Càncer Hereditari

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  • / 44
  • / 44 Se ha demostrado la aparición de aberraciones espontáneas en células murinas deficientes en BRCA1 ó BRCA2 que se acumulan durante la división celular. No sólo apare3cen roturas de cromosomas sino también alteraciones que son marcadores de defectos en la recombinación mitótica típicas de enfermedades que inducen una susceptibilidad al cáncer. Estos resultados sugieren que los genes BRCA son esenciales para preservar la integridad cromosómica, sugiriendo que en su papel como genes supresores tumorales, se comportan como “caretakers”, suprimiendo la inestabuilidad genómica.
  • / 44 Se ha demostrado la aparición de aberraciones espontáneas en células murinas deficientes en BRCA1 ó BRCA2 que se acumulan durante la división celular. No sólo apare3cen roturas de cromosomas sino también alteraciones que son marcadores de defectos en la recombinación mitótica típicas de enfermedades que inducen una susceptibilidad al cáncer. Estos resultados sugieren que los genes BRCA son esenciales para preservar la integridad cromosómica, sugiriendo que en su papel como genes supresores tumorales, se comportan como “caretakers”, suprimiendo la inestabuilidad genómica.
  • Càncer Hereditari

    1. 1. Dr. Ignacio Blanco Director, Unitat de Consell Genètic en Càncer Programa de Càncer Hereditari Institut Català d’Oncología Càncer Hereditari Facultat de Medicina Universitat de Barcelona, 2011-2012
    2. 2. -- Evaluación del riesgo 52 a Evaluación del riesgo individual y familiar
    3. 3. 52 a -- Evaluación del riesgo 64 CE d. 41 CCR 72 39 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 Evaluación del riesgo individual y familiar 54 a CCR dx 51 28 22
    4. 4. y multifactorial Factores Ambientales Factores Genéticos Cáncer ... ... una enfermedad compleja
    5. 5. Cáncer de mama Factores Genéticos Predisposición Hereditaria al cáncer Factores Ambientales
    6. 6. Evidencias que sugieren que la predisposición hereditaria es importante en el riesgo de desarrollar cáncer: <ul><li>Enfermedades “raras”. En algunos síndromes infrecuentes, que tienen una base genética, los individuos portadores de la mutación tienen un riesgo significativamente augmentado de desarrollar cáncer. </li></ul>
    7. 7. Enfermedades “raras” genéticas Sindrome Neoplasia o cáncer Riesgo Frecuencia Modo Localición y nombre del gen Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibroma Plexiforme Glioma óptico < 4% <15% 1/3,000 D 17q NFI Poliposis Adenomatosa Familiar Cáncer colorrectal Cáncer duodenal ~ 100% <5% 1/8,000 D 5q21 APC Von Hippel Lindau Hemangioblastoma cerebeloso Angioma de la retina Cáncer renal 84% 70% 69% 1/35,000 D 3p VHL Ataxia Telangiectasia Linfoma Leucemia 60% 27% 1/40,000 R 11q22-q23 ATM Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 Carcinoma Medular de tiroides Feocromocitoma 70% 50% 1/300,000 D 10q11.2 RET
    8. 8. Evidencias que sugieren que la predisposición hereditaria es importante en el riesgo de desarrollar cáncer: <ul><li>Enfermedades “raras”. En algunos síndromes infrecuentes, que tienen una base genética, los individuos portadores de la mutación tienen un riesgo significativamente augmentado de desarrollar cáncer. </li></ul><ul><li>Algunas familias presentan una agregación de cánceres comunes. De forma ocasional, algunas familias presentan un número de tumores “comunes” muy superior al esperado por su incidencia en la población general. </li></ul>
    9. 9. BC: Breast Cancer BBC: Bilateral Breast Cancer OC: Ovarian Cancer 70 42 40 38 63 BBC 57/ 59 58 BC 57 54 BBC 52 78 62 CCR 62 60 65 19 28 50 BBC 49 29 BC 29 59 58 OC 57 72 BC 58 OC 71 Case 2
    10. 10. Evidencias que sugieren que la predisposición hereditaria es importante en el riesgo de desarrollar cáncer: <ul><li>Enfermedades “raras”. En algunos síndromes infrecuentes, que tienen una base genética, los individuos portadores de la mutación tienen un riesgo significativamente augmentado de desarrollar cáncer. </li></ul><ul><li>Algunas familias presentan una agregación de cánceres comunes. De forma ocasional, algunas familias presentan un número de tumores “comunes” muy superior al esperado por su incidencia en la población general. </li></ul><ul><li>Estudios poblacionales. A nivel poblacional se ha demostrado que los familiares directos de pacientes afectos de cáncer presentan un riesgo significativamente superior. </li></ul>
    11. 11. Historia familiar y cáncer de mama Sin historia familiar de cáncer 7,8 % (1:13) Un Familiar de Primer Grado 13,3 % (1:8) Dos Familiares de Primer Grado 21,1 % (1:5) 0 5 10 15 20 25 30 20 30 40 50 60 70 80 Probabilidad (%) Lancet 2001; 358:1389-99 n= 58.209 mujeres afectas de cáncer de mama 101.986 mujeres no afectas
    12. 12. Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (I) <ul><li>El cáncer es un proceso patológico clonal y secuencial en el que interaccionan factores ambientales y genéticos. </li></ul>
    13. 13. Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (II) <ul><li>El cáncer es un proceso patológico clonal y secuencial en el que interaccionan factores ambientales y genéticos. </li></ul><ul><li>El modelo de los dos hits de Knudson indica que para que se inactive la función de un gen es necesaria la inactivación de los dos alelos. </li></ul>
    14. 14. Two-Hit Hypothesis
    15. 15. Two-Hit Hypothesis Cáncer esporádico Primera mutación somática Segunda mutación somática
    16. 16. Two-Hit Hypothesis Cáncer esporádico Cáncer hereditario Primera mutación somática Primera mutación somática Primera mutación somática Segunda mutación somática
    17. 17. Foulkes WD. N Engl J Med 2008; 359:1243-53
    18. 18. Si el primer “hit” es una mutación germinal, la segunda mutación somática tiene más probabilidades de desencadenar un tumor Cáncer Mutación germinal Two-Hit Hypothesis Mutación somática No cáncer
    19. 19. Two-Hit Hypothesis Cáncer esporádico Cáncer hereditario Primera mutación somática Primera mutación somática Primera mutación somática Segunda mutación somática
    20. 20. Two-Hit Hypothesis Primera mutación somática Primera mutación somática Cáncer hereditario
    21. 22. Genes de Predisposición Hereditaria al Cáncer Genes Supresores Tumorales Genes Reparadores del ADN APC Poliposis Adenomatosa Familiar VHL Von Hippel-Lindau WT1 Síndrome del Tumor de Wilms RB1 Retinoblastoma NF1 Neurofibromatosis tipo I NF2 Neurofibromatosis tipo II p53 Síndrome de Li-Fraumeni p16/CDK4 Melanoma Hereditario PTCH Síndrome de Gorlin MEN1 Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1 BRCA1/2 Cáncer de Mama/Ovario Hereditario hMLH1/hMSH2 Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis MYH Poliposis Adenomatosa ATM Ataxia Telangiectasia BLM Síndrome de Bloom Oncogenes RET Neoplasia Endocrina Múltiple II MET Síndrome del carcinoma papilar renal hereditario
    22. 25. <ul><li>Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: </li></ul><ul><ul><li>“ genes gatekeeper ”, controlan directamente la proliferación celular. </li></ul></ul>Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer.
    23. 26. <ul><li>Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: </li></ul><ul><ul><li>“ genes gatekeeper ”, controlan directamente la proliferación celular. </li></ul></ul>Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer.
    24. 27. <ul><li>Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: </li></ul><ul><ul><li>“ genes gatekeeper ”, controlan directamente la proliferación celular; </li></ul></ul><ul><ul><li>“ genes caretaker ”, mantienen la integridad del gemoma; </li></ul></ul>Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer.
    25. 28. <ul><li>Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: </li></ul><ul><ul><li>“ genes gatekeeper ”, controlan directamente la proliferación celular; </li></ul></ul><ul><ul><li>“ genes caretaker ”, mantienen la integridad del gemoma; </li></ul></ul>Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer.
    26. 29. <ul><li>Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: </li></ul><ul><ul><li>“ genes gatekeeper ”, controlan directamente la proliferación celular; </li></ul></ul><ul><ul><li>“ genes caretaker ”, mantienen la integridad del gemoma; </li></ul></ul>Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer.
    27. 30. <ul><li>Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: </li></ul><ul><ul><li>“ genes gatekeeper ”, controlan directamente la proliferación celular; </li></ul></ul><ul><ul><li>“ genes caretaker ”, mantienen la integridad del gemoma; </li></ul></ul><ul><ul><li>“ genes landscaper ”, modulan el microambiente en el que las células tumorales crecen y por lo tanto promueven la transformación neoplásica de las células adyacentes. </li></ul></ul>Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer.
    28. 31. PRSS1 gene c.364C>T; p.R122C
    29. 32. <ul><li>Los genes de predisposición hereditaria al cáncer pueden clasificarse como: </li></ul><ul><ul><li>“ genes gatekeeper ”, controlan directamente la proliferación celular; </li></ul></ul><ul><ul><li>“ genes caretaker ”, mantienen la integridad del gemoma; </li></ul></ul><ul><ul><li>“ genes landscaper ”, modulan el microambiente en el que las células tumorales crecem y por lo tanto promueven la transformación neoplásica de las células adyacentes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Los genes Gatekeepers cuadran con el modelo de Knudson; los genes caretakers/landscapers requiren más alteraciones genéticas. </li></ul></ul>Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. (III)
    30. 33. Bases Biológicas de la Predisposición al cáncer. <ul><li>La probabilidad de que un individuo portador de una mutación en línea germinal desarrolle un tumor es altamente variable e impredicible . Muchos síndromes de predisposición hereditaria al cáncer presentan una penetrancia incompleta </li></ul><ul><li>En muchos síndromes de predisposición hereditaria se observa una heterogenicidad genética . </li></ul><ul><li>Debemos diferenciar entre los genes de alta y baja penetrancia. </li></ul>
    31. 34. Alta penetrancia Factores Ambientales Factores Genéticos Baja penetrancia
    32. 35. Genes de predisposición al cáncer <ul><li>Los genes de alta penetrancia son relativamente poco frecuentes en la población pero se asocian a un riesgo muy elevado de desarrollar el cáncer de mama. </li></ul><ul><li>Sin embargo, mutaciones en los genes de alta penetrancia suponen un riesgo poblacional atribuible bajo. </li></ul>2 8,5 1/1000 Alta-penetrancia Riesgo poblacional atribuible (%) Tamaño del efecto (RR) Frecuencia del alelo de riesgo Gen
    33. 36. Genes de baja penetrancia <ul><li>Los genes de baja penetrancia se definen como genes en los que variantes genéticas relativamente frecuentes, p.e. SNPs single nucleotide polymorphisms , pueden asociarse con un aumento discreto, pero significativo, del riesgo de cáncer de mama. </li></ul><ul><li>Estas variantes son relativamente frecuentes en la población y, por lo tanto, pueden conferir un riesgo poblacional atribuible superior al correspondiente al de los genes de alta penetrancia. </li></ul>22 560/1000 2 8,5 1/1000 Alta-penetrancia 1,5 Baja penetrancia Riesgo poblacional atribuible (%) Tamaño del efecto (RR) Frecuencia del alelo de riesgo Gen
    34. 37. Estudio Genético
    35. 41. “… toda prueba genética debe ir acompañada del oportuno asesoramiento, tanto antes como después de los procedimientos …”
    36. 42. 52 a 64 CE d. 41 CCR 72 39 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 Evaluación del riesgo individual y familiar 54 a CCR dx 51 28 22
    37. 43. 52 a <ul><li>3 ó más familiares DIRECTOS afectos de cáncer colorrectal o tumores relacionados (endometrio, vías biliares, I. delgado, tracto urinario). </li></ul><ul><li>2 ó más generaciones afectadas. </li></ul><ul><li>Al menos un afecto diagnosticado antes de los 50 años de edad. </li></ul><ul><li>Debe descartarse la PAF </li></ul>64 CE d. 41 CCR 72 39 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 Evaluación del riesgo individual y familiar 3 2 1 0 54 a CCR dx 51 28 22
    38. 44. 52 a <ul><li>3 ó más familiares DIRECTOS afectos de cáncer colorrectal o tumores relacionados (endometrio, vías biliares, I. delgado, tracto urinario). </li></ul><ul><li>2 ó más generaciones afectadas. </li></ul><ul><li>Al menos un afecto diagnosticado antes de los 50 años de edad. </li></ul><ul><li>Debe descartarse la PAF </li></ul>64 CE d. 41 CCR 72 39 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 Evaluación del riesgo individual y familiar 3 2 1 0 54 a CCR dx 51 28 22
    39. 45. -- Evaluación del riesgo Evaluación del riesgo individual y familiar 64 CE d. 41 CCR 72 39 a 52 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 54 a CCR dx 51 28 22
    40. 46. -- Evaluación del riesgo Estudio genético diagnóstico MSH2+ WT WT WT Estudio genético predictivo MSH2 + MSH2 + ¿Tendré cáncer? Evaluación del riesgo individual y familiar 64 CE d. 41 CCR 72 39 a 52 a 18 26 24 21 17 39 a CCR dx 28 49 a 11 8 54 a CCR dx 51 28 22
    41. 47. No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer ¿Todas las personas portadoras desarrollarán cáncer? Probabilidad -- Evaluación del riesgo
    42. 48. Probabilidad -- Manejo Carcinógenos Dieta Factores hormonales / reproductivos Cribados (diagnóstico precoz) Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Cirugía preventiva (profiláctica)
    43. 49. Manejo clínico del Síndrome de Lynch Probabilidad Carcinógenos Dieta Cribados (diagnóstico precoz) Disminución del riesgo de CCR del 62% Disminución de la mortalidad global del 65%
    44. 50. Manejo clínico del Síndrome de Lynch Probabilidad Cirugía preventiva (profiláctica) Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Carcinógenos Dieta Cribados (diagnóstico precoz) Disminución del riesgo de CCR del 62% Disminución de la mortalidad global del 65%
    45. 51. <ul><li>¿Colectomía subtotal profiláctica? </li></ul><ul><ul><li>Técnica de elección ante el diagnóstico de un tumor. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dificultad o imposibilidad de seguimiento endoscópico. </li></ul></ul>Manejo clínico del Síndrome de Lynch Cirugía preventiva (profiláctica) Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Carcinógenos Dieta Probabilidad Cribados (diagnóstico precoz)
    46. 52. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 2011; 144:646-674
    47. 54. BRCA Genes -- Caretakers of Chromosomal Stability
    48. 56. Oportunidades de tratamiento Cáncer hereditario Primera mutación somática Primera mutación somática
    49. 58. <ul><li>Conclusiones: </li></ul><ul><ul><li>El cáncer generalmente NO es hereditario. </li></ul></ul><ul><ul><li>El mejor método para identificar el riesgo de cáncer hereditario es la historia personal y familiar. </li></ul></ul><ul><ul><li>El test genético nos permite precisar mejor el riesgo. </li></ul></ul><ul><ul><li>El Consejo Genético en Cáncer es el proceso de comunicación no-directiva que atiende a las necesidades y preocupaciones individuales y familiares relacionadas con el desarrollo y/o transmisión de una predisposición genética al cáncer. </li></ul></ul><ul><ul><li>El Consejo Genético en Cáncer no implica necesariamente la realización de un test genético. </li></ul></ul><ul><ul><li>El ser portador de una mutación en un gen de predisposición hereditaria al cáncer indica que se tiene un mayor riesgo de padecer cáncer pero no una seguridad. </li></ul></ul><ul><ul><li>En las familias con predisposición hereditaria al cáncer indicaremos un seguimiento más estricto que, junto a otras medidas, permitirán mejorar el pronóstico e incluso evitar el cáncer. </li></ul></ul>
    50. 59. www.iconcologia.net Institut Català d’Oncologia ICO l’Hospitalet Hospital Duran i Reynals Gran Via de l’Hospitalet, 199-203 08907 l’Hospitalet de Llobregat ICO Badalona Hospital Germans Trias i Pujol Ctra. del Canyet s/n 08916 Badalona ICO Girona Hospital Doctor Trueta Av. França s/n 17007 Girona

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