Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.
© 2013 Universitair Ziekenhuis Gent
PET tracers voor CNS: stand van zaken
Postgraduaat Nucleaire Geneeskunde
Ken Kersemans...
2© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Inhoudstafel
1. Inleiding
2. Status moleculaire beeldvorming CNS
3. Besluit
3© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Inleiding
1. Inleiding Moleculaire Beeldvorming CNS
2. Doel van deze voordracht
4© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
1. Inleiding Moleculaire Beeldvorming CNS
De hersenen vormen het centrum van ons zenu...
5© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Onderzoek op mechanismen van CNS aandoeningen
Traditioneel: post mortem (enkel laat s...
6© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Structurele beeldvorming & Functionele beeldvorming
Structureel:
– Computerized Tomog...
7© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
PET tracers voor CNS: geen gebrek aan keuze
 De hersenen:
• Zeer complex orgaan
• Op...
8© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
1. “Drug efflux proteins” @ BBB (19 tracers)
2. Monamine Oxidases (27 tracers)
3. Alzh...
9© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
> 466 CNS tracers die onderzocht werden/worden
10© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Doel van deze voordracht
Bespreking huidige status van CNS beeldvorming met PET
De t...
11© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
1. “Drug efflux proteins” @ BBB
2. Monamine Oxidases
3. Alzheimer - Aβ plaques/Tau
4....
12© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Inhoudstafel
1. Inleiding
2. Status moleculaire beeldvorming CNS
3. Besluit
13© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. A...
14© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. A...
15© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
1. “Drug efflux proteins” @ BBB
Opname van radiofarmaceutische of
therapeutische comp...
16© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
1. “Drug efflux proteins” @ BBB - Beeldvorming
 Succesvolle substraten voor Studie v...
17© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. A...
18© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
2. Monoamine Oxidases
 Behoren tot een famillie enzymes in de
neuronen en gliale ce...
19© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. A...
20© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
De ziekte van Alzheimer: PET tracers
1. Aβ plaques beeldvorming
2. Tau beeldvorming
...
21© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1 Alzheimer – APP & Aβ plaques
Aanwezigheid amyloid plaques is een typisch kenmerk...
22© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1 Alzheimer - Aβ plaques en AD
 Beta-amyloid (Aβ) nodig voor bepaalde neurale fun...
23© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1 Alzheimer - Aβ plaque Tracers
PET Tracers voor Aβ plaques in klinische studies:
...
24© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.1 Alzheimer - [11C]PIB
 Afgeleide van Thioflavine T
 Hoge affiniteit voor β-pl...
25© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.1 Alzheimer - [11C]PIB
Ondertussen een populaire tracer
Maar:
Beperkt tot sites ...
26© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.2 Alzheimer - [18F]Florbetaben
 Ook gekend als [18F]BAY94-9
Voornaamste kenmerk...
27© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.2 Alzheimer - [18F]Florbetaben
 Kan differentiën tussen AD en frontotemporale l...
28© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.3 Alzheimer - [18F]FDDNP
 Vergelijkende studie met [11C]PIB en [18F]FDDNP:
 Ve...
29© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.4 Alzheimer - [18F]NAV4694
 Ook gekend als [18F]AZD4694
 analoge structuur aan...
30© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.5 Alzheimer - [18F]MK-3328
Ontwikkeld in een poging om de diagnostische kwalitei...
31© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.6 Alzheimer - [18F]Florbetapir
 Ook gekend als [18F]AV-45 of AmyvidTM
 Goedgek...
32© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.6 Alzheimer - [18F]Florbetapir
Alzheimer
Gezond
33© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.7 Alzheimer - [18F]Flutemetamol
 Ook gekend als [18F]Vizamyl
 [18F]-gemerkt an...
34© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.1.7 Alzheimer - [18F]Flutemetamol
In grote multi-center trial:
 Blinde visuele in...
35© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3. Conclusies Amyloïd PET tracers voor de ziekte van Alzheimer
Veelbelovende tracers...
36© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
De ziekte van Alzheimer: PET tracers
1. Aβ plaques beeldvorming
2. Tau beeldvorming
...
37© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.2 Alzheimer – Tau Imaging
Tau Tangles of Neurofibrillaire knopen:
Aggregaten van h...
38© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.2 Alzheimer – Tau Imaging
Hypergephosphoryleerd tau in het cerebrospinale vocht (C...
39© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.2 Alzheimer
[18F]THK523
Recent ontwikkelde Tau-probe:
 Goede BBB penetratie
 Hog...
40© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
De ziekte van Alzheimer: PET tracers
1. Aβ plaques beeldvorming
2. Tau beeldvorming
...
41© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
3.3 Alzheimer – [18F]FDG voor de diagnose van Alzheimer
Differentiatie mogelijk tuss...
42© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. A...
43© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
4. TSPO (Translocator Protein)
 18 kDa eiwit
 Locatie buitenste mitochondrisch mem...
44© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. A...
45© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histamin...
46© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histamin...
47© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.1 Hersenreceptoren – Serotonine receptor imaging
 The serotonine receptoren
modul...
48© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.1 5-HT2A imaging - [18F]setoperone
Reeds veel gebruikt in humane studies voor quan...
49© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.1 5-HT2A imaging - [18F]Altanserine
Kenmerken:
 Betere selectieve binding aan 5-H...
50© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.1 5-HT2A imaging - [18F]Altanserine
Gebruikt voor de evaluatie van 5-HT2A receptor...
51© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histamin...
52© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.2 Histaminergisch systeem
 Histaminergisch systeem gelinkt aan:
• Alzheimer
• Par...
53© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histamin...
54© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.3 Hersenreceptoren – Dopamine receptor imaging
 Dopamine is een neurotransmitter
...
55© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.3 Hersenreceptoren – Parkingson Beeldvorming
Kenmerken Ziekte van Parkingson (PD):...
56© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.3 Hersenreceptoren – Parkingson Beeldvorming
[18F]FDOPA voor PD beeldvorming:
Een ...
57© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.3 Parkingson Beeldvorming - [18F] DTBZ (AV-133)
 Bindt aan vesicular monoamine tr...
58© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.3 Parkingson Beeldvorming - [18F] DTBZ (AV-133)
Gezonde patiënt
Mild PD
Moderate P...
59© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histamin...
60© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)
 PET beeldvorming van de nAChR re...
61© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5. Neurotransmissiesystemen
5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter)
5.2 Histamin...
62© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
5.5 Acetylcholine esterase/VAChT
 Na 20 jaar onderzoek op vele potentiële kandidate...
63© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Status moleculaire
beeldvorming CNS
1. Drug efflux proteins
2. Monamine Oxidases
3. A...
64© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor comple...
65© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor comple...
66© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.1 Hersenreceptoren – opioïde receptor
Opioïde receptoren spelen een rol in depress...
67© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor comple...
68© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex
 a.k.a. centrale benzodiazepine receptor
...
69© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex
 Recente vooruitgang in radiochemie:
[18...
70© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor comple...
71© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.3 Hersenreceptoren - cannabinoide type 1 receptor (CB1R)
 Het endogene cannabinoi...
72© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.3 Hersenreceptoren - cannabinoide type 1 receptor (CB1R)
 CB1R gemedieerde actie ...
73© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [18F]MK-9470
 Inverse agonist van CB1R
 H...
74© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [18F]MK-9470
Anorexia nervosa: significant ...
75© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
 Selectieve CB1R antagonist
 Hoge affiniteit
 Relatief lage LogP t.o.v. andere CB...
76© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.3 Hersenreceptoren – Besluiten CB1R tracers
 Op dit ogenblik nog geen tracers in ...
77© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6. Hersenreceptoren
6.1 De opioide receptor
6.2 GABAA/benzodiazepine receptor comple...
78© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.4 sigma receptor
 Sigma (σ) receptoren zijn unieke humane eiwitten
 Niet-opioïde...
79© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.4 sigma receptor
 Eerste generatie tracers:
• Lage subtype-selectiviteit,
• Veel ...
80© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
6.4 sigma receptor
 Eerste generatie 18F tracers:
Geneesmiddelenontwikkeling:
Kwant...
81© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Inhoudstafel
1. Inleiding
2. Status moleculaire beeldvorming CNS
3. Besluit
82© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Besluit
83© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent
Bedankt voor uw
aandacht!
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Postgraduaat_Nucleaire_Geneeskunde_28042016

Related Audiobooks

Free with a 30 day trial from Scribd

See all
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Postgraduaat_Nucleaire_Geneeskunde_28042016

  1. 1. © 2013 Universitair Ziekenhuis Gent PET tracers voor CNS: stand van zaken Postgraduaat Nucleaire Geneeskunde Ken Kersemans, PhD Cyclotron, Nucleaire Geneeskunde, UZ Gent 29 april 2016 Ken.Kersemans@uzgent.be
  2. 2. 2© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Inhoudstafel 1. Inleiding 2. Status moleculaire beeldvorming CNS 3. Besluit
  3. 3. 3© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Inleiding 1. Inleiding Moleculaire Beeldvorming CNS 2. Doel van deze voordracht
  4. 4. 4© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 1. Inleiding Moleculaire Beeldvorming CNS De hersenen vormen het centrum van ons zenuwstelsel. Complex orgaan dat kan leiden onder: - Neurodegeneratieve ziekten (Alzheimer, Parlingson,…) - Psychiatrische condities (depressie, schisofrenie,…) Onderliggende moleculaire en subcellulaire processen weinig gekend… Onderzoek op de neurale mechanismen : Neurowetenschappen
  5. 5. 5© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Onderzoek op mechanismen van CNS aandoeningen Traditioneel: post mortem (enkel laat stadium) Tegenwoordig: MRI, CT, PET en SPECT (non-invasief) identificatie fundamentele biologische processen moleculaire beeldvorming: - Biologische processen en pathways op cellulair/moleculair niveau - Clinische veranderingen voor pathologische verschijnselen  detectie in vroeg stadium  Hulpmiddel bij behandeling van CNS aandoeningen Normale hersenen vs gevorderde alzheimer
  6. 6. 6© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Structurele beeldvorming & Functionele beeldvorming Structureel: – Computerized Tomography (CT) – Magnetic Resonance Imaging (MRI) Functioneel: – Positron Emission Tomography (PET) – Single Photon Emission CT (SPECT) – functional MRI (fMRI) – MR spectroscopy – EEG & Event-Related Potentials (ERP) – Magnetoencephalography (MEG) – near infrared spectroscopy (NIRS)
  7. 7. 7© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent PET tracers voor CNS: geen gebrek aan keuze  De hersenen: • Zeer complex orgaan • Op cellulair niveau samengesteld uit:  gliale cells (astrocyten, oligodentrocyten,…)  Neuronen  Complexe (bio)chemische pathways voor Communicatie/interactie Groot aantal “doelwitten”  bijzonder groot aantal tracers
  8. 8. 8© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 1. “Drug efflux proteins” @ BBB (19 tracers) 2. Monamine Oxidases (27 tracers) 3. Alzheimer - Aβ plaques/Tau (10/32 tracers) 4. TSPO (translocator protein) (>100 tracers) 5. Neurotransmissiesystemen: - serotoninergisch (receptor/transporter) (14/49 tracers) - histaminergisch systeem (17 tracers) - dopaminergisch (receptor/transporter) (52/60 tracers) - Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter) (5/15 tracers) - Acetylcholine esterase (11 tracers) - glutamatergich systeem (30 tracers) 6. Verschillende hersenreceptoren - Het opioide systeem (36 tracers) - Het GABAA/benzodiazepine receptor complex (44 tracers) - De cannabinoide type 1 receptor (17 tracers) - sigma receptor (30 tracers) Potentiële doelwitten voor CNS beeldvorming
  9. 9. 9© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent > 466 CNS tracers die onderzocht werden/worden
  10. 10. 10© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Doel van deze voordracht Bespreking huidige status van CNS beeldvorming met PET De targets met (zeer) beperkte klinische toepassingen  Belangrijkste (algemene) bevindingen  Perspectieven De targets mét klinische toepassingen  Klinische bevindingen  Welke zijn de interessantste nieuwe tracers  Voor en nadelen recente tracers (tov oude)  Perspectieven  Overzicht op de klinische status van CNS PET tracers
  11. 11. 11© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 1. “Drug efflux proteins” @ BBB 2. Monamine Oxidases 3. Alzheimer - Aβ plaques/Tau 4. TSPO (translocator protein) 5. Neurotransmissiesystemen: - serotoninergisch (receptor/transporter) - histaminergisch systeem - dopaminergisch (receptor/transporter) - Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter) - Acetylcholine esterase - glutamatergich systeem 6. Verschillende hersenreceptoren - Het opioide systeem - Het GABAA/benzodiazepine receptor complex - De cannabinoide type 1 receptor - sigma receptor Behandelde thema’s (grijs: beknopt; groen: bredere toelichting)
  12. 12. 12© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Inhoudstafel 1. Inleiding 2. Status moleculaire beeldvorming CNS 3. Besluit
  13. 13. 13© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Status moleculaire beeldvorming CNS 1. Drug efflux proteins 2. Monamine Oxidases 3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming 4. TSPO (translocator protein) 5. Neurotransmissiesystemen 6. Hersenreceptoren
  14. 14. 14© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Status moleculaire beeldvorming CNS 1. Drug efflux proteins 2. Monamine Oxidases 3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming 4. TSPO (translocator protein) 5. Neurotransmissiesystemen 6. Hersenreceptoren
  15. 15. 15© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 1. “Drug efflux proteins” @ BBB Opname van radiofarmaceutische of therapeutische componenten in hersenen:  Doorheen de BBB  Beperkt door adenosine triphosphate- binding cassette transporters (ABC) • P-glycoprotein (Pgp) • Breast cancer resistance protein (BCRP) • Multidrug resistance-associated proteins (MRCP)  Actieve efflux van cpds uit de hersenen  Beschermingsmechanisme  Belangrijke factor bij de ontwikkeling van componenten voor de hersenen  Visualisatie ABC transporters op BBB met PET  Focus op Pgp: substraten inhibitoren
  16. 16. 16© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 1. “Drug efflux proteins” @ BBB - Beeldvorming  Succesvolle substraten voor Studie van Pgp functie op de BBB: • (R)-[11C]verapamil • [11C]-N-desmethyl-loperamide Als probe voor geneesmiddelenonderzoek Verschillende klinische studies (o.a. voor epilepsie: overexpressie Pgp)  Pgp inhibitoren voor de studie van PgP expressie op de BBB • [11C]tariquidar • [11C]elacridar • [11C]laniquidar  onsuccessvol: In tracerhoeveelheden zelf substraat voor Pgp and BCRP  Tracers voor de andere ABC transporters (BCRP and multidrug resistance-associated proteins) zijn nog in ontwikkeling.  Tot op heden geen succesvolle tracers voor de kliniek.
  17. 17. 17© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Status moleculaire beeldvorming CNS 1. Drug efflux proteins 2. Monamine Oxidases 3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming 4. TSPO (translocator protein) 5. Neurotransmissiesystemen 6. Hersenreceptoren
  18. 18. 18© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 2. Monoamine Oxidases  Behoren tot een famillie enzymes in de neuronen en gliale cellen van het CNS.  Oxidative deaminering van neurotransmitters, biogene amines en xenobiotica.  Regelen van hun beschikbaarheid en and physiologiche activiteit  Biomerker voor o.a. Alzheimer, depressie, neuroinflammatie.  Inhibitoren vertragers v. AD & PD ziektebeeld Zeer veel tracers voor MAO in de hersenen  Meest gebruikte is [11C]L-deprenyl (preklinisch én klinisch) maar: • korte halvewaardetijd van 11C • Metaboliet (11C]L-methamphetamine ) ook opgenomen in de hersenen 18F gemerkte MAO tracers in ontwikkeling  [18F]fluororasagiline is een potentiële nieuwe tracer.
  19. 19. 19© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Status moleculaire beeldvorming CNS 1. Drug efflux proteins 2. Monamine Oxidases 3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming 4. TSPO (translocator protein) 5. Neurotransmissiesystemen 6. Hersenreceptoren
  20. 20. 20© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent De ziekte van Alzheimer: PET tracers 1. Aβ plaques beeldvorming 2. Tau beeldvorming 3. Status van FDG voor Alzheimer beeldvorming
  21. 21. 21© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1 Alzheimer – APP & Aβ plaques Aanwezigheid amyloid plaques is een typisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer Samengesteld uit onoplosbare toxische fragmenten, Beta-amyloid, van het Amyloid Precursor Proteine (APP) APP is een natuurlijk voorkomend transmembraaneiwit: speelt een belangrijke rol bij de groei van zenuwcellen en het herstel van schade aan deze cellen. Het APP in de neuronen wordt regelmatig vervangen  door proteases verknipt Twee pathways: • non-amyloidogenisch (90%) • Amyloidogenisch (10%) Ratio afhankelijk van:  Omgeving  Leeftijd  Mutaties  …
  22. 22. 22© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1 Alzheimer - Aβ plaques en AD  Beta-amyloid (Aβ) nodig voor bepaalde neurale functies  Alzheimer patiënten: veel Aβ vorming  Exces aggregeert in de extracellulaire ruimte  Verhindering Neuronale en Synaptische functies  Celsterfte Controverse: Aβ een gevolg van Alzheimer of is het de oorzaak?
  23. 23. 23© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1 Alzheimer - Aβ plaque Tracers PET Tracers voor Aβ plaques in klinische studies: 1. 11C-Pittsburgh Compound B ([11C]PIB) 2. [18F]Florbetaben ([18F]BAY94-9172; NeuraceqTM) 3. [18F]FDDNP 4. [18F]MK-3328 5. [18F]NAV4694 6. [18F]Florbetapir ([18F]AV-45; AmyvidTM) 7. [18F]Flutemetamol ([18F]Vizamyl)
  24. 24. 24© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.1 Alzheimer - [11C]PIB  Afgeleide van Thioflavine T  Hoge affiniteit voor β-pleated sheet- aggregaten van Aβ-plaques Voornaamste kenmerken:  Vergelijkbare regionale verdeling van [11C]PIB retentie en post- mortem histopathologie voor Aβ-afzettingen  Differentiatie van patiënten mogelijk op basis van densiteit van Aβ- plaques  mild cognitieve stoornis vs afwezigheid ervan  Vergelijkbare diagnostische accuraatheid met FDG (voor dementie evualuatie) m.b.t. mild cognitieve stoornissen  Superieur aan FDG: differentiatie mogelijk tussen patienten met of zonder geheugenverlies.
  25. 25. 25© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.1 Alzheimer - [11C]PIB Ondertussen een populaire tracer Maar: Beperkt tot sites mét cyclotron Introductie van 18F gemerkte tarcers
  26. 26. 26© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.2 Alzheimer - [18F]Florbetaben  Ook gekend als [18F]BAY94-9 Voornaamste kenmerken:  Vergelijkbare resultaten met [11C]PIB  Vergelijkbare regionale verdeling van [11C]PIB retentie en post-mortem histopathologie voor Aβ-afzettingen Vergelijking van [18F]Florbetaben met [11C]PIB in een patiënt met Alzheimer
  27. 27. 27© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.2 Alzheimer - [18F]Florbetaben  Kan differentiën tussen AD en frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD)  Minder aspecifieke binding tgv andere pathologiën zoals neurofibrillaire tangles, tau eiwitten en prionen  Minder binding aan plaques vergeleken met [11C]PIB  Goed potentieel voor klinische toepassing (voorlopig slechts beperkt gebruikt in klinische setting)
  28. 28. 28© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.3 Alzheimer - [18F]FDDNP  Vergelijkende studie met [11C]PIB en [18F]FDDNP:  Verhoogde opname van beide tracers bij personen met cognitieve stoornissen  Hogere opname in AD patiënten t.o.v. controles Beperkingen:  Minder specifiek dan [11C]PIB t.g.v. hydrofiele interacties  Binding aan neurofibrillaire tangles (NFT’s)  Zichtbaar op scans als een verhoogde opname in de hippocampus bij patiënten met Alzheimer en milde cognitieve stoornissen.  Relatief hoge LogP van [18F]FDDNP: verhoogde achtergrond…  Geen differentiatie tussen AD en mild cognitieve stoornissen
  29. 29. 29© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.4 Alzheimer - [18F]NAV4694  Ook gekend als [18F]AZD4694  analoge structuur aan [11C]PIB  Aanvraag tot goedkeuring FDA  Goede differentiatie: gezond-AD  Minder opname in witte materie!  Vergemakkelijkt visuele interpretatie  Goede correlatie met [11C]PIB resultaten (visueel/quantitatief)  Grondige validatie moet nog uitgevoerd worden.
  30. 30. 30© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.5 Alzheimer - [18F]MK-3328 Ontwikkeld in een poging om de diagnostische kwaliteit te verhogen. Vroege detectie van beginnende AD door: Reductie binding aan witte materie  Verhogen van contrast tussen witte materie en plaques Eerste studies:  Goede opname in hersenen  Lage bindingspotentiaal aan grijze materie in vergelijking met [18F]Florbetapir  Voorlopig te weinig data
  31. 31. 31© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.6 Alzheimer - [18F]Florbetapir  Ook gekend als [18F]AV-45 of AmyvidTM  Goedgekeurd door FDA  Hoge affiniteit en specificiteit voor Aβ-afzettingen  Goede plaque merking in AD hersenen,  Goede binding aan corticale gebieden bij patiënten met Alzheimer (hoge amyloid depositie gebieden),  Minimale accumulatie in corticale gebieden van gezonde personen  [18F]florbetapir identificeert Aβ-plaques met 93 % sensitiviteit en 100% selectiviteit (end-of life patiënten/controle via autoradiografie)
  32. 32. 32© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.6 Alzheimer - [18F]Florbetapir Alzheimer Gezond
  33. 33. 33© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.7 Alzheimer - [18F]Flutemetamol  Ook gekend als [18F]Vizamyl  [18F]-gemerkt analoog van [11C]PIB  Goedgekeurd door FDA Voornaamste bevindingen:  excellente binding aan amyloid plaques (histopathologisch)  Blinde studie AD vs gezonde ouderen: gevoeligheid van 93.1 en 93.3 % (met klinische diagnose als standaard)
  34. 34. 34© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.1.7 Alzheimer - [18F]Flutemetamol In grote multi-center trial:  Blinde visuele interpretatie: 93 % sensitiviteit en 100 % specificiteit  Gelijkaardig aan [11C]PIB bij dezelfde proefpersonen en een hoge test-retest herhaalbaarheid!
  35. 35. 35© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3. Conclusies Amyloïd PET tracers voor de ziekte van Alzheimer Veelbelovende tracers voor AD: [18F]florbetapir en [18F]flutemetamol: terugbetaling hangende Beperkingen: • binding aan witte materie (interpretatie) • Gespecialiseerde training nodig Overige tracers: meer data nodig uit pre-klinische en klinische studies
  36. 36. 36© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent De ziekte van Alzheimer: PET tracers 1. Aβ plaques beeldvorming 2. Tau beeldvorming 3. Status van FDG voor Alzheimer beeldvorming
  37. 37. 37© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.2 Alzheimer – Tau Imaging Tau Tangles of Neurofibrillaire knopen: Aggregaten van hypergephosphoryleerd Tau-eiwit  Onstaat door phosphorylatie (bij AD)  Ontbinding van microtubules  Afval Tau vormt aggregaten  Cel sterft door verstoring van zijn metabolisme
  38. 38. 38© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.2 Alzheimer – Tau Imaging Hypergephosphoryleerd tau in het cerebrospinale vocht (CSF tau):  een aanduiding voor pathologische veranderingen  wordt geassocieerd met neuronale schade  Één van de belangrijke biomerkers van Alzheimer Maar: Tau afzettingen zijn niet specifiek voor AD. Verschillende studies tonen:  een correlatie NFT densiteit en de graad aan neurodeneratie  Correlatie met cognitieve achteruitgang
  39. 39. 39© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.2 Alzheimer [18F]THK523 Recent ontwikkelde Tau-probe:  Goede BBB penetratie  Hoge affiniteit en selectiviteit voor Tau knopen in muizen [18F]-T807 In humane studie met gezonde controle, Milde en ernstige Alzheimer (via Mini-Mental State Examination)  Differentiatie mogelijk tussen groepen  Lage niet-specifieke binding aan witte materie bij jonge mensen  Matige verhoging van opname bij oudere gezonde personen  Goede opname in AD groepen  Potentieel als nieuwe AD tracer voor diagnose en drug-development.
  40. 40. 40© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent De ziekte van Alzheimer: PET tracers 1. Aβ plaques beeldvorming 2. Tau beeldvorming 3. Status van FDG voor Alzheimer beeldvorming 4. Conclusies tracers voor Alzheimer
  41. 41. 41© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 3.3 Alzheimer – [18F]FDG voor de diagnose van Alzheimer Differentiatie mogelijk tussen: • “Frontotemporal Lobar Degeneration” (FTLD) • Dementie met Lewy bodies (DLB) • Alzheimer (AD) AD vertoont met [18F]FDG:hypometabolisme Uit een meta-analyse (138 patienten): • Diagnostische accuraatheid: 89 - 93 % voor differentiatie gezonde mensen en patiënten met AD. • Gevoeligheid : 78 - 94 % • Specificiteit : 73 - 90 % Limitaties: * hoge achtergrond in de hersenen (slechtere resolutie) * Niet alle patiënten met typisch “hypo-beeld” ontwikkelen effectief AD…
  42. 42. 42© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Status moleculaire beeldvorming CNS 1. Drug efflux proteins 2. Monamine Oxidases 3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming 4. TSPO (translocator protein) 5. Neurotransmissiesystemen 6. Hersenreceptoren
  43. 43. 43© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 4. TSPO (Translocator Protein)  18 kDa eiwit  Locatie buitenste mitochondrisch membraan  Normaal lage expressie  Bij hersenschade of degeneratieve ziektes  opregulering in reactieve microglia en in astrocytes  sensitieve merker van inflammatie in de hersenen  > 100 tracers ontwikkeld: • Focus op neuroinflammatie t.g.v.neuronale schade: • Beperkt aantal in klinische studies • Belangrijkste kandidaten: [11C]PBR28 [11C]DPA-713 [18F]FEDAA1106 [18F]DPA-714  Meer data vereist!
  44. 44. 44© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Status moleculaire beeldvorming CNS 1. Drug efflux proteins 2. Monamine Oxidases 3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming 4. TSPO (translocator protein) 5. Neurotransmissiesystemen 6. Hersenreceptoren
  45. 45. 45© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5. Neurotransmissiesystemen 5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter) 5.2 Histaminergisch systeem 5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter) 5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter) 5.5 Acetylcholine esterase
  46. 46. 46© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5. Neurotransmissiesystemen 5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter) 5.2 Histaminergisch systeem 5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter) 5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter) 5.5 Acetylcholine esterase
  47. 47. 47© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.1 Hersenreceptoren – Serotonine receptor imaging  The serotonine receptoren moduleren de vrijgave van neurotransmitters (glutamate, GABA, dopamine,…)  5-HT2A is een subtype v.d. serotonin receptor famillie.  Vitaal voor slaap, geheugen, periphere pijn, cardiovasculaire functies…  Dysfunctie ervan gelinkt aan verschillende neuropsychiatrische aandoeningen (depressie, schizofrenie,…)  Best gekarakteriseerde tracers: [18F]setoperone en [18F]altanserine
  48. 48. 48© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.1 5-HT2A imaging - [18F]setoperone Reeds veel gebruikt in humane studies voor quantitatieve bepaling van 5-HT2A receptor densiteiten dankzij:  Hoge selectiviteit voor 5-HT2A  reversiebele binding,  Uitstekende betrouwbaarheid Recent gebruikt bij: • Elektroconvulsietherapie (niet-refractaire depressie): down-regulatie 5-HT2A receptors in limbische en prefrontale cortex. • Studies op agressie: verlaagde BP van 5-HT2A in corticale gebieden Maar: Ook binding aan dopamine D2 receptoren in the striatum (met matig lage affiniteit) beperkt zijn mogelijkheden voor quantificatie.
  49. 49. 49© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.1 5-HT2A imaging - [18F]Altanserine Kenmerken:  Betere selectieve binding aan 5-HT2A t.o.v. andere tracers  In gezonde personen bindt het aan de cortical gebieden: Temporaal > frontaal > parietaal > limbisch > occipitaal  Lage opname in basale ganglia en and cerebellum  Bereikt maximale opname na +/- 90 minuten
  50. 50. 50© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.1 5-HT2A imaging - [18F]Altanserine Gebruikt voor de evaluatie van 5-HT2A receptor densiteit in neuropsychiatrische aandoeningen:  obsessief-compulsief gedrag: verhoogde 5-HT2A receptor binding in de caudate nuclei [69].  Syndroom van tourette: verhoogde 5-HT2A met o.a. binding in de orbitofrontale cortex, anterior cingulaat en frontale cortex  Schizofrenie en AD: significante afname in 5- HT2A receptor binding in verschillende corticale regios vergeleken met controlegroepen.  Veel potentieel voor non-invasieve studie van biologische processen voor de ontwikkeling van nieuwe medicatie. Toenemende ernst schizofrenie
  51. 51. 51© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5. Neurotransmissiesystemen 5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter) 5.2 Histaminergisch systeem 5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter) 5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter) 5.5 Acetylcholine esterase
  52. 52. 52© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.2 Histaminergisch systeem  Histaminergisch systeem gelinkt aan: • Alzheimer • Parkingson • Tourette • Slaapstoornissen • … Veel geneesmiddelenonderzoek… weinig PET tracers…  H1R tracers vooral voor geneesmiddelenontwikkeling  H2R: tot op heden geen bruikbare tracers  H3R: eerste bruikbare tracer voor humane applicatie: [11C]GSK189254  Onderzocht voor geneesmiddelenontwikkeling  Eerste studies in mensen  H4R: Beperkt aantal liganden voor H4R Slechts één component in in vivo studies: [11C]JNJ7777120  Nog geen humane applicaties
  53. 53. 53© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5. Neurotransmissiesystemen 5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter) 5.2 Histaminergisch systeem 5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter) 5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter) 5.5 Acetylcholine esterase
  54. 54. 54© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.3 Hersenreceptoren – Dopamine receptor imaging  Dopamine is een neurotransmitter  Belangrijk voor functies zoals: • Geheugen • Beloningssysteem hersenen • Gemoedstoestand • Leerprocessen • aandacht • … Verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen Afwijkingen in het dopaminerg systeem
  55. 55. 55© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.3 Hersenreceptoren – Parkingson Beeldvorming Kenmerken Ziekte van Parkingson (PD): • Beven • Spierstijheid • Bradykinese (vertraagde beweging) Onstaat door: verlies van dopaminerge neuronen in de pars compacta van de substantia nigra. Characterisatie van PD m.b.v. beeldvorming van het presynaptisch dopaminerg neurotransmissiesysteem. [18F]FDOPA and L-[β-11C]DOPA voor nigraal-striataal dopamine Versch. tracers voor visualisatie dopamine transporters (DAT)
  56. 56. 56© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.3 Hersenreceptoren – Parkingson Beeldvorming [18F]FDOPA voor PD beeldvorming: Een uitstekende wijdverspreide tool voor: - Diagnose - Progressie - Evaluatie van behandelingen (zoals onderaan) Transverse beelden met [18F]FDOPA van een PD patient met een striatale transplantatie met feutaal ventraal mesencephalisch weefsel, voor (links), 8 maand na transplantatie (midden) en 21 maanden na transplantatie (rechts)
  57. 57. 57© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.3 Parkingson Beeldvorming - [18F] DTBZ (AV-133)  Bindt aan vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2)  Brengt status in beeld van presynaptische monoaminergische heropname van: • Dopamine • Serotonine • Norepinephrine • Epinephrine • histamine  Reeds in fase II clinische studie  zeer beloftevolle resultaten  Ondertussen in >700 patiënten  Sensitiviteit 88,7% en specificiteit van 91,2% (blind vergeleken met klinische diagnose)
  58. 58. 58© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.3 Parkingson Beeldvorming - [18F] DTBZ (AV-133) Gezonde patiënt Mild PD Moderate PD Advanced PD Asymmetrisch patroon van nigrostriataal verlies van VMAT2 opname waarneembaar in opeenvolgende progressiestadia van de ziekte.
  59. 59. 59© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5. Neurotransmissiesystemen 5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter) 5.2 Histaminergisch systeem 5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter) 5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter) 5.5 Acetylcholine esterase
  60. 60. 60© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter)  PET beeldvorming van de nAChR receptor is nuttig voor: • Epilepsie, ADHD, Depressie,…  Vorige generatie tracers voor nAChR: • Lage opbrengsten • Lage specifieke activiteit • Trage kinetiek in de hersenen  Recente tracer: [18F]AZAN: • Goede specifieke opname in de hersenen • steady state 90-min. na bolus injectie • Één staps synthese met hoge opbrengst, SA en zuiverheid. • Onderzocht in verschillende humane PET projecten  Geneesmiddelenonderzoek gericht op stoppen met roken
  61. 61. 61© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5. Neurotransmissiesystemen 5.1 Serotoninergisch (receptor/transporter) 5.2 Histaminergisch systeem 5.3 Dopaminergisch (receptor/transporter) 5.4 Nicotine/acetylcholine (receptor/transporter) 5.5 Acetylcholine esterase
  62. 62. 62© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 5.5 Acetylcholine esterase/VAChT  Na 20 jaar onderzoek op vele potentiële kandidaten: Slechts één tracer in humane studies: [18F]fluoroethoxybenzovesamicol  Acceptabele dosimetrie  Goede binding aan VAChT (vesicular ACh transporter)  Goede sensitiviteit and specificiteit
  63. 63. 63© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Status moleculaire beeldvorming CNS 1. Drug efflux proteins 2. Monamine Oxidases 3. Alzheimer: Aβ plaques & Tau beeldvorming 4. TSPO (translocator protein) 5. Neurotransmissiesystemen 6. Hersenreceptoren
  64. 64. 64© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6. Hersenreceptoren 6.1 De opioide receptor 6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex 6.3 De cannabinoide type 1 receptor 6.4 Sigma receptor
  65. 65. 65© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6. Hersenreceptoren 6.1 De opioide receptor 6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex 6.3 De cannabinoide type 1 receptor 6.4 sigma receptor
  66. 66. 66© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.1 Hersenreceptoren – opioïde receptor Opioïde receptoren spelen een rol in depressie, schizophrenie, PD, dementie en pijn PET imaging leidde tot identificatie van regionale en functionele veranderingen bij: • epilepsie, • Bewegingsstoornissen • Neurodegeneratie • ... [18F]MK-0911 Selectieve antagonist van de ORL1 receptor  Veelbelovende target voor behandeling van de cognitieve achteruitgang bij schizophrenie  Validatie vereist
  67. 67. 67© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6. Hersenreceptoren 6.1 De opioide receptor 6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex 6.3 De cannabinoide type 1 receptor 6.4 sigma receptor
  68. 68. 68© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex  a.k.a. centrale benzodiazepine receptor  heteromeer eiwitcomplex  Verschillende bindingssites voor o.a. • GABA (γ-aminobutyric acid) • Benzodiazepines • Ethanol • Barbituraten  GABA neurotransmissie is betrokken bij een brede waaier aan psychiatrische stoornissen.  Meest gebruikte tracer: [11C]Flumazenil
  69. 69. 69© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex  Recente vooruitgang in radiochemie: [18F]Flumazenil in humane studies  Niet receptor-subtype specifiek! [11C]Ro 15-4513 is specifiek voor GABAA  Voor de andere subtypes nog geen bruikbare tracers
  70. 70. 70© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6. Hersenreceptoren 6.1 De opioide receptor 6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex 6.3 De cannabinoide type 1 receptor 6.4 sigma receptor
  71. 71. 71© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.3 Hersenreceptoren - cannabinoide type 1 receptor (CB1R)  Het endogene cannabinoid systeem moduleert fysiologische processen in het lichaam.  Speelt een rol in: • regulatie voedselinname • Motoriek • Energie homeostase • Reward-systemen • Geheugen-processen • … Meeste cannabinoïde effecten in CNS via CB1R subtype
  72. 72. 72© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.3 Hersenreceptoren - cannabinoide type 1 receptor (CB1R)  CB1R gemedieerde actie in CNS: • Intracellulaire signaaltransmissie • Modulatie synaptische neurotransmissie via endogene cannabinoïden (bij vrijgave van andere neurotransmitters zoals dopamine etc.)  CB1R is een interessant doelwit voor geneesmiddelenontwikkeling bij de behandeling van: • Obesitas • Dyslipidemia • Metabool syndroom • Nicotine verslaving • Drugsverslaving
  73. 73. 73© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [18F]MK-9470  Inverse agonist van CB1R  Hoge specificiteit en affiniteit voor CB1R  Trage opname kinetiek in de hersenen (120 min voor steady state) Opname van hoog naar laag: striatum > frontal cortex; posterior cingulate > cerebellum > thalamus > hippocampus [18F]MK-9470 bruikbaar voor opvolging van een brede waaier aan aandoeningen
  74. 74. 74© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [18F]MK-9470 Anorexia nervosa: significant verhoogde opname in insula, corticale en subcorticale gebieden Parkingson: Verlaagde binding aan CB1R in de substantia nigra Beroerte: getroffen gebieden vertonen een verhoogde opname  opvolging en behandeling van deze patienten Migraine: Verhoogde opname bij migraine patiënten  opvolging mogelijke behandelingen Epilepsie: Opname vertoont omgekeerde correlatie met tijd sinds aanval Positieve Correlatie van opname met # aanvallen voor scan localisatie van foci (chirurgische ingreep)
  75. 75. 75© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent  Selectieve CB1R antagonist  Hoge affiniteit  Relatief lage LogP t.o.v. andere CB1R tracers  goede BBB passage  minder aspecifieke binding  Gebruikt voor patienten met schizofrenie: • Verhoogde opname in relevante hersenregios • Opname: negatieve correlatie met negatieve symptoom scores 6.3 Beeldvorming van de CB1R – receptor: [11C]OMAR Trauma evaluatie: verschil in absolute opname bij post-traumatisch stress disorder, licht-trauma en gezonde controles
  76. 76. 76© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.3 Hersenreceptoren – Besluiten CB1R tracers  Op dit ogenblik nog geen tracers in de klinische routine  Evaluatie gaande met enkele compounds  Klinisch potentieel: • Evaluatie beroerte, en epilepsie • Zeer nuttig voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen • Interessante toepassingen voor de neuropsychiatrie
  77. 77. 77© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6. Hersenreceptoren 6.1 De opioide receptor 6.2 GABAA/benzodiazepine receptor complex 6.3 De cannabinoide type 1 receptor 6.4 sigma receptor
  78. 78. 78© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.4 sigma receptor  Sigma (σ) receptoren zijn unieke humane eiwitten  Niet-opioïde receptor: bindt psychotrope verbindingen  Exacte functie nog niet goed gekend  Subtypes: σ1 and σ2, met verschillende verdeling en selectiviteit  In CNS vooral σ1 : heterogene verdeling  Periphere organen: hart, lever, nieren, eierstokken en testes  Gelinkt aan Schizofrenie, angststoornissen en drugmisbruik  Ook een link met ontwikkeling van kanker +/- 50 σ receptor ligands ontwikkeld Echter, weinig gecharacteriseerd in vivo
  79. 79. 79© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.4 sigma receptor  Eerste generatie tracers: • Lage subtype-selectiviteit, • Veel aspecifieke binding • Slechte Pharmacokinetiek  Ongeschikt voor beeldvorming. Ontwikkeling σ1 specifieke tracers [11C]SA4503 and [11C]SA5845 Meest gebruikt maar: On-site cyclotron nodig  Ontwikkeling van 18F gemerkte tracers
  80. 80. 80© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 6.4 sigma receptor  Eerste generatie 18F tracers: Geneesmiddelenontwikkeling: Kwantificatie van σ1 receptor occupantie van geneesmiddelen bij therapeutische dosissen Echter, tot op heden nog geen goede pharmacokinetische eigenschappen… Beloftevolle componenten maar in vivo karakterisatie nog gaande
  81. 81. 81© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Inhoudstafel 1. Inleiding 2. Status moleculaire beeldvorming CNS 3. Besluit
  82. 82. 82© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Besluit
  83. 83. 83© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Bedankt voor uw aandacht!

×