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Lecture 5 Lymphoide organs T lymphocytes NK Cells

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Learning Objectives
The student should be able to:
Define the term "lymph", lymphoreticular system.
• Identify the primary and secondary lymphoid organs.
• Explain the importance of, lymph node, high endothelial venules, spleen, thymus, bone marrow, and Peyer's patches. • Define the M cells.
• Explain the systemic lymphoid system, such as: A. Spleen B. Lymph node C. Mucosal system includes all the lymphoid tissues associated with mucosal surfaces.
• Explain the importance of the presence of the phagocytic cells in the peripheral (secondary) lymphoid tissues.
• Define the lymphocytes circulation within the mucosal lymphoid system.
• Define the mucosal associated lymphoid tissues (MALT).

Published in: Health & Medicine

Lecture 5 Lymphoide organs T lymphocytes NK Cells

  1. 1. ‫اﻷﻋﺿﺎء‬‫اﻟﻠﻣﻔﺎوﯾﺔ‬ ‫اﻟﺗﺎﺋﯾﺔ‬ ‫اﻟﻠﻣﻔﺎوﯾﺎت‬ ‫اﻟﻣﺑﺎﺷر‬ ‫اﻟﻘﺗل‬ ‫ذات‬ ‫اﻟﻠﻣﻔﺎوﯾﺎت‬ ‫اﻟﺴﺎﺑﻌﺔ‬‫اﻟﻤﺤﺎﺿﺮة‬‫اﻟﺴﺎﺑﻌﺔ‬‫اﻟﻤﺤﺎﺿﺮة‬ ‫ﺔ‬ ‫اﳌﻨﺎ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫دروس‬‫ﺔ‬ ‫اﳌﻨﺎ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫دروس‬ --‫ﺮ‬‫ا‬‫ﺰ‬‫اﳉ‬‫ﺮ‬‫ا‬‫ﺰ‬‫اﳉ‬–– ‫ورﻗ‬‫ورﻗ‬ ‫ﳉﺎﻣﻌﺔ‬ ‫اﻟﻄﺐ‬ ‫ﳇﯿﺔ‬‫ﳉﺎﻣﻌﺔ‬ ‫اﻟﻄﺐ‬ ‫ﳇﯿﺔ‬ ‫ﻃﺐ‬‫ﻃﺐ‬ ‫ﲣﺼﺺ‬‫ﲣﺼﺺ‬ ‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬ ‫اﻟﺼﻒ‬‫اﻟﺼﻒ‬ Les Organes Lymphoides Les lymphocytes T Les Lymphocytes NK Dr. K. E. Kerboua k.k.eddine@gmail.com ‫اﻟﻣﺑﺎﺷر‬ ‫اﻟﻘﺗل‬ ‫ذات‬ ‫اﻟﻠﻣﻔﺎوﯾﺎت‬
  2. 2. Le complement Premiere Bariere Seconde Bariere Troisième Bariere CCR6 (A) Les lymphocytes éffecteurs (B) Des lymphocytes mémoires Troisième Bariere CCR7 Écotaxie ="homing".
  3. 3. Learning Objectives 1. Define the term "lymph", lymphoreticular system. 2. • Identify the primary and secondary lymphoid organs. 3. • Explain the importance of, lymph node, high endothelial venules, spleen, thymus, bone marrow, and Peyer's patches. • Define the M cells. 4. • Explain the systemic lymphoid system, such as: A. Spleen B. Lymph node C. Mucosal system includes all the lymphoid tissues associated with mucosal surfaces. 5. • Explain the importance of the presence of the phagocytic cells in the peripheral (secondary) lymphoid tissues. 6. • Define the lymphocytes circulation within the mucosal lymphoid system. 7. • Define the mucosal associated lymphoid tissues (MALT). The student should be able to: 1. Define the term "lymph", lymphoreticular system. 2. • Identify the primary and secondary lymphoid organs. 3. • Explain the importance of, lymph node, high endothelial venules, spleen, thymus, bone marrow, and Peyer's patches. • Define the M cells. 4. • Explain the systemic lymphoid system, such as: A. Spleen B. Lymph node C. Mucosal system includes all the lymphoid tissues associated with mucosal surfaces. 5. • Explain the importance of the presence of the phagocytic cells in the peripheral (secondary) lymphoid tissues. 6. • Define the lymphocytes circulation within the mucosal lymphoid system. 7. • Define the mucosal associated lymphoid tissues (MALT).
  4. 4. II - ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES I. INTRODUCTION 1. LA RATE 2. LES GANGLIONS LYMPHATIQUES Plan d'apprentissage 2. LES GANGLIONS LYMPHATIQUES 3. LES FORMATIONS LYMPHOÏDES ANNEXÉES AUX MUQUEUSES 4. LES FOLLICULES LYMPHOÏDES SOLITAIRES III - ORGANES LYMPHOIDES CENTRAUX 1-LA MOELLE OSSEUSE 2. THYMUS
  5. 5. La lymphe Maintain la balance des fluids Protection contre les infections et les maladies Les organes lymphoïdes secondaires sont distribués sur le trajet des lymphatiques comme des STATIONS DE FILTRATION pour y COLLECTER les lymphocytes et y DRAINER les antigènes. Le volume du compartiment lymphatique est proche de celui du secteur sanguin (5 à 6 L chez l'adulte), mais le débit y est notoirement moindre (2 à 4 L/24h, contre 7000 L/24h pour la circulation sanguine. Peu de territoires anatomiques sont dépourvus de lymphatiques : épiderme de la peau, oeil, système nerveux central, placenta, oreille interne, cartilage. D'autres, au contraire, sont très riches : derme, estomac, poumon, système génito-urinaire. Cette lymphe, riche en cellules, est principalement le véhicule de lymphocytes (0,8 à 16x103 /µL)
  6. 6. On distingue DEUX catégories d'organes lymphoïdes : les organes lymphoïdes PRIMAIRES ou centraux et les organes lymphoïdes SECONDAIRES ou périphériques. 21-6 Migration
  7. 7. Les précurseurs lymphocytaires subissent leur maturation au contact du micro-environnement des organes lymphoïdes primaires INDÉPENDAMMENT de la présence des antigènes. Les lymphocytes matures FONCTIONNELS qui en ressortent COLONISENT les organes lymphoïdes secondaires qui sont placés sur les voies de pénétration des antigènes dans l'organisme. Leurs fonctions sont donc de DRAINER les antigènes, d'OPTIMISER et de RÉGULER les INTERACTIONS CELLULAIRES indispensables à l'apparition d'une réponse immunitaire adaptative et de DISTRIBUER dans les tissus appropriés les CELLULES EFFECTRICES LES ORGANES LYMPHOÏDES PRIMAIRES sont chez les mammifères LA MOELLE OSSEUSE, siège de la lymphopoïèse et de la maturation des LYMPHOCYTES B, et LE THYMUS, siège de la maturation des LYMPHOCYTES T. La totalité de la population lymphocytaire est répartie dans un système immunitaire distribué dans tout l'organisme 1. soit dans des entités anatomiques DISTINCTES (les organes lymphoïdes) 2. soit de manière DIFFUSE dans les tissus ou dans des réseaux de circulation. Elle est composée d'environ 1018 lymphocytes. Son poids global est d'environ 1,5 kg pour un adulte de 70 kg, dont 70 grammes sont localisés dans la moelle osseuse. LES ORGANES LYMPHOÏDES PRIMAIRES sont chez les mammifères LA MOELLE OSSEUSE, siège de la lymphopoïèse et de la maturation des LYMPHOCYTES B, et LE THYMUS, siège de la maturation des LYMPHOCYTES T. LES ORGANES LYMPHOÏDES SECONDAIRES sont les GANGLIONS LYMPHATIQUES, LA RATE, les tissus lymphoïdes ASSOCIÉS AUX MUQUEUSES.
  8. 8. II - ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES Ils sont destinés à RECEVOIR les lymphocytes T issus du thymus et les lymphocytes B issus de la moelle osseuse Les organes lymphoïdes SECONDAIRES sont répartis en DEUX SOUS-ENSEMBLES : C'est au niveau de ces organes périphériques que se feront les CONTACTS avec LES ANTIGÈNES parvenant par la voie lymphatique ou la voie sanguine ou même à travers les épithéliums des muqueuses. 1. Un compartiment SYSTÉMIQUE dévolu à la protection immunitaire du MILIEU INTÉRIEUR. Il comprend la rate, la majorité des ganglions lymphatiques et une partie du système lymphoïde diffus. Les isotypes prédominant y sont l'IgG et l'IgM. 2. un compartiment MUQUEUX destiné à la défense des MUQUEUSES. Il comprend le tissu lymphoïde diffus des chorions muqueux, les ganglions lymphatiques qui les drainent, la glande mammaire. Il se singularise par la nature de l'isotype qui y prédomine: l'IgA sécrétoire. 1. Un compartiment SYSTÉMIQUE dévolu à la protection immunitaire du MILIEU INTÉRIEUR. Il comprend la rate, la majorité des ganglions lymphatiques et une partie du système lymphoïde diffus. Les isotypes prédominant y sont l'IgG et l'IgM. Chaine légère Chaine lourde Une Chaine J Une pièce sécretoire
  9. 9. Encapsulée, et lance des trabecules a l’interieure, Le parenchyma splenique contient 1. La pulpe rouge: erythrocytes 2. La pulp blanche: lymphocytes, macrophages; entourant de petites branches de l’artere splenique Zone autour de l’artère : T-dépendantes. Zone B-dépendante : organisée en follicules I et II. Zone marginale : zone mixte située a la frontière entre la pulpe rouge et blanche.  LIEU DE LA REPONSE IMMUNITAIRE Rôle +++ épuration du sang (100 à 200 ml/mn) : capture des Ag. VERITABLE FILTRE:organe PHAGOCYTAIRE principal : macrophages +++ 1. LA RATE 21-9
  10. 10. 2. LES GANGLIONS LYMPHATIQUES Les ganglions lymphatiques sont des organes encapsulés , situés sur le réseau lymphoïde. Les ganglions sont des organes en forme de haricot assimilables à DES FILTRES interposés sur la circulation lymphatique. Ils ont une double fonction : 1. exclusion des pathogènes par PHAGOCYTOSE des macrophages 2. INITIATION de la réponse immunitaire ADAPTATIVE Ils sont entourés par une capsule conjonctive qui envoie des septa ou trabécules à l'intérieur de l'organe. Leur capsule est PERFORÉE par des vaisseaux lymphatiques afférents, valvulés, issus des GANGLIONS D'AMONT. Le parenchyme ganglionnaire est séparé en TROIS SOUS-RÉGIONS : 1. une région périphérique sous-capsulaire plus ou moins épaisse : le cortex, 2. la région la plus profonde, proche du hile et donc de la sortie du ganglion : la médullaire, 3. enfin, entre les deux précédentes la région dite corticale profonde ou paracorticale Le parenchyme ganglionnaire est séparé en TROIS SOUS-RÉGIONS : 1. une région périphérique sous-capsulaire plus ou moins épaisse : le cortex, 2. la région la plus profonde, proche du hile et donc de la sortie du ganglion : la médullaire, 3. enfin, entre les deux précédentes la région dite corticale profonde ou paracorticale Les régions corticale et médullaire sont surtout riches en lymphocytes B la région paracorticale est à prédominance T. On trouve des macrophages dans toutes les zones. Architecture du ganglion lymphatique
  11. 11. 3. LES FORMATIONS LYMPHOÏDES ANNEXÉES AUX MUQUEUSES Les muqueuses représentent une importante aire de contact avec l'environnement ≈500 m2. se caractérisent par l'absence de lymphatiques afférents, les antigènes provenant directement de la lumière intestinale. Le système immunitaire muqueux DIFFÈRE du système immunitaire systémique par 1. La nature de l'isotype prédominant d'immunoglobuline (IgA) à la structure particulière (IgA sécrétoire) 2. La caractéristique fondamentale de ces cellules de RECIRCULER après l'immunisation primaire pour venir coloniser spécifiquement des territoires du même compartiment muqueux (phénomène d'écotaxie, ou "homing"). Mucosal Associated Lymphoid Tissue (MALT)
  12. 12. Les Pathogens penetrent a travers les crypts rentrent en contact avec les lymphocytes 4. LES FOLLICULES LYMPHOÏDES SOLITAIRES Les follicules lymphoïdes sont des amas arrondis de lymphocytes et de cellules dendritiques, entourés par un réseau de capillaires lymphatiques et sans position anatomique fixe. Ils sont localisés dans la lamina propria, Toutes les surfaces de l'organisme sont recouvertes par un épithélium qui est formé d'une couche de cellules cubiques En-dessous se situe la lamina propria constituée d'un réseau de fibroblastes et de fibres IgA LES AMYGDALES Elles sont placées à l'entrée des voies aéro- digestives supérieures comme SIX SENTINELLES. L'ensemble forme l'anneau de WALDEYER: individualise deux palatines de chaque côté du pharynx (le plus souvent infectees), une linguale, une pharyngée et deux tubaires situées à l'orifice de la trompe d'Eustache. Les Pathogens penetrent a travers les crypts rentrent en contact avec les lymphocytes Les follicules lymphoïdes sont des amas arrondis de lymphocytes et de cellules dendritiques, entourés par un réseau de capillaires lymphatiques et sans position anatomique fixe.
  13. 13. III - ORGANES LYMPHOIDES CENTRAUX Les organes lymphoïdes centraux sont le site de MATURATION et de DIFFÉRENCIATION des lymphocytes. Seuls les lymphocytes porteurs de réarrangements fonctionnels émigreront hors de ces organes qui sont donc le lieu d'acquisition du RÉPERTOIRE ANTIGÉNIQUE mais aussi d'APPRENTISSAGE DE LA TOLÉRANCE AU SOI. 1-LA MOELLE OSSEUSE Le développement de ces derniers est totalement indépendant de la présence des antigènes et est sous le contrôle de l'activité inductrice du RÉTICULUM d'origine épithéliale. La moelle osseuse n'est pas qu'un organe lymphoïde puisqu'elle est le siège de l‘hématopoïèse (production des cellules sanguines), et qu'on y retrouve toutes les lignées sanguines. elle est vraisemblablement le siège de la maturation et de la différenciation des lymphocytes B Architecture de la moelle: La moelle osseuse dérive du mésenchyme. Elle occupe l'espace libre à l'intérieur des os. On y distingue une moelle rouge, active, hématopoïétique, une moelle jaune, inactive, graisseuse La moelle osseuse n'est pas qu'un organe lymphoïde puisqu'elle est le siège de l‘hématopoïèse (production des cellules sanguines), et qu'on y retrouve toutes les lignées sanguines.
  14. 14. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) se retrouvent dans la populations des cellules CD34+. En fonction des informations contenues dans le microenvironnement (cytokines, contacts cellulaires avec les cellules stromales) ces précurseurs vont s'engager irréversiblement dans une lignée. Pour les lymphocytes une partie poursuit son développement sur place: il s'agit de la lignée B qui aboutit au plasmocyte médullaire. 1. Les précurseurs B et les lymphocytes pré-B représentent environ 20 % des cellules nucléées de la moelle osseuse et la majorité des lymphocytes de la moelle. 2. Une autre partie migre vers l'autre organe lymphoïde primaire que constitue le thymus pour y devenir des lymphocytes T La moelle osseuse a donc , chez l'homme, TROIS fonctions dans la lymphopoïèse : 1. elle agit comme organe hématopoïétique qui maintient constant le contingent des précurseurs des lymphocytes T et des lymphocytes B. 2. elle est l'organe lymphoïde primaire pour la lignée B 3. enfin elle HÉBERGE une partie des lymphocytes B activés par l'antigène en périphérie qui se transforment en plasmocytes secréteur d'anticorps. progéniteur commun avec les lymphocytes T précurseur lymphoïde lymphocytes T lymphocytes B cellules NK progéniteur des lymphocytes B CD34+ Tab Dans la circulation sanguine: 1. 80% LT 2. 15% LB 3. 5% LNK
  15. 15. 2. THYMUS Le thymus est un organe bilobé situé dans la partie supérieure du médiastin antérieur. Chaque lobule comprend 1. une partie périphérique, LE CORTEX plus sombre, 2. une partie interne plus claire, LA MÉDULLAIRE. Il est formé d'une trame de cellules épithéliales particulières, de forme étoilée avec de longues extensions cytoplasmiques jointives à leurs extrémités L’INVOLUTION THYMIQUE Le parenchyme cellulaire qui comble ce réseau épithélial est fait de lymphocytes qui prennent le nom de thymocytes. Il est plus riche, et donc plus dense, dans le cortex que dans la médullaire. Le thymus n'a PAS DE LYMPHATIQUES AFFÉRENTS mais possède de NOMBREUX LYMPHATIQUES EFFÉRENTS à point de départ médullaire qui se drainent dans les ganglions du médiastin.
  16. 16. Environ 98 % des thymocytes meurent dans le thymus par le phénomène d'apoptose Ces thymocytes condamnés à disparaître in situ sont ceux qui ne peuvent franchir avec succès les barrières successives de LA SÉLECTION POSITIVE et de LA SÉLECTION NÉGATIVE (voir cours « Lymphocyte T").
  17. 17. LYMPHOCYTE TLYMPHOCYTE T
  18. 18. I. INTRODUCTION I. DÉVELOPPEMENT DU LT A. L'ÉDUCATION THYMIQUE B. LE RECEPTEUR DE LA CELLULE T (TCR) Plan d'apprentissage B. LE RECEPTEUR DE LA CELLULE T (TCR) C. LE RÉPERTOIRE ANTIGÉNIQUE II. ACTIVATION DU LT 1. PHASES D’ACTIVATION 2. LA SELECTION CLONALE 3. LES VOIES D’ACTIVATIN 4. PHASE EFFECTRICE 5. LA MEMOIRE du LT
  19. 19. Les recepeteurs de reconnaissance impliques dans l’immunte innee: Les PRR, ex:TLR Peter C. Doherty et Rolf M. Zinkernagel 1980 Jules A. Hoffmann 2011 Les recepeteurs de reconnaissance de l’immunite adaptative sont: les aticorps membranaires dans le LB et le TCR dans le LT 1996 2011
  20. 20. Des épitopes T et des épitopes B HLA I HLA II LT LT
  21. 21. La contrainte de LA RECONNAISSANCE ADAPTATIVE par le lymphocyte T du peptide présenté par une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) impose DEUX ÉTAPES propres à L'ÉDUCATION THYMIQUE. A. Une première étape, dite de SÉLECTION POSITIVE, aboutit à l'élimination des lymphocytes T porteurs de TCR incapables de reconnaître les molécules du CMH de l'individu. Seuls franchissent cette étape les lymphocytes T ayant un TCR capable de se lier aux molécules du CMH et donc capables de participer à la réponse immunitaire cellulaire en permettant les contacts entre les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigène (CPA). I. DÉVELOPPEMENT DU LT A. L'ÉDUCATION THYMIQUE Rappelons que cette sélection a un COÛT ÉLEVÉ, puisque seuls 2 % des précurseurs ressortiront du thymus sous forme de lymphocytes T matures naïfs, exprimant un TCR fonctionnel. A. Une première étape, dite de SÉLECTION POSITIVE, aboutit à l'élimination des lymphocytes T porteurs de TCR incapables de reconnaître les molécules du CMH de l'individu. Seuls franchissent cette étape les lymphocytes T ayant un TCR capable de se lier aux molécules du CMH et donc capables de participer à la réponse immunitaire cellulaire en permettant les contacts entre les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigène (CPA). B. Dans un deuxième temps, parmi ces lymphocytes T sélectionnés, ceux capables de reconnaître des peptides auto-antigéniques présents dans le thymus avec une Forte Affinité sont éliminés. Cette étape, dite de SÉLECTION NÉGATIVE, aboutit à un état de tolérance, qualifiée de centrale, car intéressant les peptides auto-antigéniques ubiquitaires, non spécifiques des tissus et exprimés dans le thymus.
  22. 22. Les précurseurs des thymocytes qui pénètrent dans le thymus n'expriment à leur surface ni TCR, ni CD3, ni CD4 et ni CD8. Ce sont des cellules BLASTIQUES qui vont aboutir en TROIS stades au lymphocyte T sanguin mature naïf. LE STADE I, ou double négatif, comprend des thymocytes qui ne possèdent pas de molécules CD4 et CD8: ils sont dits CD4-CD8-. Les étapes successives du développement des thymocytes sont marquées par des modifications des marqueurs membranaires qui permettent de distinguer TROIS STADES CHRONOLOGIQUES. LE STADE II est composé de thymocytes CD4+CD8+ ou double positifs LE STADE III comprend DEUX SOUS-POPULATIONS de thymocytes SIMPLE POSITIFS, CD4+CD8- et CD4-CD8+ 1. LES THYMOCYTES DOUBLE NÉGATIFS représentent environ 5 % des thymocytes. Ils sont concentrés dans la région sous-capsulaire du cortex thymique. 2. THYMOCYTES DOUBLE POSITIFS CD4+ CD8+ représentent 85 % des thymocytes 3. THYMOCYTES SIMPLE POSITIFS CD4+ OU CD8+ ne représentent que 10 % des thymocytes LE STADE III comprend DEUX SOUS-POPULATIONS de thymocytes SIMPLE POSITIFS, CD4+CD8- et CD4-CD8+ 1. Le stade I correspond aux précurseurs observés dans le cortex sous-capsulaire. 2. Le stade II correspond aux petits thymocytes du cortex profond et est un phénotype qui n'est observé que dans le thymus. 3. Le stade III correspond au phénotype des cellules matures qui migrent dans la circulation périphérique.
  23. 23. 23
  24. 24. Module de reconnaissance VV 1012 lymphocytes B. LE RECEPTEUR DE LA CELLULE T (TCR) Module de transduction du signal V D J V D J
  25. 25. Les genes codant le TCR sont ASSEMBLÉS par un réarrangement de l’ADN lors du développement du LT dans le thymus Locus du TCRβ structure dans le precurseur des cellules T structure dans un LT mature Rearrangement de l’ADN (rag1, rag2) V segments D J C Locus du TCRβ 1012 lymphocytes Jeu de probabilités C. LE RÉPERTOIRE ANTIGÉNIQUE structure dans un LT mature transcription Traduction en proteine T cell baSusumu Tonegawa "the genetic principle for generation of antibody diversity". 1987 Locus du TCRβ Expression membranaire Chaine α + chaine β
  26. 26. Une fois sortis du thymus où ils ont acquis LE RÉPERTOIRE T et LA TOLÉRANCE AU SOI grâce aux mécanismes de sélection positive et négative, les lymphocytes T matures naïfs sont exportés dans le reste de l'organisme. Ils vont y patrouiller, recirculant à travers les organes lymphoïdes secondaires via le réseau des lymphatiques et la circulation sanguine systémique À LA RECHERCHE DE LEUR ANTIGÈNE SPÉCIFIQUE. II. ACTIVATION DU LT LT rentre dans l’organe Lymphoide secondaire Par voie sanguine LT scanne les macrophages et les cellules dendritiques LT quitte l’organe Lymphoide secondaire Par voie lymphatique LT rencontre son Ag specifique et initie une reponse immune Activation Anergie
  27. 27. 1. PHASES D’ACTIVATION La rencontre avec l’antigene déclenche 1. Phase de reconnaissance de l’Antigene 2. Phse d’Activation Prolifération et de differentiation 3. Phase Effectrice IL4, IL5 La vitamin A 1. Phase de reconnaissance de l’Antigene 2. Phse d’Activation Prolifération et de differentiation 3. Phase Effectrice
  28. 28. CPA LT CD4+ naif LT effecteur CD4+ LT memoire CD4+ Activation des macrophages, LB, etc. Reconnaissance de l’antigene Activation differentiationExpansion clonale Phase Effectrice LT CD8+ naif Organe lymphoide secondaire Tissus peripheriques LT effecteur CD8+ (CTL) LT memoire CD8+ Tuer les cellules infecees
  29. 29. Selection Clonale 2. LA SELECTION CLONALE Le processus par lequel un lymphocyte prolifere et se differencie en reponse a un antigen specifique Clone: population de cellules identiques reconnisant le meme antigen que la cellule mere La reponse immune 1984 Niels K. Jerne Georges 1960
  30. 30. La différence entre les CTL et les lymphocytes T helper repose sur LA NATURE DE L'ANTIGÈNE DU CMH reconnu et celle de LA MOLÉCULE CO-RÉCEPTRICE associée LA RENCONTRE avec ce dernier provoque une INTENSE PROLIFÉRATION donnant lieu à une expansion clonale c'est-à-dire une multiplication du nombre de lymphocytes T spécifiques de l'antigène, portant donc le même TCR. Elle aboutit, grâce à un mécanisme de DIFFÉRENCIATION, à la génération de lymphocytes t effecteurs et de lymphocytes t mémoire. (expliquant la précocité de cette dernière lors d'une rencontre ultérieure avec le même antigène. Les CTL sont restreints par les antigènes HLA de classe I et expriment la molécule CD8. 3. LES VOIES D’ACTIVATIN Les CTL sont restreints par les antigènes HLA de classe I et expriment la molécule CD8. Les lymphocytes T helper sont, quant à eux, restreints par les antigènes HLA de classe II et expriment la molécule CD4 Les CTL et les lymphocytes Th1 sont impliqués dans la réponse immunitaire à médiation CELLULAIRE, alors que les Th2 le sont dans la réponse immunitaire à médiation HUMORALE, avec les lymphocytes B.
  31. 31. Phagocytosis or endocytosis of antigen MHC-II self-antigen Antigen peptide fragments Key: Exogenous antigen 1 Phagocytosis or endocytosis of antigen MHC-II self-antigen Antigen peptide fragments Key: 1 Exogenous antigen Phagocytosis or endocytosis of antigen MHC-II self-antigen Antigen peptide fragments Key: 1 Exogenous antigen Phagocytosis or endocytosis of antigen Antigen peptide fragments bind to MHC-II molecules Vesicles containing antigen peptide fragments and MHC-II molecules fuse MHC-II self-antigen Antigen peptide fragments Key: 1 5 6Exogenous antigen les pathogènes qui se multiplient dans les vésicules intra-cellulaires, de même que ceux qui proviennent de bactéries ou de toxines extra-cellulaires phagocytées, rejoignent LA VOIE DE pRESENTATION DES ANTIGÈNES DE CLASSE II DU CMH, capables de présenter des antigènes digérés à la surface des cellules présentatrices d'antigène professionnelle (CPA) aux lymphocytes auxiliaires CD4+. Ces lymphocytes T auxiliaires ou "helper" (Th) ont pour mission d'aider les autres cellules immunocompétentes. a. LA VOIE DE PRESENTATION DES ANTIGÈNES DE CLASSE II DU CMH: La voie exogène Antigen- presenting cell (APC) Digestion of antigen into peptide fragments Phagosome or endosome Antigen- presenting cell (APC) 2 Digestion of antigen into peptide fragments Phagosome or endosome Antigen- presenting cell (APC) Synthesis of MHC-II molecules Endoplasmic reticulum 3 2 Digestion of antigen into peptide fragments Phagosome or endosome Antigen- presenting cell (APC) Packaging of MHC-II molecules into a vesicle Synthesis of MHC-II molecules Endoplasmic reticulum Vesicle undergoes exocytosis and antigen–MHC-II complexes are inserted into plasma membrane 7 4 3 2
  32. 32. les lymphocytes T cytolytiques ou CTL (pour "cytotoxic T lymphocytes"), principalement CD8+, détectent des antigènes en provenance de pathogènes se multipliant dans le cytosol des cellules où ils rejoignent LA VOIE DE ROUTAGE DES ANTIGÈNES DE CLASSE I DU CMH. Ainsi présentés par ces antigènes de classe I, ils les signaleront aux CTL dont la fonction est de lyser les cellules infectées. 2. LA VOIE DE PRESENTATION DES ANTIGÈNES DE CLASSE I DU CMH: la voie endogène
  33. 33. Activities des CTL Activation et selection clonale d’un LT cytotoxique Activation et selection clonale d’un LT helper
  34. 34. 4. PHASE EFFECTRICE: a. Role des LT Helper • Secrete des CYTOKINES – Attirent les neutrophiles, LNK, macrophages – Stimule la phagocytose – stimule la mitose des cellulesT et B et leur maturation • Coordone l’immunite humorale et cellulaire Cellules Presentatrices d’Ag • Secrete des CYTOKINES – Attirent les neutrophiles, LNK, macrophages – Stimule la phagocytose – stimule la mitose des cellulesT et B et leur maturation • Coordone l’immunite humorale et cellulaire Activation des macrophages Recrutement des leucocytes inflammation Selection clonale du LB Selection clonale du LT cytotoxique Defenses naturelles Immunite Humorale Immunite Cellulaire
  35. 35. Les CTL attaquent DIRECTEMENT les cellules enemies par les macanismes lethaux UINQUEMENT apres liason avec les complexes proteines-CMH I 1. le relargage des perforines, granzymes tuent les cellules cibles 2. Les interferons diminuent la replication virale et ectivent les macrophages 3. Les TNF tuent les cellules tummorales 4. PHASE EFFECTRICE: b. Role des CTL Les CTL attaquent DIRECTEMENT les cellules enemies par les macanismes lethaux UINQUEMENT apres liason avec les complexes proteines-CMH I 1. le relargage des perforines, granzymes tuent les cellules cibles 2. Les interferons diminuent la replication virale et ectivent les macrophages 3. Les TNF tuent les cellules tummorales
  36. 36. Les cellules T memoires: suit a la selection clonale quelques cellules T deviennent des cellules memoires de LONG DUREE DE VIE et en GRAND NOMBRE QUE LES CELLULES NAIVES la reponse rappelle des LT: Suite a la re-exposition au meme pathogene, les cellules memoires lancent une attaque rapide Phase de Reconnaissance Phase d’Activation Phase Effectrice Declin (homeostasie) La mémoire 5. LA MEMOIRE du LT Jours aprés l’exposition à l’antigène Phase de Reconnaissance
  37. 37. LES LYMPHOCYTES NK 1. GÉNÉRALTÉS 2 - ONTÉGÉNIE, CARACTÉRISATION ET FONCTIONS DES CELLULES NK 3 - PROPRIÉTÉS FONCTIONNELLES DES CELLULES NK 5 - IMPLICATIONS DES CELLULES NK DANS LA RÉPONSE IMMUNITAIRE 4 - LES RÉCEPTEURS DES CELLULES NK Plan d'apprentissage
  38. 38. Les cellules tueuses naturelles ou NK ("natural killer") sont un troisième type de lymphocyte, qui n'expriment pas de récepteur spécifique de l'antigène et qui sont impliquées dans la réponse immunitaire NATURELLE. D'origine lymphocytaire ces cellules ne sont ni B (pas de réarrangement des gènes des immunoglobulines) ni T ( pas de réarrangement des gènes du TCR) Et se définissent principalement par leur fonction: elles exercent une CYTOTOXICITÉ NATURELLE grâce à un arsenal cytotoxique qu'elle possède de façon constitutive. 1. GÉNÉRALTÉS D'origine lymphocytaire ces cellules ne sont ni B (pas de réarrangement des gènes des immunoglobulines) ni T ( pas de réarrangement des gènes du TCR) Et se définissent principalement par leur fonction: elles exercent une CYTOTOXICITÉ NATURELLE grâce à un arsenal cytotoxique qu'elle possède de façon constitutive. Elles représentent 5 à 20 % des lymphocytes du sang périphérique, soit 200 à 400/µL, sont de localisation principalement SPLÉNIQUE. Comparativement aux lymphocytes T le mode de reconnaissance des lymphocytes NK apparaît très peu sophistiqué. Aucune cellule présentatrice n'est nécessaire : il n'y a pas de restriction, notamment par le CMH.
  39. 39. 2 - ONTÉGÉNIE, CARACTÉRISATION ET FONCTIONS DES CELLULES NK 1 - Différenciation et maturation des cellules NK Progéniteur commun avec les lymphocytes T sans passer par un développement intra-thymique. 2 - Caractérisation des cellules NK Les cellules NK, en microscopie optique, sont retrouvées dans la population des GRANDS LYMPHOCYTES GRANULEUX (LGL pour "Large Granular Lymphocyte"), qui regroupe des populations lymphocytaires à fonction cytotoxique. Presque tous les NK sont des LGL, mais seulement 60 à 80 % des LGL sont des NK : les autres LGL sont des lymphocytes T cytotoxiques principalement CD8+ (CTL). L'arsenal cytotoxique de ces cellules est contenu dans les granules. Les cellules NK, en microscopie optique, sont retrouvées dans la population des GRANDS LYMPHOCYTES GRANULEUX (LGL pour "Large Granular Lymphocyte"), qui regroupe des populations lymphocytaires à fonction cytotoxique. Presque tous les NK sont des LGL, mais seulement 60 à 80 % des LGL sont des NK : les autres LGL sont des lymphocytes T cytotoxiques principalement CD8+ (CTL). L'arsenal cytotoxique de ces cellules est contenu dans les granules. Les cellules NK se caractérisent par des marqueurs positifs qui sont CD16 et CD56 et un marqueur négatif, CD3.
  40. 40. 3 - PROPRIÉTÉS FONCTIONNELLES DES CELLULES NK Avec les macrophages et les polynucléaires, les cellules NK sont une des composantes de l’immunité innée cellulaire. 2. Dans le deuxième cas la fixation des cellules infectées ou cancéreuses par des anticorps permet la liaison à des récepteurs membranaires spécifiques des parties constantes des IgG. On parle alors de CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE ANTICORPS DÉPENDANTE (ADCC pour "Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity"). 1. Elles sont capables de LYSER spontanément, directement ou indirectement, des cellules tumorales ou infectées par un virus. 1. Outre leur fonction de cytotoxicité naturelle, 2. elles assument, par la production de cytokines et de chemokines, qui semblent définir des sous-populations des T helpers, 3. une fonction de coopération cellulaire et interviennent dans l’orientation de la réponse immunitaire acquise 4. Les cellules NK contrôlent la “ qualité ” de l'expression du CMH de classe I 2. Dans le deuxième cas la fixation des cellules infectées ou cancéreuses par des anticorps permet la liaison à des récepteurs membranaires spécifiques des parties constantes des IgG. On parle alors de CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE ANTICORPS DÉPENDANTE (ADCC pour "Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity").
  41. 41. 4 - LES RÉCEPTEURS DES CELLULES NK 1 - Récepteurs inhibiteurs. appartiennent soit à la superfamille des immunoglobulines (Ig), soit à la superfamille des lectines dimériques de type C. L'INHIBITION, partagée par ces différents récepteurs sur la cellule NK, DE L’ACTIVATION des programmes de cytotoxicité cellulaire et de sécrétion de cytokines, Récepteurs inhibiteurs Récepteurs activateurs CD16 appartiennent soit à la superfamille des immunoglobulines (Ig), soit à la superfamille des lectines dimériques de type C. L'INHIBITION, partagée par ces différents récepteurs sur la cellule NK, DE L’ACTIVATION des programmes de cytotoxicité cellulaire et de sécrétion de cytokines, 2 - Récepteurs activateurs 1. Le CD16 (récepteur de faible affinité pour le Fc des IgG) est le récepteur activateur de la cytotoxicité dépendante des anticorps des cellules NK (ADCC). 2. Il existe des KIR activateurs 3. De nouveaux récepteurs activateurs, appelés NCR (Natural Cytotoxicity Receptors)
  42. 42. Klas KÄRRE a été le premier a remarqué que l'expression des molécules du CMH de classe I protégeait une cellule cible, tumorale ou infectée, de la cytotoxicité NK. Il a traduit ce phénomène par le concept du “ SOI MANQUANT ”. NK, agent de l'immunité innée, MOBILISÉE EN PREMIER, un outil adapté de réponse aux ruses employées par LES VIRUS pour déjouer la réponse immunitaire adaptative Récepteurs inhibiteurs Molécule du soi CMH cl.I cellule normale cellule infectée Ligands NK libération de granules cytotoxiques 5 - IMPLICATIONS DES CELLULES NK DANS LA RÉPONSE IMMUNITAIRE a. Antivirale: On a rapidement identifié ces récepteurs pour les molécules du CMH de classe I, CAPABLES D'INHIBER à la fois les programmes de cytotoxicité et de production de cytokines des cellules NK. On les a appelés KIR inhibiteurs Récepteurs inhibiteurs Récepteurs activateurs libération de granules cytotoxiques
  43. 43. La cytotoxicité des cellules NK peut s’exercer aussi sur des cibles tumorales CMH CLASSE I POSITIVES: Le signal inhibiteur peut donc être dépassé par le signal activateur devant certaines cibles cellulaires. Cette balance entre signal inhibiteur et activateur permet aux cellules NK la reconnaissance du caractère normal (“ non stressé ”) ou anormal (“stressé ”) d’une cellule. cellules NK ne correspondaient pas simplement à la levée d'une inhibition, contrôlée par l'absence d’expression de molécules du CMH classe I sur la cible. Il existe aussi des signaux activateurs a. Anticancéreuse:

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