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Lecture 2 The Complement System

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3rd Year MD Students

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Lecture 2 The Complement System

  1. 1. ‫اﻟﺛﺎﻧﯾﺔ‬ ‫اﻟﻣﺣﺎﺿرة‬‫اﻟﺛﺎﻧﯾﺔ‬ ‫اﻟﻣﺣﺎﺿرة‬::‫ﺟﮭﺎزاﻟﻣﺗﻣم‬‫ﺟﮭﺎزاﻟﻣﺗﻣم‬ ‫ﺔ‬ ‫اﳌﻨﺎ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫دروس‬‫ﺔ‬ ‫اﳌﻨﺎ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫دروس‬ --‫ﺮ‬‫ا‬‫ﺰ‬‫اﳉ‬‫ﺮ‬‫ا‬‫ﺰ‬‫اﳉ‬–– ‫ورﻗ‬‫ورﻗ‬ ‫ﳉﺎﻣﻌﺔ‬ ‫اﻟﻄﺐ‬ ‫ﳇﯿﺔ‬‫ﳉﺎﻣﻌﺔ‬ ‫اﻟﻄﺐ‬ ‫ﳇﯿﺔ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫ﲣﺼﺺ‬ ‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬ ‫اﻟﺼﻒ‬‫ﻃﺐ‬ ‫ﲣﺼﺺ‬ ‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬ ‫اﻟﺼﻒ‬ BJKA Consulting Tel. Innate Immunity and Repruductive Immunology, Immunology Unit, HMRUO, Oruargla, Algeria. Email : K.K.Eddine@gmail.com 2017 Dr. Kheir Eddine KERBOUA Le Système du Complément
  2. 2. Les infections bactériennes invasives Les infections bactériennes pyogenes Maladie Autoimmune: Lupus Si le système du complément NE s’active PAS Notre corps 1. Ne pourra pas éliminer les bactéries encapsulées (Nisséria…) 2. Elimine difficilement les bactéries pyogènes (Strepto…) 3. Ne peut pas éliminer les cellules anormales et mortes de l’organisme 1 2 3
  3. 3. Taux de mo Perte de l’o Incidence= 2/million du larynx raîner une Les crises dème les entraîner rgie inutile ard dans le c, nce aux es due à ur intense; attaques peuvent gurantes et es mortalité 4H):15– Les Angioedèmes héréditaires à bradykinines Le syndrome hémolytique et urémique atypique Hémoglobinurie Paroxystique nocturne (Thrombose) Si le système du complément s’active TROP 1. Provoque des œdèmes très douloureux sans fièvre 2. Attaque les reins (surtout via la voie alterne) 3. Provoque les thromboses 1 2 3 Taux de mo Perte de l’o Echec transplanta =90% Incidence= 2/million du larynx raîner une Les crises dème les entraîner rgie inutile ard dans le c, nce aux es due à ur intense; attaques peuvent gurantes et es Les déficits qui relèvent de la médecine d’urgence Un DIAGNOSTIC ERRONÉ ou TARDIF peut causer des dommages IRRÉPARABLES !!!
  4. 4. Les premières heures sont décisives pour IDENTIFIER et diagnostiquer la maladie et APPLIQUER les thérapies appropriées. Les premières heures sont décisives pour IDENTIFIER et diagnostiquer la maladie et APPLIQUER les thérapies appropriées.
  5. 5. Je ………………donc je ………………. !! Le système du Complément I. Fonctions Biologiques II. Pathologies liées au complément III. Evaluation du complément Le système du Complément I. Fonctions Biologiques II. Pathologies liées au complément III. Evaluation du complément
  6. 6. Elie Metchnikoff Ses dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage Fondation de l'immunologie: le 108e anniversaire 11 Décembre 1908 La mission de Bordet était de relier les composantes humorale et cellulaire de la théorie du système immunitaire. Elie Metchnikoff Ses dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage Paul Ehrlich 1919 Jules Bordet alexine (ou complément)Ses dessins de la formation et des fonctions effectrices des anticorps selon la théorie des chaînes latérales
  7. 7. I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT
  8. 8. INTRODUCTION LE SYSTEME DU COMPLEMENT
  9. 9. Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs du complément") s'activant en CASCADE en présence de microorganismes ou de cellules altérées. Il est fait partie de l'immunité innée. A. L'activation conduit à la production des fragments actifs: •ANAPHYLATOXINES : C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au site d’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION. •C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION 1. L’activation du complement 50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+Recepteurs Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines (1) C. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de fragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du de l’Immunité adaptative: Lymphocytes B => Troisième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE A. L'activation conduit à la production des fragments actifs: •ANAPHYLATOXINES : C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au site d’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION. •C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION B. L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la membrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction => Deuxième fonction du complément (Première fonction Historique) = LYSE CELLULAIRE. (2) (3)
  10. 10. Les proteines du complement sont synthetisées principalement par 1. les hépatocytes (90% des proteines solubles SAUF le C1q, fD, C7 et le facteur P) 2. La ligné myéloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q) 3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales (Le facteur P properdine) 4. Les adipocytes pour le Facteur D. 1. L’activation du complement • Circulent dans le serum sous forme INACTIVE comme pro-enzymes (Zymogenes) • Designés par numéros, lettres, ou noms composés • les fragements peptidiques formés par l’activation d’un composant: Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation pour continuer la cascade enzymatique du systeme du complément Les petits fragments: induisent une inflammation locale • Les protéines du complément sont tres sensible à la température (thermolabile)..d’ou l’interet d’assurer un acheminement adéquat des prélevements sanguins au labo pour le dosage du complément
  11. 11. C3 C3a C3b 1.Le zymosan (Levures) 2.le LPS (Bacteries gram négatif) 3.L’acid teichoique (Bacteries gram pos) mannose 1. C-réactive protéine (CRP) liant le soi altéré ou le non soi 2. Complexe une IgM ou deux IgG avec un Antigen C3 convertase Faciliter la phagocytose: Opsonine C3b C3a C3b Contraction de muscles lisses Dégranulation des mastocytes: (histamine, leukotrienes) Modifications vasculaires: dilation, augmentation de la perméabilité (OEDEMES) Inflammation Recrutement: Anaphylatoxine C3a Neutrophiles Macrophages Mastocytes
  12. 12. Surfaces cellulaires étrangères Pauvres en charges négatives Tres Importante lors de la perte de l’Immunite passive en neonat C1 C2 C2a C4 C4b C3 H2O FB CRP Ac FD CLASSIQUE ALTERNE C2b C2a C4b C4a C2aC4b C3 convertase CLASSIQUE Bb Ba Bb C3 C3 convertase ALTERNE Properdine (FP) Effets biologiques de cette étape (clivage du C3) C3a: chimiotactisme + Inflammation C3b: -opsonisation (phagocytose) -Elimination des complexes immuns
  13. 13. Surfaces cellulaires etrangeres Pauvres en charges negatives Tres Importante lors de la perte de l’Immunite passive en neonat C2aC4b BbC3 C3b C3b C5 convertase classique C5 convertase alterne Effets biologiques de cette étape (clivage du C5) C5a: chimiotactisme + Inflammation C5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane) C7 C8 C6 Beaucoup deC9 Effets biologiques de cette étape (clivage du C5) C5a: chimiotactisme + Inflammation C5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane)
  14. 14. Pourquoi les complexes immuns uniquement et pas les anticorps seuls activent la voie classique? 2. Chaque molecule C1 doit fixer au moins DEUX tetes globulaires de C1q pour une interaction stable Une IgM Mais Deux IgG +++++++ Le C1 Une IgM Circulante 1. La formation de complexes Ag-Ac induit un changement conformationnel dans la portion Fc de l’IgM qui expose au moins TROIS sites de fixation de C1q
  15. 15. C3 convertase classique C3 convertase alterne C5 convertase alterne C3b C5 convertase classique C3 convertase classique C3b
  16. 16. 1. Le système du complément peut être activé par: a) Une seule voie b) 3 voies c) 4 voies d) 2 voies 2. Le C1q du complément peut être synthétisé par a) Le foie b) Le macrophage c) Le polynucléaire neutrophile 2. Le C1q du complément peut être synthétisé par a) Le foie b) Le macrophage c) Le polynucléaire neutrophile 3. Parmi les fonctions du complément: a) La lyse cellulaire b) L’opsonisation (faciliter la phagocytose) c) La répression de la réponse immune
  17. 17. Est-ce que ce cours t’a motivé à étudier l’Immunologie? Sur une échelle de 10 notez ta motivation en Immuno!!! Sur une échelle de 10 notez ta motivation en Immuno!!!
  18. 18. Facteur I A. Inactivation Spontanée: la demie vie tres courte des fragemets du complément B. Regulation Proteique de l’activation du Complément 1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement Plusieurs proteines regulatrices dont la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of Complement Activation) sur le chromosome 1 chez les humains 1. soluble 2. Membranaire CR1, MCP (CD46), DAFFacteur I et facteur H 2. La Regulation du complement facteur H
  19. 19. B. Regulation Proteique de l’activation du Complément iC3b 1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement Plusieurs proteines regulatrices dont la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of Complement Activation) sur le chromosome 1 chez les humains C1s FI C3a-des Arg C5a-des Arg FI
  20. 20. C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM) la formation du MAC. – mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI) –GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59 La principale protéine régulatrice qui bloque l’insertion du complexe d’attaque membranaire issu de la voie terminale de la cascade du complément est la protéine CD59 CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis)= MIRL
  21. 21. 1. INFLAMMATION Via les anaphylatoxines C3a et C5a Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les récepteurs au C3a et C5a (CD88). La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne: => la libération et la synthèse des médiateurs inflamatoires: l'histamine, héparine, tryptase, kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes / basophiles => un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles 3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT Via les anaphylatoxines C3a et C5a Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les récepteurs au C3a et C5a (CD88). La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne: => la libération et la synthèse des médiateurs inflamatoires: l'histamine, héparine, tryptase, kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes / basophiles => un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles
  22. 22. PHAGOCYTOSE 10% 30% 30% 90% 2. Rôle de défense anti infectieux 3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION •Dépôt des Opsonins: C3b, C4b, iC3b (la iC3b est la C3b Inactivée par le facteur I…donc ce qui reste du C3b après son inactivation à la surface de l’agent microbien ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION •Dépôt des Opsonins: C3b, C4b, iC3b (la iC3b est la C3b Inactivée par le facteur I…donc ce qui reste du C3b après son inactivation à la surface de l’agent microbien •CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes
  23. 23. LYSE CELLULAIRE 3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT BACTÉRIOLYSE Ca++ Ca++ Ca++ Grace au complexe d’attaque membranaire = C5bC6C7C8 + beaucoup de C9
  24. 24. Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface des érythrocytes Elimination par PHAGOCYTOSE via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des fragments du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) 3. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS CR3 CR4 CR1 CR3 CR4 4. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1 et CR3 5. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP C3d
  25. 25. II PATHOLOGIES ASSOCIEES AU COMPLEMENT II PATHOLOGIES ASSOCIEES AU COMPLEMENT
  26. 26. DÉFICITS DU COMPLEMENT 3.Défaut de synthèse A. Insuffisance hépatique grave 1.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique) 2.Consommation exagérée qui peut être 1. Momentanée : infections aiguës 2. Chronique : maladies à complexes immuns 3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H) 4. Cryoglobulinémie B. Déficits congénitauxB. Déficits congénitaux I. Maladies par Défaut de Régulation II. Maladies par Défaut d’Activation 1. Les maladies à complexes immuns 2. Les infections à repetitions 1. Pathologies rénales liées aux deficits en Proteines régulatrices 2. L’angiooedeme héréditaire 3. L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
  27. 27. DEFICITS CONGENITAUX Les activateursLes regulateurs Complement ActivationComplement Regulation Tous les déficits en protéines du complément sont à transmission autosomique récessif sauf: 1. Le C1 inhibiteur: autosomique DOMINANTE 2. Properdine (Facteur P): liée à l’X
  28. 28. Pathologie Rénales 1. Soit un syndrome hémolytique et urémique atypique 2. Soit La maladie à dépôts denses de C3 3. Soit une glomérulonéphrite à C3 Elles sot généralement dues à l’hyperactivation de la voie alterne suite à un déficit congénital dans l’une des protéines régulatrices de cette voie alterne à savoir le facteur H ou le facteur I ou la protéine membranaire CD46. Cette hyperactivation peut survenir même en présence des protéines régulatrices qui n’arrivent pas à bloquer cette hyperactivation de la voie alterne vue la présence d’autoanticorps qui neutralisent la fonction des protéines régulatrices= déficits acquis) les dommages tissulaires qui en résultent donnent Les Maladies Autoimmunes Defaut dans l’activation de la voie classique ou de lectine du complement Echec dans l’elimination des Complexes immuns ou les cellules mortes Deposition dans les parois de vaisseaux et tissus (reins) Induire une inflammation locale et une autoimmunité
  29. 29. Les infections bactériennes Les infections à bactéries pyogènes Bactéries encapsulées: Streptococcus pneumoniae Hemophilus influenzae Streptococoques du groupe B Neisseria meningitidis Donc deux activités antimicrobiennes du complément : • founir des opsonines (C3b et iC3b) • lyser directement les bactéries (Gram-) Lé déficit en C1, C2, C4 : peu d’infections Lé déficit en C3 : infections à germes encapsulés (défaut d’opsonisation) Les infections à bactéries Gram négatif Neisseria Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Ces infections intéressent le plus souvent les voies aériennes supérieures, le poumon et peuvent être à l’origine d’infections invasives (bactériémie et méningites). Exposent essentiellement aux infections à Neisseria. Les infections à méningocoque chez ces patients se caractérisent par leur survenue à l’adolescence et par leur évolution moins sévère que dans la population générale avec une mortalité moindre MAIS des récurrences fréquentes (dans la moitié des cas). Lé déficit en C5, C6, C7 ou C8
  30. 30. Angiœdème héréditaire à bradykinines Déficit héréditaire ou acquis en C1 inhibiteur provoque des Œdèmes récidivants et transitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, et les muqueuses des voies respiratoires supérieures. 1=> type I (quantitatif: absence d la molécule) (85 % des cas) : déficit de synthèse 2=> type II (Fonctionnel; le C1 inh est présent mais non fonctionnel) (15 % des cas) : synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutations affectant le site actif de la protéine) Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progéniture Cette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant A. Déficits héréditaires Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progéniture Cette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant B. Déficit acquis •symptômes plus tardifs (> 40 ans) •absence d’angioœdème dans la famille •déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH •le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autres processus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections
  31. 31. Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) – mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI) –GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59 => DÉFAUT d'expression de CD55 et CD59 => activation incontrôlée du complément => hémolyse => Hémoglobinurie paroxystique nocturne Elle résulte d’une mutation somatique touchant une la molécule d’ancrage GPI CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis)
  32. 32. III. EVALUATION DU COMPLEMENT III. EVALUATION DU COMPLEMENT
  33. 33. Exploration du système du complément au laboratoire En premier lieu: Tests de screening : LA TRIADE CH50, C3, C4 Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique : 1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AH50) et MBL (dosage de la voie des lectines) si un déficit est suspecté 2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigue avec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), Facteur I, CD46!! avant plasmathérapie 3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des autoanticorps stabilisants le C3 ou le C4 (=Facteurs néphritiques: C3Nef/C4Nef) 3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des autoanticorps stabilisants le C3 ou le C4 (=Facteurs néphritiques: C3Nef/C4Nef) 4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q 1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4) 2) Variations pathologiques Une augmentation de la synthèe ( syndromes inflammatoires) Une diminution est observée dans les trois conditions que nous avons vue dans le chapitre déficits de proteines de complément PROTEINES DU COMPLEMENT
  34. 34. A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des tests hémolytiques B. dosage Fonctionnel Voie classique (CH50) Voie alterne (AH50) Si CH50 et AH50↓, déficit probable en C3, C5 à C8 (C9)
  35. 35. 1. Taux élevé = inflammation 2. Taux abaissé = déficit congénital ou déficit acquis (consommation) 3. Cas particulier du déficit en C1Inh on trouve souvent avec la diminution du C4 Dosages "courants" La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)
  36. 36. 4. La voie la plus impliquée dans le fonctionnement du système du complément est a. La voie alterne b. La voie classique c. La voie des lectine 5. Le complexe C3bBb est une a. C5 convertase alterne b. C3 convertase classique c. C5 cnvertase classique d. C3 convertase alterne 6. La première fonction biologique du système du complément est a. Inflammation b. Lyse cellulaire c. Régulation de la réponse adaptative 7. Les pathologies qui relèvent de l’urgence diagnostique et thérapeutique: a. Angiooedme héréditaire à bradykinines b. Syndrome hémolytique et urémique atypique c. Infections bactériennes invasives d. Lupus érythémateux systémique 4. La voie la plus impliquée dans le fonctionnement du système du complément est a. La voie alterne b. La voie classique c. La voie des lectine 5. Le complexe C3bBb est une a. C5 convertase alterne b. C3 convertase classique c. C5 cnvertase classique d. C3 convertase alterne 6. La première fonction biologique du système du complément est a. Inflammation b. Lyse cellulaire c. Régulation de la réponse adaptative 7. Les pathologies qui relèvent de l’urgence diagnostique et thérapeutique: a. Angiooedme héréditaire à bradykinines b. Syndrome hémolytique et urémique atypique c. Infections bactériennes invasives d. Lupus érythémateux systémique
  37. 37. Est-ce que tu es d’accord avec la méthode d’utiliser les Quizz pendant le cours? Est-ce que les premières planches de cette séance sont-elles utiles ou pas? Est-ce que tu es d’accord avec la méthode d’utiliser les Quizz pendant le cours?
  38. 38. ABONNERABONNER à cette PAGE pour recevoir les liens de Quiz et du matériel pédagogique supplémentaireQuiz et du matériel pédagogique supplémentaire DANS VOTRE MUREDANS VOTRE MURE de facebook
  39. 39. N’hésitez pas à me contacter par Messenger si vous trouvez des difficultés
  40. 40. Atypical HUS Awareness Day Algeria 2017 Nothing in life is to be feared, it is only to be understood. Now is the time to understand more, so that we may fear less Marie Curie Rising above aHUS

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