regulatory NetworkBackbone motifFigura 17: O backbone motif é o bloco fundamental da rede regulatória. No entanto, a bacia de atração do maior atratorcorresponde apenas 120 ou 46.9% dos estados iniciais, sendo muito menor que a rede regulatória completa (71.9%). Isso implicaque parte da rede regulatória apresenta um papel biológico importante, e que as propriedades dinâmicas do backbone motiftorna-se instável sem o motifo restante.
  31. 31. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e Conclusão4.Backbone motif of Cancer Regulatory NetworkBackbone motifFigura 18: Full MGSTR network is decomposed into a backbone motif (a) which provide the major biological functions and aremaining motif (b) which makes the system more stabe.
  32. 32. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e Conclusão5. Discussão e ConclusãoAtrator com 184 (71.9%) dos estados iniciais da rede booleana (Tabela2);A dinâmica da rede de regulação é estável e robusta (Fig. 4, 5 e 6);Foi possível decompor o modelo em um backbone motif queapresentasse funções biológicas importantes.
  33. 33. Introdução Objetivos Modelos e resultados Discussão e Conclusão5. Discussão e ConclusãoObrigado pela atenção

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