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Síndrome Nefrótico

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Síndrome Nefrótico

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Síndrome Nefrótico

  1. 1. Síndrome Nefrótico Dr. Alejandro Paredes C. Residente 2° Medicina Interna Universidad de La Frontera Rotación Nefrología Temuco, Octubre 22, 2009.-
  2. 2. Definición  El Síndrome nefrótico (SN) se define como un cuadro clínico caracterizado por proteinuria superior a 3,5 g/24 h/1,73 m2 (en la práctica > a 3 gr/24 hrs), acompañada de hipoalbuminemia y, en forma secundaria y variable, edema, hiperlipidemia, lipiduria, tendencia a las infecciones y complicaciones tromboembólicas.  Traduce un aumento anormal de la permeabilidad de la membrana basal glomerular (MBG) para las proteínas del plasma.  El único criterio imprescindible para el diagnóstico es la magnitud de la proteinuria, pero la hipoalbuminemia (albúmina sérica inferior a 2,5 g/dL) es prácticamente constante. Los edemas son muy frecuentes, aunque no es obligada su presencia para el diagnóstico. La hiperlipidemia es menos constante.  Puede estar causado por enfermedades renales muy diversas.  Su aparición le otorga mal pronóstico a la causa de base (a excepción de aquellas respondedoras a corticoides)  Incidencia: 3 casos por 100.000 habitantes/año.
  3. 3. ...Detrás de este síndrome puede identificarse un amplio espectro de enfermedades y también variaciones en cuanto a su origen...
  4. 4. Etiología  Se clasifican en primarias y secundarias  La causa más frecuente en adultos corresponde a la nefropatía diabética (secundaria); la glomeruloesclerosis focal y segmentaria es la causa primaria principal en caucásicos.  En pacientes mayores de 50 años debe descartarse una neoplasia oculta
  5. 5. Fisiopatología  Fenómeno central: proteinuria, el resto de las manifestaciones son consecuencias de lo anterior: hipoproteinemia, edema, hiperlipidemia, alteraciones de la coagulación.  La causa de la proteinuria es el aumento de la permeabilidad glomerular, secundario a alteraciones estructurales de la barrera de filtración glomerular, con aumento en el tamaño de los poros de esta última, y la pérdida de la electronegatividad de la membrana basal.  La hipoalbuminemia se produce si la síntesis hepática no compensa las pérdidas urinarias y el catabolismo renal. No siempre se correlaciona con la magnitud de la proteinuria, ya que factores como edad y el estado nutricional modifican la tasa de síntesis hepática.  El edema es de origen multifactorial. Principalmente por alteraciones intrarrenales que aumentan la reabsorción de agua y sodio. Contribuye también la hipoalbuminemia grave por pérdida de poder oncótico del plasma y la disminución del volumen intravascular.  Hay otras alteraciones secundarias a la proteinuria e hipoalbuminemia: hiperlipemia, fenómenos tromboembólicos, alteraciones endocrinas y susceptibilidad para las infecciones.
  6. 6. Importancia de la pérdida de proteínas …  Ig G y factor B del complemento sérico, que tiene como consecuencia un aumento de la susceptibilidad a infecciones bacterianas.  Transferrina, que causa la anemia frecuentemente observada en estos pacientes en ausencia de IR  Factores de crecimiento insulinicos 1 y 2 con posibles repercusiones en el crecimiento  Proteina transportadora de vit. D con casos descritos de disminución del Ca+2 iónico y quizás un factor en la osteopenia observada en nefróticos crónicos  Inhibidores de la coagulación(antitrombina III) que explica en parte, la tendencia a la formación de trombos intravasculares (riesgo con albuminemia <2 gr%)
  7. 7. Fisiopatología del edema  Aparece cuando la concentración de albúmina sérica es inferior a 2 g/dl, y tanto la ascitis como el derrame pleural aparecen cuando la albuminemia es inferior a 1.5 g/dl  Existen 2 mecanismos involucrados:  Alteración del equilibrio de Starling a nivel de los capilares periféricos: “hipótesis underfill”  Retención renal primaria de sodio: “hipótesis overflow”
  8. 8. “Hipótesis underfill”  En el SNLM hay un aumento de las pérdidas urinarias de albúmina y el porcentaje del catabolismo renal de albúmina está muy elevado.(hipoalbuminemia)  Hígado no es capaz de contrarrestar esta pérdida  Disminución de presión oncótica plasmática  Paso de líquido al espacio intersticial, dando origen a la hipovolemia  Aumento de la reabsorción renal de sodio y agua cuando la p° oncótica es <8 mmHg  Disminución de la presión intraglomerular con activación de mecanismos vasoconstrictores en la arteriola eferente
  9. 9. ...un recuerdo...
  10. 10. “Hipótesis overflow”  La hipoalbuminemia per se, no es estricta para la aparición de edema  Hay escasa evidencia de la existencia de una alteración de las fuerzas de Starling en el desarrollo de edema  Algunos sindromes nefróticos tienen aumentada la volemia, sugiriendo que la retención de Na+ agua se debería a una alteración renal primaria, con una reabsorción inadecuada de estos elementos(facts hormonales, nerviosos), determinando la oliguria  Lo más probable es que en el SN actúen ambas hipótesis.
  11. 11. “...el elemento fundamental y precipitante de esta condición es un aumento de la permeabilidad glomerular a las proteínas plasmáticas.”
  12. 12. GN focal y segmentaria  Una de las formas más comunes en adultos  Proteinuria importante HTA 50%  Idiopática v/s 2ª a hiperfiltración  70% no respondedora a corticoides  Mutación en el gen NPHS2 para podocina, que determina corticorresistencia  Severidad de proteinuria guarda relación con la velocidad de progresión a falla renal  Peor pronóstico  No hay tratamiento con evidencia clínica probada. Uso de corticoides + ciclofosfamida (no en forma 2ª) por 6-12 meses
  13. 13.  Factor circulante responsable de la proteinuria por aumento de la permeabilidad glomerular  Mutación de genes que codifican las proteínas del diafragma de filtración: nefrina, podocina, CD2AP y a-actinina-4  Alteración de las proteínas podocitarias: Podocina+Nefrina  función apertura poro diafragmático  Más de 30 tipos de mutaciones reportadas en relación a NPHS2
  14. 14. “Nephrin expression in rats with passive Heymann nephritis was restored and proteinuria reduced, by adminstration of pioglitazone, a peroxisome-proliferator receptor-gamma agonist used to lower the blood glucose in patients with diabetes” Benigni, A, Zoja, C, Tomasoni, S, et al. Transcriptional regulation of nephrin gene by peroxisome proliferator-activated receptor-{gamma} agonist: molecular mechanism of the antiproteinuric effect of pioglitazone. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1624.
  15. 15. GN membranosa  Una de las formas más comunes en adultos  Engrosamiento homogéneo y difuso de MBG • Depósito de Ag catiónicos e Igs • Ac contra Ag glomerulares  Sd. Nefrótico insidioso.  Mayor asociación a fenómenos neoplásicos y tromboembólicos.  1/3 de los pacientes sin tratamiento, presenta remisión espontánea.  Uso de IECA, corticoides+citotóxicos (aislados NO!)
  16. 16. GN por cambios mínimos  Afecta a cualquier edad, principalmente en niños.  Proteinuria brusca + Sd. Nefrótico puro  Alteraciones de los Linfocitos T, con produción de linfoquinas que alteran la permeabilidad glomerular.  Buena respuesta a corticoides 1-1.5 mg/kg/día por 4-8 semanas (90% N v/s 50-60% A)  Recaidas, corticodependencia o resistencia: uso de Clorambucil o ciclofosfamida  ciclosporina (3-5 mg/kg/día) en forma prolongada
  17. 17. Fisiopatología glomerular  Defecto funcional de la barrera glomerular mediado por linfoquinas producidas por Linf T  Destrucción de heparan sulfato con normalización de niveles durante remisión del brote  SNLM hay reducción de la barrera aniónica en un 50%, responsable de la retracción de los pedicelos  Probable modificación de la carga aniónica de la albúmina, con lo que la filtración de otros radicales catiónicos estaría menos restringida.  Un segundo factor sería la variación del tamaño de los poros de la membrana basal glomerular.
  18. 18. Cuadro clínico  Caracterizado por edema(y oliguria) acompañado de:  Proteinuria importante y mantenida (> 3-3.5 g/día)  Proteinuria/creatininuria >2  Hipoalbuminemia (< 2.5 g/dl )  Hiperlipidemia e hipercolesterolemia.  Tendencia a las infecciones y complicaciones tromboembólicas.
  19. 19. Clasificación clínica  Se clasifica en:  Síndrome Nefrótico Puro  edema, hipoalbuminemia y proteinuria masiva.  Síndrome Nefrótico Impuro  además tiene HTA mantenida o hematuria persistente o ambas (algunos incluyen IR)
  20. 20. Manifestaciones clínicas  Investigar por causas de origen: Diabetes, LES, uso de fármacos.  Se presenta con edema, anasarca en algunos casos. Orinas espumosas, asociadas o no a sindrome disúrico. Historia de hipercoagulabilidad o de complicaciones de eventos trombóticos, infecciones a repetición.  Al examen; la forma principal de presentación es el edema progresivo de zonas de baja resistencia, de cantidad variable, progresivo, de días a meses. Hematuria e hipertensión en algunos casos histológicos.  Signos y síntomas dependiendo de la alteración fisiopatológica:  Proteinuria masiva, hipoalbuminemia, edema, hiperlipidemia, lipiduria.  Importante diferenciar si se trata de sd. Nefrótico puro o impuro.
  21. 21. Manifestaciones clínicas  Proteinuria masiva: la proteinuria necesaria para producir hipoalbuminemia (3,5 g/24 hrs/1,73 m2). Se correlaciona en la clínica con orinas espumosas, con aspecto de concentración. Debe relacionarse con la función renal.  Edema: matutino, en zonas de menor resistencia tisular. En casos severos puede ser constante, generalizado, hasta anasarca.  Hipoproteinemia: clínicamente se observa edema, infecciones a repetición, alteraciones hormonales.  Hiperlipidemia y lipiduria: lo que aumenta los riesgos cardiovasculares, principalmente en DM. Gotas de grasa y/o cilindros al examen de orina.  Otros: desnutrición proteica, hipercoagulabilidad, trastornos inmunes (gérmenes capsulados). Aceleración del daño renal.
  22. 22. Dislipidemia  Factor de riesgo CV.  Hiperproducción de lípidos.  Catabolismo disminuido de apolipoproteina B.  Disminución de lipoproteinlipasa.  Aumento de LDL y triglicéridos.  Estatinas tendían un efecto protector frente a la progresión de daño renal.
  23. 23. Fenómenos tromboembólicos  Se presenta en el 20% de los adultos y en el 1.8% de los niños.  Datos recientes señalan 1,5% TVP y 0.5% trombosis venas renales.  Riesgo 8 veces mayor principalmente en los primeros seis meses desde el diagnóstico.  Aumento de factores procoagulantes y disminución de AT-III. Reducción de la fibrinolisis.  Fenómenos de hiperviscosidad asociados.  Más frecuente en venas renales.
  24. 24. Infecciones  Presente hasta en el 20% de los pacientes.  Disminución sérica de Ig G, factor B del complemento, depresión de la función de los linfocitos T.  Mayor susceptibilidad a gérmenes capsulados.  Peritonitis bacteriana espontánea, neumonias, meningitis.
  25. 25. ¿Injuria renal?  Es una rara complicación espontánea del síndrome nefrótico.  Puede deberse a diuresis excesiva, nefritis intersticial por diuréticos o AINEs, sepsis o trombosis de la vena renal.  Pacientes en edades extremas y aquellos con mayor pérdida de proteínas se encuentran en mayor riesgo.  Pueden necesitar diálisis y tardar semanas en recuperarse.
  26. 26. Laboratorio  La excreción normal de proteínas debe ser menor a 150 mg/día. Valores superiores deben ser indicativos de patología de base  Cuantificar la proteinuria de 24 horas: orienta a severidad de nefrosis y pronóstico. Sirve también la relación proteínas / creatinina en una muestra aislada de orina, mayor de 3,3 se correlaciona con rangos nefróticos  Evaluar también: hematuria, cilindros hemáticos o lipiduria.  Identificado el rango nefrotico; evaluar la causa. Descartar si es secundario a otras patologías (DM, IC, LES, VIH, fármacos, neoplasias).  Laboratorio inicial: creatinina plasmática, perfil lipídico, glicemia, ecografía renal (descartar lesiones estructurales como nefropatía por reflujo o enfermedad poliquística).  Tests serológicos que suelen solicitarse:  Anticuerpos antinucleares (ANA), C3 y C4 (diagnóstico de LES).  Electroforesis de proteínas (en busca de Amiloidosis o mieloma múltiple).  Serología para sífilis (asociado a nefropatía membranosa)  Serología para Hepatitis B y C (especialmente asociados a nefropatía membranosa y membranoproliferativa respectivamente).  Crioglobulinas (en presencia de púrpura no trombocitopénico)
  27. 27. Laboratorio  Proteinuria masiva (> 50 mg/kg/día)  Hipoproteinemia <ó= 5-6 g/dl  Albuminemia < 2-2.5 gr/dl  Anemia normocítica – normocrómica, con Hcto normal o aumentado  VHS aumentada  Hipercolesterolemia con cifras > 400mg/dl, e hiperlipidemia Varghese SA, Powell TB, Budisavljevic MN, et al. Urine biomarkers predict the cause of glomerular disease. J Am Soc Nephrol. 2007;18:913-22
  28. 28. Laboratorio  Creatininemia y clearance normal  Sedimento sin hematuria en SNLM(27% microscópica) y densidad normal  Hipocalcemia(por descenso de la fracción cálcica unida a proteinas plasmáticas)  Fracción C3 del complemento normal o disminuido
  29. 29. Biopsia renal  El diagnóstico definitivo de los patrones morfológicos del síndrome nefrótico lo otorga la biopsia renal, además de las técnicas de inmunofluorescencia y ME.  Cuando la aproximación inicial, y exámenes básicos orientan a etiología, no esta indicada la biopsia. En niños se prefiere realizar una prueba terapéutica con corticoides, de no haber respuesta se realiza bp.  Son indicaciones de Bp:  Causa primaria desconocida  En causas secundarias con evolución atípica.  Corticoresistencia en niños.  Sospecha de amiloidosis renal (biopsia de tejido graso)
  30. 30. Tratamiento General  El tratamiento básico del SN implica: 1. Tratamiento de la enfermedad de base 2. Control de la proteinuria y del edema 3. Tratamiento de las complicaciones  Dieta: no hay evidencia de que la restricción proteica (0,6-0,8 g proteinas/kg/dia) disminuya la proteinuria en forma consistente, por lo que se prefiere dieta normoproteica (1-2 g/kg/día). Dietas hipograsa con 0,7 grs de proteína de soya/kg/dia disminuye la proteinuria y mejorar el perfil lipídico.  El objetivo es crear un balance negativo de sodio.  Baja de peso 0.5-1 kg/día
  31. 31. Tratamiento  “El control de los edemas supone vigilar la ingesta de sodio (<3 gr/día) y agua (<1500 ml/día). La corticoterapia debe administrarse a dosis altas y prolongadas, ya que tratamientos cortos y dosis bajas predisponen a corticodependencias y corticorresistencias.” Protocolos Nefrología pediátrica, AEPED, Capítulo 23 (pág 239-52)
  32. 32. Tratamiento  Uso de corticoides: la respuesta a corticoides es dependiente de la causa de base del sindrome nefrótico.  En adultos con sindrome nefrotico primario, la respuesta inicial al tratamiento es cercano al 40-60%, con dosis de 1 – 1,5 mg/kg/dia por 4 semanas.  Enfermedad de cambios mínimos: 50% respuesta a esteroides (8 semanas)  GSFS: 20-40% respuesta a esteroides (8 semanas).  Glomerolopatía membranosa: con poca respuesta a esteroides, pero el 40% recupera, otro 40% tiene recidivas, y un 20% va a IRC.  GNMP: no tiene respuesta a esteroides.  Otras drogas utilizadas son: levamisole, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato.
  33. 33. Efectos secundarios de corticoterapia  Fase inicial:  Alcalosis hipoclorémica  Tetania e hipocalcemia  HTA  Fase tto prolongado:  Sd. Cushing  Alteración del ritmo de crecimiento  Cataratas subcapsulares(5.8%)  Necrosis aséptica de la cabeza femoral
  34. 34. Tratamiento  AINEs disminuyen la proteinuria, alterando la permeabilidad de la MBG. Uso limitado por efectos adversos  Hemodinamia glomerular influye en la proteinuria, de tal forma que la utilización de estrategias que disminuyan la presión de filtración glomerular, IECA o ARA II, modifican considerablemente la intensidad de la proteinuria, especialmente en nefropatía membranosa. *  Administración de diuréticos (de asa y tiazídicos), dieta hiposódica y albúmina: se utiliza furosemida en dosis altas (80 – 600 mg/dia), espironolactona (25 – 200 mg/dia 1-2 dosis). La asociación de furosemida con albúmina eleva levemente la efectividad de la diuresis, efecto que se puede lograr aumentando sólo las dosis de furosemida.  Control de la hiperlipidemia: manejo de la dieta, uso de estatinas disminuye en 30 a 50% los niveles de LDL y colesterol total.  Prevención de complicaciones: uso de HPN y aspirina, ya sea profilaxis o tratamiento de tromboembolismo previo.
  35. 35. Complicaciones  IRA: en forma espontánea o como complicación del tratamiento diurético.  Tromboembolismo y fenómenos de hipercoagulabilidad.  Infecciones: más frecuentes son las PBE, infecciones pulmonares por S. pneumoniae, meningitis.  Tubulopatías: especialmente en la GSFS, produciendo un sindrome de Fanconi con acidosis tubular (aminoaciduria, glucosuria, fosfaturia, hipouricemia y pérdidas de potasio y bicarbonato).  Hiperlipemia.  Disminución de sustancias endógenas: iones (Hierro, Cobre, Zinc), vitaminas (vitamina D) y ciertas hormonas (esteroideas y tiroideas).  Alteraciones electrolíticas, principalmente hiponatremia.  Falla renal crónica
  36. 36. Complicaciones Causas a)Infecciones Disfunción de Linfocitos T Inmunoglobulinas b)Edema Hipoalbuminemia Retención renal de Na+ c)Trombosis Hiperlipidemia Hipercoagulabilidad d)Shock hipovolémico Hipoalbuminemia Hipovolemia e)I. Renal aguda(<0.8%)* Hipovolemia *Insuficiencia renal aguda en niños con síndrome nefrótico, Rev Chil Pediatr 76 (3); 299-303, 2005
  37. 37. Referencias  Hull R, Goldsmith D. Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008; 336:1185-9  Hamm LL, Batuman V. Edema in the nephrotic syndrome: new aspect of an old enigma. J Am Soc Nephrol. Dec 2003;14(12):3288-9.  Rostoker G, Behar A, Lagrue G. Vascular hyperpermeability in nephrotic edema. Nephron. Jul 2000;85(3):194-200.  Mahmoodi BK, ten Kate MK, Waanders F, Veeger NJ, Brouwer JL, Vogt L. High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome: results from a large retrospective cohort study. Circulation. Jan 15 2008;117(2):224-30.  Varghese SA, Powell TB, Budisavljevic MN, et al. Urine biomarkers predict the cause of glomerular disease. J Am Soc Nephrol. 2007;18:913-22  Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med, Vol 339, Nº 20: 1448-56. Nov.1998  Hricik D, Chung-Park M. Glomerulonephritis. N Engl J Med, Vol 339, Nº 13 : 888-99. Sept.1998  Isbel N. Glomerulonephritis – Management in general practice. Australian Family Physician, Vol 34, Nº11, Nov.2005  Tryggvason K, Patrakka J. Hereditary Proteinuria Syndromes and Mechanisms of Proteinuria. N Engl J Med 2006;354:1387-401.  Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet. Aug 23 2003;362(9384):629-39  Orth SR,Ritz E.The nephrotic syndrome. N Engl J. Med.1998;338:1202-11.
  38. 38. Referencias  Farreras-Rozman, Medicina Interna 13ª Edición. Sección 6 (Pág. 876-81). Sindrome nefrótico  Harrison, Principios de Medicina Interna. 16ª Edición. Parte XI, Trastorno del riñón y vias urinarias. Sd Nefrótico. Capítulo 264(Pág. 9068-93)  Manual Soc. Española de Nefrología (Senefro), Cap.1 Proteinuria (pág.1-11)  Manual Soc. Española de Nefrología (Senefro), Cap.2 Sd. Nefrótico (pág.19-28)  Manual Soc. Española de Nefrología (Senefro), Cap.13 Glomerulonefritis primitivas (pág.35-44)Manual Nefrología PUC, Cap. 11(pág.72-83)  Apuntes Nefrología Hospital 12 de Octubre, Madrid-España.  Protocolos Nefrología pediátrica, AEPED, Capítulo 23(pág 239-52)  Couser W. Mechanisms of immune injury of the glomerulus. UpToDate 2007  Nephrotic syndrome. www.emedicine.com (25/08/09)  American College of Physicians. Medical Knowledge Self – Assessment Program. MKSAP14. Nephrology

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