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hematopoyesis

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hematopoyesis hematologia basica

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hematopoyesis

  1. 1. HEMATOPOYESIS
  2. 2. MORFOLOGIA Y FUNCION DE LOS COMPONENTES CELULARES
  3. 3. TEORIA HEMATOPOYETICA
  4. 4. Es un proceso dinámico de proliferación, diferenciación y maduración de las células sanguíneas, a partir de un grupo de células germinales primitivas (Stem Cell Hematopoyética), asegura la producción permanente y adecuada de elementos maduros. 23/08/2013 Lic. TM Juan Jose Velasquez Alvarado
  5. 5. Diariamente se producen en nuestro organismo cantidades extraordinarias de células sanguíneas. Por ejemplo, en un adulto de 70 kg de peso, se producen 2 x 1011 eritrocitos, 2 x 1011 plaquetas y 7 x 1010 Granulocitos . Lo anterior compensa la perdida diaria de dichas células de tal manera que , en condiciones normales, los niveles en circulación de eritrocitos, leucocitos y plaquetas se mantienen constantes. El proceso a través del cual se generan las células de la sangre se denomina hematopoyesis y ocurre bajo condiciones muy especificas en el interior de los huesos, en la llamada medula osea 23/08/2013
  6. 6. COMPARTIMIENTOS CELULARES El sistema hematopoyético puede ser dividido en base al grado de madurez de las células que lo conforman y a los distintos linajes celulares que de el se generan. De acuerdo al grado de maduración celular, se han identificado cuatro compartimentos. El primer compartimiento corresponde a las células mas primitivas, llamadas . Estas células tienen dos características funcionales que las distinguen: son capaces de auto-renovarse (al dividirse, por lo menos una de las células hijas conserva las propiedades de la célula madre) y son multipotenciales (pueden dar origen a los distintos linajes sanguíneos). 23/08/2013
  7. 7. • Las CTH corresponden al 0.01% del total de células nucleadas presentes en la medula osea, por lo que su estudio puede verse limitado desde el punto de vista practico. Sin embargo, gracias a los estudios realizados hasta ahora sabemos que estas células tiene una morfología linfoblastoide, las cuales expresan antígenos como CD34, CD90, CD117 y CD133, y que carecen de la expresión de antígenos de linajes específicos, como CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD38,CD45, CD57, CD71, Glicoforina A, etc. 23/08/2013
  8. 8. • Las a , las cuales han perdido su capacidad de auto-renovacion, pero conservan su potencial proliferativo. • Estas pueden ser multipotenciales, o bien, pueden estar restringidas a dos (bipotenciales) o a un solo linaje (monopotenciales). Las constituyen el segundo compartimiento del sistema hematopoyetico, el cual corresponde a <0.5% del total de celulas de la medula osea; comparten ciertas caracteristicas inmunofenotipicas con las CTH, como la expresion del antigeno CD34, sin embargo, presentan patrones de expresion de marcadores celulares muy particulares, de acuerdo al linaje al que pertenecen 23/08/2013 CTH dan origen
  9. 9. Las CPH dan lugar a , las cuales, a pesar de ser inmaduras, pueden ser identificadas en frotis de medula osea a través de microscopia de luz. Las celulas precursoras constituyen la gran mayoría de las celulas de la medula osea (>90% de las células hematopoyéticas residentes en la cavidad medular). Finalmente, los precursores hematopoyéticos al madurar, generan a las 23/08/2013
  10. 10. Diferenciación • Se define por Diferenciación, al proceso que involucra los mecanismos genéticos y fenotípicos que hacen que una clona celular se comprometa o se limite a especializarse a un solo tipo celular. 23/08/2013
  11. 11. Maduración • Maduración, es el proceso y cambios que la célula tiene en su genotipo y fenotipo para llegar a su estado final para cumplir la función que le corresponde. • Se le ha dado mayor relevancia a los cambios citomorfológicos y funcionales. 23/08/2013
  12. 12. Supervivencia • Capacidad de sobrevida en un tiempo determinado. • Regulación de la vida media y apoptosis de células madres y maduras. 23/08/2013
  13. 13. Formación de las células sanguíneas: • • • • 23/08/2013 Eritropoyesis Trombopoyesis Leucopoyesis Linfopoyesis
  14. 14. • Mieloide: • Eritrocitos (hematíes) • Leucocitos (excepto linfocitos) • Plaquetas. • Linfoide • Linfocitos T y B. 23/08/2013
  15. 15. Mielopoyesis. La Célula Troncal Hematopoyética (CTH), da lugar a Progenitores Multipotente (PMP),los cuales pierden capacidad de autor renovarse pero generan al Progenitor Linfoide Común (PLC) y al Progenitor Mieloide Común (PMC). Este último es capaz de generar Progenitores Granulocito/Monocíticos (PGM) y a Progenitores Eritroides/Megacariocíticos (PEM), los cuales continúan con su vía de diferenciación, y dan lugar a las células maduras circulantes 23/08/2013
  16. 16. Diferenciación Eritroide. El progenitor eritroide-megacariocítico (PEM), da lugar a Unidades Formadoras de Brote Eritroide (BFU-E), quienes a su vez originan Unidades Formadoras de Colonias Eritroides (CFU-E), para posteriormente dar lugar a proeritroblastos (PE), eritroblastos basofílicos (EB), eritroblastos policromatofílicos (EPC), eritroblastos ortocromáticos (EO), reticulocitos (RET) y células eritroides maduras. El progenitor eritroidemegacariocítico también puede dar lugar a Células Formadoras de Brotes Megacariocíticos (Meg-BFC), los cuales, a su vez, generan Células Formadoras de Colonias Megacariocíticas (Meg-CFC), que posteriormente generaran megacariocitos inmaduros (Meg-I) y maduros (Meg-M), que finalmente liberaran a las plaquetas. 23/08/2013
  17. 17. Diferenciación Mieloide. Los progenitores gránulo-monocito o Unidades Formadoras de Colonias Gránulo-monocíticas (CFU-GM), dan lugar Unidades Formadoras de colonias Granulocíticas (CFU-G) y Unidades Formadoras de Colonias Mielocíticas (CFU-M). Una vez encaminadas en la vía de diferenciación las CFU-G dan lugar a mieloblastos (MIEL), promielocitos (PM), mielocitos (MIEL), metamielocitos (MM) y células maduras (basófilos, neutrófilos y eosinófilos). Mientras que las CFU-M dan lugar a monoblastos (MONOB), promonocitos (PMON), monocitos (MON), y finalmente macrófagos. 23/08/2013
  18. 18. • • • • • • 23/08/2013 Saco vitelino: 0-3 meses feto: hematíes nucleados Hígado: 1 mes vida fetal - nacimiento Bazo : 2,5 meses vida fetal - nacimiento Huesos largos: 3,5 meses vida fetal- 25 años Huesos esponjosos: 3,5 meses vida fetal - resto de la vida Timo (LT)
  19. 19. • Roja • Amarilla (grasa) • Es uno de los órganos más voluminosos del cuerpo humano. • Estroma y células sanguíneas • 75% leucocitos • 25% eritrocitos • 1 célula madre/104 células 23/08/2013
  20. 20. Producción celular • Células sanguíneas: 2x1011 / día • Epitelio intestinal : 1011 / día • Otras células con alto recambio: epidermis, espermatozoides 23/08/2013
  21. 21. • nucleadas : leucocitos • no nucleadas : eritrocitos • partículas celulares: plaquetas. 23/08/2013
  22. 22. Célula madre (pluripotente)  Células progenitoras  Células diferenciadas  Muerte (programada o por envejecimiento) en días o meses Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004 23/08/2013
  23. 23. Es una célula del embrión o del adulto que tiene la capacidad, en circunstancias determinadas, de dar lugar a células iguales a ella, o a células especializadas que originan los distintos tejidos y órganos. Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004 23/08/2013
  24. 24. Célula madre totipotente Es la que tiene capacidad de originar mesodermo, endodermo y ectodermo: sólo pueden obtenerse de embriones (blastocisto) y de las gonadas de fetos • Célula madre embrionaria • Célula germinal fetal 23/08/2013 Masa celular interna
  25. 25. • célula diferenciada presente en un tejido diferenciado, que se renueva y que puede dar lugar a células especializadas: Médula ósea • • • • • • • • • Sangre Córnea Cerebro Músculo Pulpa dental Hígado Piel Tubo digestivo Páncreas Célula progenitora o precursora: 23/08/2013 da lugar a células especializadas
  26. 26. • Localización célula madre ML: Factores locales “nicho adecuado”. Factores derivados del estroma, factores derivados de los osteoblastos • Estimulación proliferación: citoquinas • Clásicas (IL1, IL3; IL6) • Específicas: Factores estimuladores de colonias (CSF) • Hormonas-citoquinas: EPO, trombopoyetina 23/08/2013
  27. 27. • Factores Estimuladores • SCF (Stem cell factor, CD117)-cKit • Eritropoyetina (EPO) • Factores estimuladores de colonias (CSF) • CSF-GM (granulocitos-monocitos) • CSF-G (granulocitos) • CSF-M (monocitos-macrofagos) • Trombopoyetina • Citoquinas • Interleuquinas • Quimioquinas • Hormonas: tiroideas, insulina.. 23/08/2013
  28. 28. Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004 CD34+, CD38-, c-kit+ (CD117) 23/08/2013 CD34+, CD38c-kit+ CD38+, CD3, CD4, CD8,…….
  29. 29. • CD34+, CD38-, c-kit+ • Alta capacidad regenerativa • Criopreservable • Regenera (trasplante): eritrocitos, plaquetas, leucocitos, macrófagos tisulares, osteoclastos, células de Langerhans de la piel 23/08/2013
  30. 30. ENVEJECIMIENTO ERITROCITOS F. ESTIMULADORES F. APOPTÓTICOS LEUCOCITOS 23/08/2013
  31. 31. citoquinas PM ORIGEN DESTINO y ACCION IL-1 15 APCs LTH: colaboran activación LB: Proliferación Pirógeno Hígado: PFA Efectos endocrinos IL-2 15 LTH1 LT act.ivadas . NK, LB estimula proliferación IL-3 25 LTH C. HEMATOPOYESIS: estimula proliferación IL-4 20 LTH2 LB: estimula proliferación y cambio a IgE e IgG1 IL-5 20x2 LTH2 E0S : proliferación y maduración LB (sinergia con IL4.IL2) : Activan secreción Ig IL-6 25 MACROFAG OS LB activado (factor crecimiento)LT : activación Hígado: Fibrinógeno IL-7 Estroma M.O Estroma Timo Diferenciación LB y LT IL-8 NEU>ESO> BAS>fibrob> Plaquetas Quimiotaxis neutrófilos IL-9 LTH Activa proliferación TH LTH2 Disminucion MHC II: Inbidor respuesta inmune IL-10 IL11-18 23/08/2013 X2
  32. 32. citoquinas PM ORIGEN DESTINO y ACCION IFN- 16-27 MAC>LB>NK Disminución replicación virus Disminución proliferación cel. Aumento actividad NK Fibroblastos Cel. Epitel. Mac. IFN- IFN- 25 (x2) LTH2 LTc NK Macrófagos: TNF- 17 (x3) MAC (LPS) monoc. Queratinocit. LB, LT, NK NEU, La acción depende de los niveles: Adhesión fagocitos a endotelio: diapedesis Inducción de IL1, IL6, IL8 Pirógeno Procoagulante, Hipotensor Caquectizante TNF- X2 LT Estimula neutrófilos (potenciación IFN-) TGF- 28 (x2) LT, condrocitos, monocitos Inmunosupresor LT Quimioquina para TCD4+ LT Quimioquina para Monocitos Rantes MCP1 23/08/2013 7,5
  33. 33. 23/08/2013
  34. 34. • Proteína 165 aa. muy glicosilada. P.M.= 27 kD • Cromosoma 7 • Circulación: 10-20 mU/mL (depende PO2 tisular) • Vida media corta • Producción: • Riñón: células intersticiales peritubulares • Hígado, útero, cerebro, endotelio vascular 23/08/2013
  35. 35. La Epo se produce en las células intersticiales de los túbulos renales, en respuesta a los niveles de oxígeno periféricos. Estas células sienten los niveles de oxígeno a través de una enzima, prolilhidroxilasa dependiente de oxígeno, que regula la estabilidad de HIF1α (factor 1α inducible por hipoxia), el FT primario para Epo. La forma hidroxilada de HIF1α se une a la proteína VHL (von Hippel-Lindau). De esta unión resulta la destrucción de VHL, cuya función principal es la de inducir la producción de Epo. En condiciones de baja tensión de oxígeno, la hidroxilasa es inactiva y, por tanto, HIF1α no se une a VHL, y VHL mantiene la producción de Epo. 23/08/2013
  36. 36. La Epo promueve la proliferación de progenitores eritroides reduciendo los niveles de inhibidores del ciclo celular, aumentando los activadores y los inhibidores de apoptosis. La eliminación del gen de la Epo o de su receptor causa anemia mortal en animales. La administración de Epo a animales o a humanos aumenta las cifras de progenitores eritroides y de su progenie. Dos semanas después de la administración de Epo se detecta una reticulocitosis en sangre periférica 23/08/2013
  37. 37. Factores Intrínsecos • Grupo de factores propios de las células madres, para poder activar o desactivar genes, que involucran la proliferación , diferenciación, supervivencia y maduración celular. 23/08/2013
  38. 38. Regulación de la Hematopoyesis Factores Extrínsecos • Grupo de factores adquiridos externamente que regulan los diferentes mecanismos de la hematopoyesis. • Los principales son: • Nicho Hematopoyético • Citoquinas 23/08/2013
  39. 39. 23/08/2013
  40. 40. 23/08/2013
  41. 41. Las citoquinas juegan un papel muy importante en la estimulación de la hematopoyesis de las células inmunes, actuando sobre las poblaciones inmaduras potenciando su maduración y proliferación. Otra acción importante de las citoquinas, es la atracción de los leucocitos a zonas afectadas. Este es uno de los mecanismos de defensa con los que cuenta la respuesta inmune tanto natural como adquirida. Ambas acciones están mediadas por diferentes citoquinas producidas fundamentalmente por células inmunes, aunque algunas lo están por células no inmunes. 23/08/2013
  42. 42. 23/08/2013
  43. 43. Factor estimulador de colonias granulocito macrófago (GM-SF) Factor estimulador de células precursoras IL 3 Factor estimulador de macrófagos (M-CSF) IL 7 Eritropoyetina (Epo). 23/08/2013
  44. 44. CITOQUINAS del grupo α En el grupo α se engloban las citoquinas con capacidad de atracción de neutrófilos y linfocitos pero no de monocitos, La citosina más importante de este grupo es la IL 8 y el PAF (Factor activador de las plaquetas). Están producidas fundamentalmente por macrófagos, linfocitos, granulocitos, células endoteliales y hepatocitos. 23/08/2013
  45. 45. CITOQUINAS del grupo β El grupo β lo forman las citoquinas con capacidad para la atracción fundamentalmente de linfocitos T y B y monocitos y algunas de este grupo también pueden atraer basófilos y eosinófilos. A este grupo pertenecen las proteínas inhibidoras de macrófagos (MIP) y las que atraen los monocitos (MCP). Están producidas por macrófagos, linfocitos T y B y neutrófilos. 23/08/2013
  46. 46. CITOQUINAS del grupo γ El grupo γ también presenta capacidad de atracción sobre monocitos y linfocitos, la más conocida de este grupo es la denominada linfotactina. 23/08/2013
  47. 47. Microambiente Hematopoyético El microambiente se compone principalmente de cuatro tipos celulares, macrófagos, fibroblastos estromales, adipocitos y osteoblastos. El microambiente hematopoyético regula la proliferación, sobrevida, maduración, autorrenovación y migración de las células hematopoyéticas a través de tres mecanismos: 23/08/2013
  48. 48. 1) El humoral, a través de la secreción de citocinas y quimiocinas, 2) La interacción a través de matriz extracelular 3) El contacto célula-célula a través de moléculas de adhesión y morfógenos. Dentro del microambiente hematopoyético, los osteoblastos forman el nicho hematopoyético, regulando a las células troncales hematopoyéticas 23/08/2013
  49. 49. Microambiente Hematopoyético. Esquema representativo de los diferentes tipos celulares que integran el microambiente hematopoyético y los mecanismos de regulación de la hematopoyesis. El microambiente se compone principalmente de cuatro tipos celulares, macrófagos, fibroblastos estromales, adipocitos y osteoblastos. 23/08/2013
  50. 50. Componente Hematopoyético (Macrofago) Los macrófagos estromales son los únicos elementos del estroma que presentan el antígeno CD45. Dentro de la medula osea estos se localizan en diferentes sitios: como macrófagos centrales en las islas eritroblasticas, en el endotelio y dispersos entre las células hematopoyéticas. Estas células llevan a cabo diferentes y muy importantes funciones, regulando la hematopoyesis mediante interacciones célula – célula, y por medio de la secreción de citocinas estimuladoras e inhibidoras de la hematopoyesis. Dentro de la variedad de citocinas producidas por los macrófagos encontramos el factor estimulante de colonias de macrófagos (FEC-M), de granulocitos y monocitos (FEC-GM), diversas interleucinas (IL) como la IL-3, la IL-1, la IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) 23/08/2013
  51. 51. Componente Mesenquimal El componente mesenquimal se encuentra conformado por distintos tipos de celulas que provienen de una celula troncal mesenquimal y que, dependiendo de los factores que se encuentren en su ambiente, sigue un determinado patron de diferenciación hacia fibroblastos estromales , adipocitos, y osteoblastos. Estas celulas estromales de origen mesenquimal tienen un papel fundamental en la regulacion de la hematopoyesis 23/08/2013
  52. 52. Fibroblastos Estromales Los fibroblastos Estromales producen y secretan quimiocinas, como el factor derivado del estroma (SDF-1), el cual regula la quimiotaxis de las células B y T, la migración de las células CD34+, así como suprime la apoptosis y promueve la transición G0/G1 de las células CD34+ (53). Tanto las citocinas, quimiocinas, moléculas de la matriz extracelular, moléculas de adhesión, son necesarias para regular la autorrenovación, diferenciación, maduración, proliferación, muerte (apoptosis) y migración de las células hematopoyéticas. 23/08/2013
  53. 53. Osteoblastos La función mas conocida de los osteoblastos es la de regular la reabsorción del hueso induciendo la expansión, maduración y activación de los precursores de los osteoclastos. Los osteoblastos son el blanco primario de los estímulos de reabsorción del hueso, como las prostaglandinas y la 1,25dihidroxivitamina D3 23/08/2013
  54. 54. Anatomía Conceptualmente el nicho hematopoyético está dividido en tres partes: 1. una zona osteoblástica (localizada cerca de los osteoblastos). 2. una zona medular de CMHs quiescentes y proliferantes . 3. una zona vascular (cerca de los sinusoides) que permite la salida a la circulación de las células maduras 23/08/2013
  55. 55. El Sistema Cardiovascular Primitivo 23/08/2013
  56. 56. 23/08/2013
  57. 57. Hematopoyesis Intrauterina y semana gestacional en donde se inicia. 23/08/2013
  58. 58. • La primera localización de la hematopoyesis ocurre, en los islotes hemáticos del saco vitelino. La hematopoyesis en este momento se caracteriza por restringirse a la producción de células eritroides nucleadas, con hemoglobina embrionaria. Posteriormente, la hematopoyesis tendrá una localización definitiva intraembrionaria, primero en la esplacnopleura paraaórtica y luego en la región denominada AGM (Aortic-Gonadal-Mesonephros). 23/08/2013
  59. 59. • A partir de la sexta semana, el hígado se establece el centro de hematopoyesis. Entre los cordones de células hepáticas, los hemocitoblastos proliferan, dando origen a los distintos tipos de células sanguíneas, donde predomina la eritropoyesis, también se encuentran megacariocitos en el saco vitelino, además de células en formación como granulocitos y linfocitos. El hígado es le principal productor de eritrocitos entre las semanas 9 a 24, sobre el saco vitelino. 23/08/2013
  60. 60. A partir de la 24ª semana, la médula ósea toma el papel primordial en la eritropoyesis y en la megacaripoyesis y permanece así durante el resto de la vida fetal. La hematopoyesis hepática va disminuyendo paulatinamente de tal forma que en el recién nacido a término prácticamente ya no existe más que hematopoyesis medular. 23/08/2013
  61. 61. 23/08/2013
  62. 62. Esquema de la Distribución de la Hematopoyesis en la vida intrauterina y postnatal 23/08/2013
  63. 63. • En el adulto, la hematopoyesis tiene lugar en la médula ósea localizada en los huesos planos del esqueleto axial (cráneo, costillas, esternón, vértebras y pelvis) y en algunas epífisis de los huesos largos (fémur, húmero). La cantidad de médula hematopoyética varía a lo largo de los años, siendo al comienzo de la edad adulta un 75% del total de la celularidad medular, y descendiendo hasta un 25% en la vejez, donde la grasa medular aumenta hasta un 75%. En la médula ósea se pueden distinguir varios compartimentos morfológico-funcionales. 23/08/2013
  64. 64. 23/08/2013

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