Autoinmunidad y enfermedad autoinmune

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Principios generales de la autoinmunidad, la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes más comunes, la estructura del complejo mayor (CPH HLA) de histocompatibilidad y su implicación en estos procesos.

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Autoinmunidad y enfermedad autoinmune

  1. 1. Universidad de Carabobo Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Ciencias Biomédicas y Tecnológicas Departamento de Ciencias Fisiológicas Asignatura: FisiopatologíaPROFESOR (a):Julie Verzura Naguanagua, octubre de 2012.
  2. 2. Fallo del Sistema InmunitarioHimardelis Ramos
  3. 3. Pérdida de la tolerancia inmune.Daño tisularen ausencia Activación de células T / B (ode una causa ambas) evidente. Genesis Ojeda
  4. 4. Es lo que el sistemainmune ve circulando En el caso del feto, el y no lo ataca porque sistema inmune es lo que esta aunque inmaduro acostumbrado a comienza a identificar observar. componentes naturales presentes en si mism0. Cuando el cuerpo ataca lo propio es cuando una de esas células esta trabajando mal.
  5. 5. Factores Asociados con Enfermedades Autoinmunes La Enfermedad Autoinmune es Multifactorial Genéticos Inmunológicos Hormonales Ambientales
  6. 6. Criterios para clasificar una enfermedad como Autoinmune Evidencias Directas
  7. 7. Mediada por Anticuerpos Anticuerpos Circulantes que alteran la función Anticuerpos Localizados Lesiones
  8. 8. Mediada por Anticuerpos Complejos Inmunes localizados en el sitio de la lesión Reproducción de la enfermedad por transferencia pasiva
  9. 9. Mediada por Células Proliferación de Células T in vitro en respuesta a Autoantigenos Transferencia de Células T a ratones inmunodeficientes implantados con el órgano blanco Citotoxicidad de las células T in vitro con células del órgano Blanco
  10. 10.  Similitud antigénica.  Pérdida de la auto- tolerancia.  Daño tisular y enfermedad.  Encefalomielitis alérgica.  Miocarditis experimental.  Uveitis-queratitis experimental autoinmune. TJosé Alberto Pacheco
  11. 11. Síndrome Anti-fosfolipídico.- Presencia de Acs. Anti-fosfolipídicos.- Unión a β2GPI.- Efectos patógenos interfiriendo con las reacciones homeostáticas. Mol. De adhesión. Quimiotaxis y Migración.
  12. 12. Origen de los Acs. Anti-fosfolipídicos.- Cambios conformacionales  βGPI oxidadas.Infecciones que causan mimetismo.- Elevación AAF.- VIH, neumonías, VHC, infecciones urinarias, micoplasma, TBC, malaria, leptospirosis, H. pylori, kalazar.
  13. 13. 5’ 3’ II III I Compómero Todos vertebrados y cartilaginosos. (HLA  humanos). Brazo corto del cromosoma 6. Presenta 3 regiones. Se clasifica de acuerdo con la región donde se codifica.
  14. 14. 5’ 3’ II III I Compómero• Clase I. 25 alelos descritos hasta ahora  Inmunorregulación.• Clase II. 310 alelos  Genes de procesamiento y presentaciónantigénica.• Clase III. Múltiples genes y alelos  Codifcan Hsp, TNF,linfotoxina α y 21-β hidroxilasa.• Moléculas no clásicas. Fuera de la región del CMH y queintervienen en la autorregulación.
  15. 15. CMH I CMH II CPA (C. dendríticas, macrófagos, Toda célula linfocitos B) y linfocitos T activados.nucleada del Células endoteliales y epitelialesorganismo. bajo acción del IFNγ.
  16. 16.  Discriminación de lo propio y no propio. Selección y maduración de linfocitos T y B.  Reservorio información genética.  Formación del repertorio TCR. Respuesta inmunitaria innata. Respuesta inmunitaria adaptativa o específica.  Reconocimiento, procesamiento y presentación del antígeno.
  17. 17.  Transplante de órganos. Transfusión de plaquetas. Asociación con enfermedades. Estudios de genética.
  18. 18. - CLASE I - CLASE II - CLASE IIIMariana Reggeti
  19. 19. CLASE IINVOLUCRADAS EN LAINMUNORREGULACIÓN HLA-HFE Hemocromatosis hereditaria
  20. 20. CLASE IIGenes de procesamiento ypresentación antigénica MOLECULAS DE LA CLASE I Y II
  21. 21. CLASE IIIMOLECULAS INVOLUCRADAS EN LA INMUNORREGULACION. TNF FACTOR B COMPLEMENTO
  22. 22. RELACIONADOS CON EL HLA: SINDROME DE S JOGREN ESPONDILITS ANQUILOSANTE ENFERMEDAD CELIACA
  23. 23. FACTORES GENÉTICOS NO HLAFactores genéticos no pertenecientes al MHC- Genotipos de los receptores Fcy -------- LES- Proteína sérica del amiloide (Psa) ------- AMILOIDOSIS- Dnasa I ---------------------- LES, disminución de su actividad
  24. 24. Factores NO genéticos- No es el determinante final para el desarrollo de las enfermedades autoinmunes- Carácter poligénico- Otros factores que influyen…
  25. 25. Los estrógenos, progesterona, andrógenos y prolactinaafectan la respuesta inmune y participan en lapatogénesis de enfermedades autoinmunesespecialmente en LES.María Victoria Ortega
  26. 26. Enfermedades autoinmunes se presentan o activan duranteperiodos de cambios en el desarrollo biológico (pubertad,menstruación, embarazo, posparto, menopausia o estrés),asociadas a cambios en la síntesis y liberación de esteroidessexuales, PRL y otras hormonas.
  27. 27. Incrementan la respuesta humoral y la producción de anticuerpos Th1 (resp. Celular) Th2 (resp. Humoral) Linfocitos T Linfocitos Bsíndrome de Klinefelter (XXY) alta prevalencia de LESde inmunidad humoral en embarazo elevado estrogeno:progesterona
  28. 28. Incrementan la producción de IL-2 (th1) y suprimen la formación deautoanticuerpos.Artritis reumatoide Producción disminuida de. dehidroepiandrosterona (DHEA)Mujeres con LES Oxidación acelerada de testosterona. . (disminución de andrógenos)
  29. 29. Hormona inmunoreguladora, estimula la producciónde autoanticuerposSe relaciona con el incremento de linfocitos CD2.
  30. 30. Diferentes hormonas como la DHEA, progesterona yprolactina tienen propiedades inmunorregulatorias.Pero su papel en las enfermedades autoinmunes esta enobjeto de investigaciones.
  31. 31. D-PenicilaminaLugwing Olaizola
  32. 32. GenéticosInmunológicos Factores Hormonales Ambiental es
  33. 33. Aspectos Cuantitativos:• Las Manifestaciones clínicas sólo son evidentes si una cantidad suficiente de células han sido destruidas.• La Presencia de LTA no siempre significa la enfermedad.
  34. 34. Aspectos Cuantitativos:• Haplotipos de MHC Epítopes del Péptido Inmunogénico. Pres. Ineficaz de AT en el Timo. Activación de LT LT más Agresivos ó menos LT reg.
  35. 35. Rol del Timo en la EAI:• Elimina LT potencialmente Agresivos• Selecciona Los LT reg. (CD4 y CD25) que reconocen ATg.
  36. 36. • Expresión del Antígeno en el timo:• Formación del Repertorio agresivo de LT• Formación del Repertorio de LT reg.
  37. 37. Infecciones Como Factor Precipitante:• Inducen RI importantes en varios órganos.• Atraen multiplicidad de linfocitos potencialmente autorreactivos al sitio de la infección.
  38. 38. Las enfermedades autoinmunes (EAI) son patologías inflamatorias crónicas Humoral (linfocito B) Celular (linfocitos T) Componentes ambientales y poligénicos involucrados en su susceptibilidad y/o protección Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)Alix Oliveros
  39. 39. El tipo de alelos asociados a las diversas patologías pueden variar… X Y X Y X Y X X Y X Y Y Z Z Z Y Z X Z Y Z X Z Z
  40. 40. Los recientes avances en las técnicas moleculares han permitidodesarrollar análisis moleculares y funcionales que permiten establecer,por lo menos, hipótesis de los mecanismos de asociación entre el HLA y lafisiopatología de enfermedades tales como: • Artritis reumatoide (AR) • Lupus eritematoso sistémico (LES) • Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune (DMT1A) • Espondilitis anquilosante (EA) • Esclerosis múltiple (EM) • Síndrome de Sjögren (SS)
  41. 41. • Las asociaciones del sistema MHC con las EAI pueden resultar de la combinación de varias moléculas codificadas por varios loci HLA (clase I y/o clase II) o no HLA con diferentes funciones en la respuesta inmune y en el procesamiento y presentación de los antígenos y, por tanto, en la selección entre lo propio y lo no propio, y la activación de los linfocitos T autorreactivos.• Mimetismo molecular
  42. 42. Asociación molecular de alelos con las EAI, se enfoca en la identificación de autoantígenos y de las moléculas HLA que los presentaInteracción de los péptidos con las moléculas del MHC Artritis Esclerosis Múltiple ReumatoideEspondilitis Anquilosante Lupus Eritematoso SistémicoDiabetes Mellitus Autoinmune I Sindrome de Sjögren
  43. 43. Enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por provocar inflamación crónica principalmente de las articulaciones, que produce destrucción progresiva con distintos grados de deformidad e incapacidad funcional El colágeno tipo II se DRB1*0401 y *0404 propone como uno de losAlelos HLA autoantigenosasociados DRB1*0101, *1001 y *1402 involucrados En la secuencia del péptido encaja una Presente en las articulaciones molécula HLA clase II de carga negativaOtra molécula HLA que une el Esta condición no es esencial parapéptido al colágeno prefiere desarrollar la patología autoinmuneresiduos hidrofóbicos
  44. 44. Todos los alelos asociados con la AR comparten la misma secuencia de aminoácidos, en posiciones 67 a 74 de la cadena β Inducen la activación de los Se establece unaEpítope Reumatoide interacción linfocitos T autorreactivos(ER) directa con el TCRResiduos diferentes alos ER en las moléculas Seleccionando unade HLA clase II, son población de linfocitos Tmenos importantes en “reconocedores del ER”la AR El riesgo relativo puede ser alto con respecto a la presencia del ER, mas no suficiente para que la AR se presente en un 100%
  45. 45. Es una patología Articulaciones órgano especifica Alelos HLA asociados + Colágeno tipo II + Epítope Reumatoide Posee un gen en común con Esclerosis Múltiple + T Linfocitos (Alelo HLA-DRB1*0401 y 0404)“reconocedores del ER”
  46. 46. Es una enfermedad que consistente en la aparición de lesiones desmielinizantes, neurodegenerativas y crónicas del sistema nervioso central Presencia deTiene predominio linfocitos T Reaccionancelular autorreactivos contra La glicoproteina de mielina de los oligodendrocitos La proteína básica La proteína de la mielina proteolipidica
  47. 47. DRB5*1501 Alelos Otros DRB1*1303, *0301, HLA de DRB5*0101 Alelos *0401, *0404 clase II y asociados DQB1*0602 DRB5*1501 posee la capacidad para unir residuos hidrofóbicosPéptido MBP 84 (epítope inmunodominante) Estudios en linfocitos T de pacientes con EM indican que hay múltiples clonas capaces de reaccionar contra la MBP y contra mas de 10 determinantes de PLP Los mecanismos que inducen la aparición de estos linfocitos pueden ser diferentes de los asociados con el inicio de la enfermedad
  48. 48. Es una patología Células del Sistemaórgano especifica Nervioso Presencia de linfocitos T autorreactivos + Alelos HLA de clase II + Epítope inmunodominante Posee un gen en común con Posee un gen en común con LES, AR y DMTI Artritis Reumatoide (Alelo HLA-DRB1*0301) (Alelo HLA-DRB1*0401 y 0404)
  49. 49. Es una enfermedad autoinmune reumática crónica con dolores y endurecimiento paulatino de las articulaciones La asociación de EAI con alelos HLA clase I es rara, excepto en esta enfermedadEl alelo HLA-B*27 ha sido A pesar de la asociación del B27 parecen serreconocido en un 96% de estrictamente dependientes de lalos pacientes conformación de sus residuos, se planea que los péptidos autoantigenicos deben tener un componente importante en la susceptibilidad y la fisiopatología de la EA
  50. 50. Es una enfermedad autoinmune crónica que afecta al tejidoconjuntivo, caracterizada por inflamación y daño de tejidosmediado por el sistema inmunitario, específicamente debido ala unión de anticuerpos a las células del organismo y al depósitode complejos antígeno-anticuerpoCerca de la mitad de los pacientescon LES poseen asociación genética Con haplotipos del MHCcon alguna combinación de alelos mas que con alelosHLA específicos Alelo HLA-DRB1*0301Dado que el LES es una patología sistémica, tanto humoral como celular, ha sido difícilestablecer un posible autoantígeno que permita elucidar la relación molecular entre elpéptido y las moléculas HLA clase II asociadas con la enfermedad
  51. 51. No es una patología órgano especifica, sino Sistémica Posee un gen en común con la EM y DMI (Alelo HLA-DRB1*0301)
  52. 52. HLADQB1*030 Se conoce que individuos que tienenVarios alelos han sido 2 ambos alelos tienen un mayor RR,asociados y ligados con lasusceptibilidad DQB1*0201La asociación HLA con DMT1 es Alelos: HLAB8, HLA-B18 y Principio HLA-B15una de las más complejas yestudiadas Luego Se plantea que el locus de susceptibilidad para esta EAI no son claros, ya que los RRAlelos: HLADR3 (HLADRB1*0301) que ellos manejan son bajos, comparadosHLA-DR4 (HLA-DRB1*04) con los haplotipos identificados comoHLADQB1* marcadores de susceptibilidad para la DMT10201 y HLA-DQB1*0302
  53. 53. Algunos estudios de los linfocitos T, han reportadoautoantígenos mayores asociados a laenfermedad, entre los cuales están la insulina, la Denominados IA-2glutamato descarboxilasa (GAD65) y los antígenosde la tirosina fosfatasa de los islotes del páncreasEn la molécula correspondiente al alelode protección también se ha podido Todos los estudios sugierenestablecer una característica que es el P9 quién determinamolecular, la que consiste en que a la selección de los péptidosdiferencia del DQ0302, el DQ0602 autorreactivos involucradosprefiere los residuos alifáticos unidos al en el desarrollo de la DMT1P9
  54. 54. Es una patología Páncreas Efectoórgano especifica Sistémico Posee un gen en común con la Posee un gen en común con Esclerosis Múltiple LES y EM (Alelo DQB1*0602) (Alelo HLA-DRB1*0301)
  55. 55. Es una enfermedad autoinmune sistemática que secaracteriza por afectar principalmente alas glándulas exocrinas que conduce a la aparición desequedad Es una de las EAI asociadas al alelos HLA- DRB1*0301, igual a lo observado en el LES Otros alelos tales como El alelo DRB3*0101 se ha reportado DRB1*1101, y * 1104, *0405 y asociado al SS, por el desequilibrio de *0803 ligamiento existente con los alelos DR3Las características de los residuos de anclajeque se unen al P4 en estas moléculas tambiénpuede influenciar el patrón de reconocimientodel TCR, en linfocitos T autorreactivos
  56. 56. No es una patología órgano especifica, sino Sistémica Glándulas exocrinas principalmente Posee un gen en común con LES, EM y DMTI (Alelo HLA-DRB1*0301)
  57. 57. ASOCIACIÓN NO-HLA CONENFERMEDADES AUTOINMUNES “Genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), en particular del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), han sido consistentementeimplicados como importantes factores de riesgo genético asociados a las EAI.”
  58. 58. ASOCIACIÓN NO-HLA CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES Enfermedades muy complejas“Concurso de varios genes”
  59. 59. ASOCIACIÓN NO-HLA CON ENFERMEDADES AUTOINMUNESMuchos genes están implicados en la región MHC, incluidos losasociados al HLA .Estos incluyen genes del sistema autoinmune que codifican lossiguientes componentesC2, C4, factor b de necrosis tumoral alfa y beta (TNF –α, -β) y laproteína del choque térmico 70 (HSP-70)Recientemente se han identificado otros genes dentro de la regiónde clase II que codifican proteínas transportadoras de péptidos (TAP)y unidades de proteosoma (LPM)Existe la posibilidad de que la verdadera suceptibilidadgénicade algunas enfermedades asociadas a HLA resida en genes noHLA.
  60. 60. Genes no asociados a HLARegión cromosómica Genes candidatos 1q21-23 PCR FCHR IL-6RFasL IL-10 1q41-42 PRAP 2q13-21 IL-1(IL-1α, IL-1βY IL-1RA) 5q31-33 IL-12 6p21.3 TNF, MOG 11q22 IL-8 12q24 INF-γ, nNOS
  61. 61. ASOCIACIÓN NO-HLA CON ENFERMEDADES AUTOINMUNESRutas fisiopatológicas;Alteración de la inmunoregulación,autoreactividad y tolerancia.Reacción inflamatoria: citoquinas y susreceptoresParticipación en la apoptosisProcesamiento antigénico y depuración decomplejos inmunes
  62. 62. ORGANO- SISTEMICAS DEPENDIENTES ESCLEROSIS MULTIPLE(EM)LUPUS ERITEMATOSO ARTRITIS REUMATOIDE (AR) SISTEMICO (LES) ENF. TIROIDEAS DIABETES M1 (DM1)
  63. 63. ALTERACION INMUNORREGULACION, AUTORREACTIVIDAD Y TOLERANCIA REACCION INFLAMATORIA APOPTOSIS PROCESAMIENTO ANTIGENICO Y DEPURACION DE COMPLEJOS INMUNES OTROS
  64. 64. Alteración de la inmunorregulación,autorreactividad y tolerancia GENES DE CITOQUINAS ENFERMEDADES ALTERADAS CTLA4 LES, AR, EM, D1, ENF. T IDDM2-INSULINA D1 Cadena pesada de la Ig ENF. T G
  65. 65. CTLA-4GEN CTLA- 4 LINF IL- LINF T (-) 2 T2q33 ANERGIA (-) CTLA- 4 LINF IL- LINF T 2 T ACTIVACION
  66. 66. Reacción inflamatoria .Citoquinas y sus receptores GENES DE CITOQUINAS ENFERMEDADES ALTERADAS IL-1 LES, AR, EM, D1 TNF LES, AR, EM, D1 IL-10 LES, AR, EM, D1 IL-4 LES, AR IL-6 LES, AR, EM IFN-GAMMA LES D1 IL-18 D1 IL-12 D1 CD40 ENF. T
  67. 67. ApoptosisGENES DE CITOQUINAS ENFERMEDADESALTERADASGEN PDC1 LESFas/APO-1 LES, EMADP- ribosil transferasa LESBCL-2 LES
  68. 68. PDCD1GEN LINF T-B AUTO R1q33 APOPTOSIS LINF T-B LINF T-B AUTOR AUTO R
  69. 69. Procesamiento antigénico ydepuración de complejos inmunes GENES DE CITOQUINAS ENFERMEDADES ALTERADAS MBL LES, AR FCGAMMA R LES RECEPTOR FCGAMMA AR IIIA COMPLEMENTO LES PCR LES TAD AR PEPTIDILARGININA AR DIAMINASA 4
  70. 70. MBL-COMPLEMENTOCOMPLEMENTO MBL COMPLEMENTO MBL
  71. 71. GEN NOS NOS OXIDO L-ARGININA NITRICO ESTRÉSNO-HLA ASOCIADOS A ENFERMEDADESDISFUNCION ENDOTELIALONS LES EMECA LES
  72. 72. ESPECIFICOSRECEPTOR DE TSH ENFTIROGLOBULINA TIROIDEASGLICOPROTEINA DE LA MIELINAGLICOPROTEINA ASOCIADA A LA MIELINA ESCLEROSISPROTEINA BASICA DE LA MIELINA MULTIPLEAPOLIPOPROTEINA E DIABETESRECEPTOR DE VIT D M1

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