Bioquímica ii 12 biossíntese do colesterol (arlindo netto)

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Bioquímica ii 12 biossíntese do colesterol (arlindo netto)

  1. 1. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1FAMENENETTO, Arlindo Ugulino.BIOQUÍMICA BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL (Profª. Maria Auxiliadora) O colesterol é um álcool integrante da fórmula de alguns lipídios, encontrado nas membranas celulares de todosos tecidos do corpo humano, que é transportado no plasma sanguíneo de todos os animais. Pequenas quantidades(formas clivadas) de colesterol também são encontradas nas membranas celulares das plantas. Também é um reagentenecessário à biossíntese de vários hormônios, da vitamina D e do ácido biliar.O nome se origina do grego chole- (bile) e stereos (sólido), e o sufixo químico -ol para um álcool, já que ospesquisadores identificaram o colesterol pela primeira vez na sua forma sólida em pedras de vesícula biliar em 1784. O colesterol pode ser obtido pela dieta, porém a maior parte do colesterol presente no corpo é sintetizada peloorganismo, sendo apenas uma pequena parte adquirida pela dieta. Portanto, ao contrário de como se pensavaantigamente, o nível de colesterol no sangue não é aumentado ao se aumentar a quantidade de colesterol na dieta. Ocolesterol é mais abundante nos tecidos que mais sintetizam ou têm membranas densamente agrupadas em maiornúmero, como o fígado, medula espinhal, cérebro e placas ateromatosas (nas artérias). O colesterol tem papel centralem muitos processos bioquímicos, mas é mais conhecido pela associação existente entre doenças cardiovasculares eas diversas lipoproteínas que o transportam, e os altos níveis de colesterol no sangue (hipercolesterolemia). O colesterol é insolúvel em água e, conseqüentemente, insolúvel no sangue. Para ser transportado através dacorrente sanguínea ele se liga a diversos tipos de lipoproteínas, partículas esféricas que tem sua superfície exteriorcomposta principalmente por proteínas hidrossolúveis. Existem vários tipos de lipoproteína, e elas são classificadas deacordo com sua densidade. As duas principais lipoproteínas usadas para diagnóstico dos níveis de colesterol são: • Lipoproteínas de baixa densidade (Low Density Lipoproteins ou LDL): acredita-se que são a classe maléfica ao ser humano, por serem capazes de transportar o colesterol do fígado até as células de vários outros tecidos. Nos últimos anos, o termo (de certa forma impreciso) "colesterol ruim" ou "colesterol mau" tem sido usado para referir ao LDL que, de acordo com a hipótese de Rudolf Virchow, acredita-se ter ações danosas (formação de placas arteroscleróticas nos vasos sanguíneos). • Lipoproteínas de alta densidade (High Density Lipoproteins ou HDL): acredita-se que são capazes de absorver os cristais de colesterol, que começam a ser depositados nas paredes arteriais (retardando o processo aterosclerótico). Tem sido usado o termo "colesterol bom" para referir ao HDL, que acredita-se que tem ações benéficas.ESTRUTURA DO COLESTEROL Os elementos presentes na formula química do colesterolsão o carbono, o oxigênio e o hidrogênio, na seguinte forma:C27H46O. A estrutura química do colesterol é arranjada em quatroanéis A, B, C e D. Ela se assemelha às estruturas químicas detodos os hormônios que ele origina: progesterona, testosterona ecortisol. O colesterol representado na figura ao lado mostra oexemplo de uma molécula livre, sendo mais hidrossolúvel do quena sua forma esterificada – quando há um AG ligado à hidroxila doCarbono da posição 3. As principais características do colesterol livre são: • Peso Molecular = 386 Da – 27 átomos de carbono. 17 Carbonos são incorporados em quatro anéis fusionados (núcleo ciclopentano-per-hidrofenatreno). 8 Carbonos na cadeia lateral. Apenas uma dupla ligação (C=C). 2 Carbonos ligados ao grupamento metila nos anéis • Baixa solubilidade na água • Apenas 30% na forma livre • 70% na forma esterificada através da ligação de um AG (ácido oléico ou linoléico) ao grupo hidroxila. O colesterol livre é mais solúvel do que o colesterol esterificado. • Fontes de Colesterol: 1) Dieta: Carne, ovos, derivados do leite 2) Biossíntese: biossíntese no fígado 1
  2. 2. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1FUNÇÕES DO COLESTEROL • Componente essencial das membranas celulares: O colesterol é necessário para construir e manter as membranas celulares; regula a fluidez da membrana em diversas faixas de temperatura. O grupo hidroxil presente no colesterol interage com as cabeças fosfato da membrana celular, enquanto a maior parte dos esteróides e da cadeia de hidrocarbonetos estão mergulhados no interior da membrana. • Precursor dos ácidos biliares: O colesterol também ajuda na fabricação de sais da bile (que é armazenada na vesícula biliar). Esses sais auxiliam na digestão da gordura da dieta. • Precursor dos hormônios esteróides: é responsável por formar vários hormônios esteróides (que incluem o cortisol e a aldosterona nas glândulas supra-renais, e os hormônios sexuais progesterona, os diversos estrógenos, testosterona e derivados). Corticosteróides. Andrógenos. Estrógenos. • Fontes de vitamina D3: A vitamina D3 está envolvida no metabolismo do cálcio. • Produção de vitaminas: é importante para o metabolismo das vitaminas lipossolúveis, incluindo as vitaminas A, D, E e K. • Implicações Patológicas: cálculos biliares e doenças cardiovasculares (controle da dieta e da biossíntese do colesterol diminui risco do desenvolvimento de doenças cardíacas).OBS1: Mulheres são mais propensas de desenvolverem cardiopatias no perído da menopausa devido ao excesso decolesterol presente em seu sangue que não é mais convertido em hormônios.OBS²: Recentemente, o colesterol também tem sido relacionado a processos de sinalização celular, pela hipótese deseria um dos componentes das chamadas "jangadas lipídicas" na membrana plasmática. Também reduz apermeabilidade da membrana plasmática aos íons de hidrogênio e sódio.OBS³: Não há enzimas que degradem o colesterol a metabólitos como CO2 e H2O. Ele é excretado na forma de saisbiliares ou como colesterol livre. 4OBS : Quando há uma redução de colesterol oriundo da dieta, o organismo tenta uma maneira de compensar essacarência aumentando a biossíntese. Esse é um dos motivos do porque da dificuldade existente em reduzir as taxassanguíneas de colesterol apenas com regimeOBS5: Excesso de colesterol no sangue, a longo prazo, causa a formação de placas ateromatosas, resultando emaumento da pressão sanguínea (estreitamento das artérias, reduzindo a habilidade de dilatação do vaso) e formação decoágulos (infarto do miocárdio e derrame).BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL O colesterol necessário para o funcionamento normal da membrana plasmática de células de mamíferos ésintetizado no retículo endoplasmático das células ou derivado da dieta, sendo que na segunda fonte é transportado pelavia sangüínea pelas lipoproteínas de baixa densidade e é incorporado pelas células através de endocitose mediada porreceptores em fossas cobertas de clatrina na membrana plasmática, e então hidrolizados em lisossomas. O colesterol é sintetizado primariamente da acetil CoA através da cascata da HMG-CoA redutase em diversascélulas e tecidos. O principal local de síntese do colesterol se dá no citoplasma dos hepatócitos, com algumas enzimaspresente no Retículo Endoplasmático. Cerca de 20 a 25% da produção total diária (~1 g/dia) ocorre no fígado; outroslocais de maior taxa de síntese incluem os intestinos, glândulas adrenais e órgãos reprodutivos. Em uma pessoa decerca de 68 kg, a quantidade total de colesterol é de 35 g, a produção interna típica diária é de cerca de 1g e a ingesta éde 200 a 300 mg. Do colesterol liberado ao intestino com a produção de bile, 92-97% é reabsorvido e reciclado viacirculação entero-hepática. Os fatores necessários para a síntese do colesterol são: • Fontes dos átomos de carbono: acetil CoA formada: ß-oxidação dos ácidos graxos. Desidrogenação do piruvato. Oxidação dos aminoácidos cetogênicos. • Substância Redutora NADPH (reduzido). Para isso, a via das pentoses-fosfato deve estar funcionando corretamente. • Grande demanda de ATP • A síntese de um mol do colesterol requer: 18 moles de acetil CoA. 36 moles de ATP. 16 moles de NADPH. 2
  3. 3. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1 A síntese do colesterol pode ser dividida em 4 fases: 1° Estágio – Síntese do mevalonato a partir do acetato 3 x acetil CoA mevalonato + 3 CoA 2° Estágio – Formação do farnesil pirofosfato a partir do mevalonato 6 x mevalonato farnesil + 6 CO2 3° Estágio – Formação do esqualeno a partir do farnesil pirofosfato 2 x Farnesil pirofosfato Esqualeno 4° Estágio – Ciclização e Formação do Colesterol Esqualeno Lanosterol Colesterol + 2 CO2 + HCOO-1º ESTÁGIO - SÍNTESE DE MEVALONATO As três primeiras etapas são idênticas as reações de formação dos corpos cetônicos. Três moléculas de AcetilCoA reagem em uma série de duas reações sucessivas formando 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA). A enzimaHMG – CoA redutase cataliza a formação do mevalonato, sendo ela a enzima reguladora da biossíntese do colesterol.Essas reações ocorrem no citoplasma das células hepáticas. 6OBS : Os medicamentos utilizados para reduzir as taxas de colesterol, como as estatinas, atuam justamente na terceirareação do 1º estágio da biossíntese do colesterol, em que HMG-CoA é convertida em mevalonato. Essas estatinas sãocompostos sintéticos de estrutura muito semelhante a do mevalonato, mas de forma inativa. Quando em grandeconcentração, reduz a atividade da HMG – CoA redutase, impedindo a formação de colesterol.2º ESTÁGIO - BIOSSÍNTESE DO FARNESIL PIROFOSFATO Em três etapas sucessivas três grupos fosforil sãotransferidos do ATP para o mevalonato. O produto édescarboxilado formando o isopentenil pirofosfato (uma das duasmoléculas de isopreno ativada), que está em equilíbrio comdimetilalil pirofosfato (outra molécula de isopreno ativada). Duasunidades de isopreno condensa para formar geranil pirofosfato(C10). Outra unidade de isopreno é adicionado ao geranilpirofosfato formando farnesil pirofosfato (C15).3º ESTÁGIO - SÍNTESE DO ESQUALENO A condensação de sucessivas unidade de isopreno formao composto esqualeno (30C). Duas moléculas de farnesilpirofosfato se combinam para formar esqualeno.4º ESTÁGIO - CICLIZAÇÃO DO ESQUALENO E BIOSSÍNTESEDO COLESTEROL É uma das mais complexas reações da bioquímica. Aelucidação desse complexo processo envolveu vários cientistasdurante anos. Cerca de vinte enzimas catalizam as reaçõesenvolvidas neste processo, fazendo com que o esqualeno sofrauma ciclização até formar o colesterol.FATORES QUE INFLUENCIAM NO CONTROLE DO COLESTEROL • Fatores que aumentam a concentração intracelular de colesterol livre: Biossíntese de novo Hidrólise dos ésteres de colesterol intracelular pela enzima colesterol éster hidrolase Ingestão diária de colesterol e absorção a partir dos quilomícrons Absorção mediada por rececptores de lipoproteínas contendo colesterol Absorção do colesterol livre a partir das lipoproteínas 3
  4. 4. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1 • Fatores que reduzem a concentração de colesterol intracelular livre Inibição da biossíntese de colesterol Regulação negativa do receptor de LDL Esterificação intracelular do colesterol pela acil Coenzima A: colesterol acil tranferase Liberação do colesterol para as lipoproteínas (HDL) promovida pela lecitina: colesterol acil transferase. Conversão do colesterol em ácidos biliares ou hormônios esteróides. • Fatores que influenciam a atividade de HMG CoA redutase Concentração intracelular de HMG CoA: estimula a atividade da enzima Concentração intracelular de colesterol: reduz a atividade da enzima. Hormônios: insulina (quando há presença de carboidratos no sangue, há a liberação de insulina, para transformar o acetil CoA resultado da quebra dos carboidratos em colesterol e AG) e tri-iodotironina estimulam a ação da enzima. Já o glucagon e o cortisol inibem a atividade da enzima. A biossíntese do colesterol é regulada diretamente pelos níveis presentes do mesmo, apesar dos mecanismosde homeostase envolvidos ainda serem apenas parcialmente compreendidos. Uma alta ingestão de colesterol da dietaleva a uma redução global na produção endógena, enquanto que uma ingestão reduzida leva ao efeito oposto. Oprincipal mecanismo regulatório é a sensibilidade do colesterol intracelular no retículo endoplasmático pela proteína deligação ao elemento de resposta a esterol (SREBP). Na presença do colesterol, a SREBP se liga a outras duasproteínas: SCAP (SREBP-cleavage activating protein) e Insig1. Quando os níveis de colesterol caem, a Insig-1 sedissocia do complexo SREBP-SCAP, permitindo que o complexo migre para o aparelho de Golgi, onde a SREBP éclivada pela S1P e S2P (site 1/2 protease), duas enzimas que são ativadas pela SCAP quando os níveis de colesterolestão baixos. A SREBP clivada então migra para o núcleo e age como um fator de transcrição para se ligar ao elementoregulatório de esterol (SRE) de diversos genes para estimular sua transcrição. Entre os genes transcritos estão oreceptor LDL e o HMG-CoA redutase. O primeiro procura por LDL circulante na corrente sanguínea, ao passo que oHMG-CoA redutase leva a uma produção endógena aumentada de colesterol. Uma grande parte deste mecanismo foi esclarecida pelo Dr. Michael S. Brown e Dr. Joseph L. Goldstein nos [3]anos 70. Eles receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por seu trabalho em 1985. A quantidade média de colesterol no sangue varia com a idade, tipicamente aumentando gradualmente até apessoa chegar aos 60 anos de idade. Parece haver variações sazonais nos níveis de colesterol em humanos,aumentando, em média, no inverno.BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS BILIARES Não há enzimas que degradem o colesterol a CO2 e H2O. As moléculas de colesterol são excretadas na forma decolesterol livre no suco biliar ou na forma de ácidos biliares. O colesterol é transformado em 7-Hidroxicolesterol, e este, em ácido cólico e ácido quenodesoxicólico. Aenzima envolvida nessas reações é a α-hidroxilase. Quando o ácido cólico se condensa com a glicina, forma o ácido glicocólico. Quando o ácido cólico se condensa com a taurina, forma o ácido taurocólico. Quando o ácido quenodesixicólico se condensa com a glicina, forma o ácido glicoquenodesoxicólico. Quando o ácido quenodesixicólcio se condensa com a taurina, forma o ácido tauroquenodesoxicólico. 7OBS : Quando o colesterol sintetiza os ácidos biliares, cerca de 80% destes são reabsorvidos por serem necessários nadigestão da gordura. Com isso, há medicamentos que funcionam inibindo a reabsorção desses ácidos biliares.Impedindo essa reabsorção, o organismo lança mão do colesterol presente na corrente sanguínea para produzir maisácidos biliares, reduzindo a quantidade de colesterol total do sangue. 4
  5. 5. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1 Cálculos biliares: o colesterol, que também é excretado pela bile (produzida no fígado e armazenada na vesícula biliar), em condições anormais pode sofrer precipitação resultando na formação de cálculos biliares de colesterol. A concentração de colesterol presente na bile é determinada, em parte, pela quantidade de gordura ingerida pelo indivíduo (uma vez que o colesterol é um dos produtos do metabolismo das gorduras). Indivíduos que adotam dietas ricas em gorduras durante períodos de muitos anos, estão sujeitos à formação de cálculos biliares. Quando o fígado secreta a bile em uma proporção de colesterol/fosfolipídeos > 1:1, fica difícil solubilizar todo o colesterol presente nas micelas. Com isso, ocorre a cristalização do excesso do colesterol, elevação da concentração da bile resultando na formação de cálculos biliares. Os sintomas da presença de cálculos biliares no sistema biliar são: Dor abdominal aguda devido aos cálculos biliares. Vômito devido a menor digestão das gorduras. Elevação da fosfatase alcalina (Marcador do bloqueio parcial do ducto biliar – colestase).CONTROLE DO COLESTEROL O principal modo de controle das taxas de colesterol é por meio da inibição parcial da enzima reguladora (HMGCoA redutase) da biossíntese do colesterol. A prevastatina (da família das estatinas, derivado da mevastatina) é uminibidor competitivo da HMG CoA redutase. Seu uso leva a uma redução da concentração do LDL colesterol em 20-40%e um aumento do número de receptores LDL (aumento do clearance de várias lipoproteínas), transportando o colesterolpara dentro da célula, retirando-o da corrente sanguínea. Já a colestiramina se liga a ácidos biliares, bloqueando a suareabsorção. Desta forma, mais colesterol é utilizado para síntese de ácidos biliares, para compensar a sua secreção.METABOLISMO DO COLESTEROL O metabolismo do colesterol é rigorosamente controlado. As perdas pela excreção fecal é igual a absorção esíntese de novo de colesterol.OBS8: Doenças coronarianas. Ateroesclerose e cardiopatia coronariana. Hipercolesterolemia está diretamente relacionada as cardiopatias coronarianas. Uma maior concentração de colesterol plasmático causa um maior índice de mortalidade e morbidade.OBS9: As LDL, quando em excesso, é que são responsáveis pelos depósitos arteriosclerósicos nos vasos sanguíneos.As HDL, entretanto, podem ajudar para retardar o processo de formação da arteriosclerose. A imprensa, muitas vezes,se refere ao "bom" e ao “mau" colesterol. Entretanto, existe somente um colesterol. Várias são as formas, porém, emque este pode ser transportado, no sistema circulatório.OBS10: Excesso de colesterol no sangue. O colesterol forma um complexo com os lipídeos e proteínas, chamadolipoproteína. A forma que realmente apresenta malefício, quando em excesso, é a LDL. Nesta interação, a LDL acabasendo oxidada por radicais livres presentes na célula. Esta oxidação aciona um mecanismo de defesa e, imediatamente,glóbulos brancos juntam-se ao sítio, e este fica inflamado. Após algum tempo cria-se uma placa no meio do vasosanguíneo; sobre esta placa, ocorre uma deposição lenta de cálcio, numa tentativa de isolar a área afetada. Isto podeinterromper o fluxo sanguíneo normal - arteriosclerose - e vir a provocar inúmeras doenças cardíacas. De fato, aconcentração elevada de LDL no sangue é a principal causa de cardiopatias. 11OBS : Algumas plantas reagem a organismos patogênicos, predadores, produzindo substâncias chamadas fitoalexínas.O Resveratrol (trans-3,5,4-trihidroxistilbeno) é uma fitoalexína sintetizada por muitas plantas, e é encontrado, em grandeescala, nas cascas da uva, como uma resposta à invasão por fungos do tipo Botrytis cinerea. Muitos cientistas jápublicaram trabalhos mostrando uma ligação entre o consumo de vinho tinto e a diminuição das doençascardiovasculares - o chamado "French Paradox". A estrutura química do resveratrol é semelhante ao estrógeno sintéticodietilestilbestrol (DES). Cientistas acreditam que o resveratrol pode, tal como faz o DES, elevar a concentração de HDLsanguíneo - o "bom colesterol". 5

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