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Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
BIOQUÍMICA
DEGRADAÇÃO DE PROTEÍNAS E O CICLO DA URÉIA
(Profª. Maria Auxiliadora)
No organismo, os aminoácidos são
utilizados para síntese de proteínas, sínteses de
outros compostos nitrogenados e de estruturas
celulares. Devido a esta vasta necessidade, seu
excesso não é armazenado, mas sim, degradado,
sofrendo transaminação com o α-cetoglutarato,
formando o glutamato. Este, no fígado, é
desaminado oxidativamente, liberando NH3 (o
fígado sintetiza uréia a partir dessa amônia e a
excreta por meio do ciclo da uréia).
A degradação de proteínas leva ao
subproduto que são os próprios aminoácidos, bem
como a síntese protéica depende de aminoácidos
para formar o produto final. As proteínas podem
ser sintetizadas tanto a partir de proteínas
ingeridas na dieta como por meio da biossíntese.
Aproximadamente 75% dos aminoácidos oriundos da quebra de proteínas ingeridas na dieta são utilizados na
síntese de novas proteínas. O restante é degradado (25%). Quantidades exageradas de proteínas na dieta acarretam
em um excesso de aminoácidos que não são armazenados, mas sim degradados.
Como já vimos, os aminoácidos são compostos por um grupo amino e um carboxílico, além de uma cadeia
carbônica. Quando eles são degradados, as proteínas liebram o seu grupo amino, que formará amônia, substância
tóxica ao organismo.
A sua cadeia carbonada vai ser utilizada por várias rotas metabólicas (gliconeogênese, formação de CO2,
formação de acetil CoA, corpos cetônicos).
No ciclo da uréia, a amônia vai ser convertida em uréia, nas mitocôndrias dos hepatócitos, que consiste em
uma substância não-tóxica e excretável (solúvel na água e eliminada pelos rins). Este ciclo foi descoberto em 1932, por
Hans Krebs. A produção de uréia é o destino de grande parte da amônia que enviada ao fígado e ocorre quase sempre
nele.
CATABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS
Os aminoácidos formados a partir da degradação das proteínas ou provenientes da dieta podem ser utilizados
para a biossíntese de novas proteínas. Durante o jejum prolongado as proteínas são degradadas em seus aminoácidos
constituintes para a formação da glicose através da gliconeogênese. A primeira etapa é geralmente a remoção do grupo
α-amino. Quando esses amino grupos não são reutilizados para a síntese de novos aminoácidos ou proteínas eles são
+
convertidos em amônia (NH4 ).
EQUILÍBRIO NITROGENADO
O equilíbrio nitrogenado garante que, no adulto normal, a ingestão de grupos amino (na forma de proteínas) é
igual à quantidade que é excretada. Portanto, temos:
• Balanço de nitrogênio: quando a quantidade diária de nitrogênio ingerido é balanceada pela excretada
• Balanço positivo de nitrogênio: a incorporação do nitrogênio é maior que a excreta. Ex:crianças na fase de
crescimento, na gravidez. Os valores da concentração de Uremia é baixo.
• Balanço negativo de nitrogênio: A degradação protéica é mais intensa do que a incorporação. A excreção de
nitrogênio é maior do que a ingestão. Ex: jejum, na velhice (diminuição da massa muscular, da estatura), certas
doenças. Os valores mais elevados de uremia, porém dentro da normalidade.
OBS1: O tecido muscular possui a maior massa protéica do corpo (massa magra) e, consequentemente, é o local onde
ocorre maior degradação de proteínas.
OBS²: Uremia significa concentração de uréia no sangue.
OBS³: Patologias que provocariam um balanço nitrogenado negativo são: doenças crônicas, miodegenerativas, pós-
operatório e queimaduras intensas.
OBS4: A hipertrofia muscular, como no caso de quem pratica exercícios musculares, promove na fase adulta, um
balanço nitrogenado positivo. A síntese de proteínas musculares é induzida por uma dieta hiperprotéica adicionada de
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exercícios estimulantes. O trabalho de hipertrofia leve ou moderada é extremamente benéfico na prevenção do balanço
nitrogenado negativo na velhice.
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OBS : A doença de Kwashiorkor corresponde a uma desnutrição protéica intensa
conhecida como doença do desmame. É uma condição protéica comum na África, em que as
mães têm muitos filhos em um curto espaço de tempo, desmamando-as muito cedo. Essas
crianças passam a se alimentar, principalmente, de mingau (à base de água e aveia),
constituindo uma dieta rica em carboidratos e pobre nos demais nutrientes. Essa desnutrição
protéica intensa leva a um balanço nitrogenado negativo (o normal para a criança é um
balanço protéico positivo). Esse balanço negativo causa uma carência de proteínas
fundamentais ao corpo como a albumina (lavando a uma hipoalbuminemia, o que gera uma
pressão coloidosmótica diminuída com formação de edema, extravasamento de líquido
intracelular para o líquido extra celular), retardo mental, hepatomegalia (acúmulo de
Triglicerídeos), fígado gorduroso.
OBS6: O marasmo é desenvolvido por uma falta de alimentação. Podem desenvolver retardo mental irreversível. Têm
balanço nitrogenado negativo pela ausência de proteínas no período de extrema importância para o seu
desenvolvimento adequado.
REAÇÕES DO METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS
TRANSAMINAÇÃO (TRANSAMINASE)
A transaminação é uma reação caracterizada pela transferência de um grupo amina de um aminoácido para um
ácido α-cetônico, para formar um novo aminoácido e um novo ácido α-cetônico, efetuado pelas transaminases.
OBS7: Atividade da AST e da ALT é muito intensa no fígado e são utilizadas para avaliar a função hepática (marcadores
hepáticos). Qualquer dano hepático causa uma alteração das taxas dessas enzimas no sangue. A avaliação das
transaminases requer a abstinência de álcool de 3 – 4 dias, por este ser hepatotóxico. Medicamentos hepatotóxicos
elevam a concentração das transaminases. Ex: Paracetamol.
OBS8: Os AA, quando em excesso no organismo, reagem com o α-cetoglutarato formando glutamato. Este é
transportado pela corrente sanguínea até o fígado, onde sofre desaminação oxidativa, gerando amônia, que é
transformado em uréia (forma de excreção da amônia).
DESAMINAÇÃO OXIDATIVA (GLUTAMATO DESIDROGENASE)
É uma reação catalisada por uma enzima mitocondrial e hepática, a glutamato desidrogenase.
FORMAÇÃO DA GLUTAMINA (GLUTAMINA SINTETASE)
A amônia é constantemente produzida nos tecidos e rapidamente removida da circulação pelo fígado, sendo
convertida a glutamato, passando a glutamina e, finalmente, a uréia. A enzima responsável por esta reação é a
glutamina sintetase, enzima particularmente ativa no cérebro e no sistema porta (recebe elevada quantidade de amônia
resultante da putrefação intestinal).
GLUTAMINASE
Essa enzima é ativa no sistema porta e nos túbulos distais do néfron. Dessa forma, além da excreção de
nitrogênio na forma de uréia, este é também excretado na forma de amônia pela urina.
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OBS9: Na urina, é excretado tanto uréia quanto amônia.
METABOLISMO DO ÍON AMÔNIO
Todos os tecidos produzem amônia que está presente na forma de íon amônio (NH4+). Normalmente a
concentração da amônia no sangue periférico é muito baixa (25 a 40 µmol/L). Doenças hepáticas graves causam
aumento da concentração da amônia, a qual é extremamente tóxica para o Sistema Nervoso Central.
DESINTOXICAÇÃO DO CÉREBRO
A desintoxicação cerebral é feita através da glutamina pela ação da enzima glutamina sintetase:
Glutamato + ATP + NH4+ → Glutamina + ADP + Pi
A hidrólise da glutamina circulante se dá nos seguintes macanismos:
• Glutaminase renal (glutamato e íons amônio): Importante no equilíbrio ácido básico.
Glutamina → glutamato + NH3
Enzima: Glutaminase
• Glutaminase hepática: A maior parte da amônia atinge o fígado como glutamina. No fígado, os íons amônio são
convertidos em uréia.
DESINTOXICAÇÃO NO FÍGADO
No sistema portal, a maior parte dos íons amônio é convertido em uréia. Na disfunção hepática ou obstrução portal,
o ciclo da uréia não ocorre, e os íons amônio passam para a circulação sistêmica, instalando-se no organismo a
intoxicação por amônia. Os sinais clínicos da intoxicação por amônia são: visão turva, tremores, fala embaralhada,
podendo ocorrer coma e morte.
OBS10: Disfunções hepáticas e obstrução portal faz com que o ciclo da uréia não ocorra, e a amônia passa a se
acumular na circulação sistêmica.
CICLO DA URÉIA
O excesso de nitrogênio proveniente da
degradação dos aminoácidos são excretados de três
modos:
• Os organismos aquáticos liberam amônia
como NH4+ no meio ambiente.
• Os vertebrados (seres humanos, anfíbios
adultos e outros mamíferos) convertem
amônia em uréia. A uréia é excretada pelos
rins.
• Pássaros e répteis excretam amônia na
forma de ácido úrico.
No fígado, a NH3 liberada pelo glutamato
reage com o CO2 e forma o composto Carbamoil-
fosfato pela aça da enzima CPSI (cabamoil fosfato
sintetase I) Essa é a enzima reguladora do ciclo. Essa
amônia representa o grupo amino de todos os AA em
ecesso no organismo, bem como provém ainda da
putrefação intestinal (uma das principais fontes de
produção de NH3 no organismo). A CSPI é também
uma enzima mitocondrial,
O carbamoil-P se condensa com a ornitina,
havendo a perda de um fosfato, formando a citrulina,
pela ação da enzima mitocondrial ornitina
transcarbamoilase.
A citrulina sai da mitocôndria e, no citoplasma,
reage com o aspartato, e por meio do gasto de 2
ATP, forma o composto arginino-succinato através
da enzima arginino-succinato sintetase.
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O arginino-succinato é clivado pela enzima arginino-sucinase, liberando fumarato e arginina.
Por fim, a arginina é clivada pela enzima arginase, restaurando a ornitina e liberando a uréia.
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OBS : Para cada ornitina que entra na mitocôndria, sai uma citrulina, pois apenas as enzimas (1) e (2) são
mitocondriais. As demais são citosólicas. Por tanto, para cada molécula de uréia, são excretados 2 moléculas de
amônia: uma proveniente da desaminação do glutamato e outra doada pelo AA aspartato.
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OBS : Para cada molécula de uréia formada, há gasto de 4 moléculas de ATP.
OBS13: O ciclo da uréia é uma via tanto mitocondrial quanto citosólica. O fumarato liberado vai fazer parte do ciclo de
Krebs, por isso, esses dois ciclos são chamados em conjunto como “Bicicleta de Krebs”.
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OBS : A reação limitante do ciclo da uréia é a primeira reação, catalisada pela enzima cabamoil fosfato sintetase I, que
tem como efetor alostérico o N-acetilglutamato. Uma carência desse composto, inativa a enzima e, consequentemente,
todo o restante do ciclo.
ESTRUTURA DA URÉIA
A Uréia é um composto orgânico cristalino, incolor, de fórmula CO(NH2)2 (ou CH4N2O),
com um ponto de fusão de 132,7 °C. Tóxica, a uréia forma-se principalmente no fígado, sendo
filtrada pelos rins e eliminada na urina ou pelo suor, onde é encontrada abundantemente;
constitui o principal produto terminal do metabolismo protéico no ser humano e nos demais
mamíferos.
Em quantidades menores, está presente no sangue, na linfa, nos fluidos serosos , nos excrementos de peixes e
de muitos outros animais inferiores. Altamente azotado, o nitrogênio da uréia (que constitui a maior parte do nitrogênio
da urina), é proveniente da decomposição das células do corpo e também das proteínas dos alimentos. A uréia também
está presente no mofo dos fungos, assim como nas folhas e sementes de numerosos legumes e cereais. É solúvel em
água e em álcool, e ligeiramente solúvel em éter.
A uréia é formada por dois grupos amino (oriundos da amônia que compõe a glutamina e do aspartato) ligadas a
um carbono. A uréia, por ser uma molécula bastante solúvel e osmoticamente ativa, é facilmente excretada pelos rins.
REGULAÇÃO DO CICLO DA URÉIA
A regulação do ciclo da uréia pode ser de forma lenta ou rápida. A regulação lenta acontece em duas situações:
com uma dieta de teor de proteína muito alto ou em jejum prolongado. No caso da dieta rica em proteínas, o excesso de
aminoácidos são oxidados, dando origem a cetoácidos, e os grupos aminos resultam em um aumento na produção de
uréia. No caso do jejum prolongado, a degradação das proteínas dos músculos vão ser intensificadas, já que as cadeias
carbônicas desses aminoácidos vão ser utilizadas na neoglicogênese; e a eliminação dos grupos aminos restantes vai
aumentar a excreção de uréia. Portanto nas duas situações vai ocorrer um aumento da síntese de enzimas do ciclo da
uréia e carbamoilfosfato sintetase.
A regulação rápida, também chamada de alostérica, ocorre quando a carbamoilfosfato sintetase é estimulada por
N-acetilglutamato, que é um composto produzido a partir de glutamato e acetil-coa. Esta reação é catalisada pela N-
acetilglutamato sintase, que é ativada por arginina (que é um intermediário do ciclo da uréia). Portanto se a produção de
uréia não conseguir eliminar toda a amônia produzida pela oxidação de aminoácidos, vai haver o acúmulo de arginina. O
seu acúmulo vai provocar um aumento da concentração de N-acetilglutamato. O N-acetilglutamato então vai estimular a
carbamoilfosfato sintetase, essa enzima vai fornecer um dos substrato do ciclo da uréia. Assim a arginina vai adequar a
velocidade de formação de amônia à sua conversão em uréia.
UREMIA
Uremia significa elevação de uréia no sangue. A uréia sempre está elevada na insuficiência renal, mas não é um
marcador confiável de função renal, pois sua elevação depende muito da alimentação e do estado de hidratação do
paciente.
Uremia pré-renal: nessa situação, o rim funciona adequadamente, e a causa da uremia é “anterior” ao rim,
sendo principalmente causada por hemorragias digestivas (perda de sangue pelo trato gastrointestinal). Como
o sangue é rico em proteínas, a digestão delas libera muitos AA, o que eleva a putrefação intestinal, ocasionado
um aumento na quantidade de amônia. Além disso, doenças como neoplasias, deixam o paciente em balanço
nitrogenado negativo, também podendo levar a uma uremia sem causa renal.
Uremia renal: ocasionadas por uma disfunção no glomérulo renal (Ex: nefrite e outras patologias que provocam
insuficiência renal). Muitas vezes, pacientes tem que fazer tratamento por diálise. Como a uréia é osmoticamente
ativa, quanto maior a uremia, maior é a desidratação (coma hiperosmolar por uremia).
Uremia pós-renal: causadas por obstrução por cálculo renal ou neoplasias tubulares.
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OBS15: O paciente diabético desenvolve hiperuremia renal quando apresenta, frequentemente, nefropatias ocasionadas
pela diabetes.
Hiperamonemia: pode ser causada por deficiência genética de qualquer uma das 5 enzimas relacionadas com
o ciclo da uréia. As hiperamonemia são classificadas em:
Primárias: causada por defeito genético de alguma enzima do ciclo.
Secundárias: principal causa são as doenças hepáticas. Pode ocasionar encefalopatia hepática.
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
• Aminoácidos Glicogênicos: A degradação dos
aminoácidos formam piruvato e intermediários do
ciclo do ácido cítrico,sendo portanto, precursores
da glicose pela via da gliconeogênese.
• Aminoácidos Cetogênicos: São degradados a
acetil CoA ou Acetoacetato e portanto podem ser
convertidos em ácidos graxos ou em corpos
cetônicos. Alguns aminoácidos são glicogênicos e
cetogênicos.
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