Neurobioquimica básica psiquiatrica

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Neurobioquimica básica psiquiatrica

  1. 1. UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NAYARIT UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA PSIQUIATRÍA 4°B DR. EDUARDO CORONA TABARES BERNAL RIVERA KARLA IVETTE ENRÍQUEZ LÓPEZ KRISTA GARCÍA IBARRA DANIELA HERNÁNDEZ BARRAGAN ELIZABETH GONZÁLEZ ROMERO LUCERO OBDULIA JIMÉNEZ FONSECA SANDRA JOSEFINA Salín-Pascual Rafael J. 2008 NEUROBIOLOGÍA BÁSICA
  2. 2. Elementos de Morfología y Fisiología del SNC Salín-Pascual Rafael J. 2008
  3. 3. Características Fisiológicas Particulares Excitabilidad Conductibilidad Neurosecreción Salín-Pascual Rafael J. 2008
  4. 4. Conformación macroscópica del SNC Elementos Neurales y gliales derivan del ectodermo. Médula espinal, deriva del tubo neural. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  5. 5. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  6. 6. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  7. 7. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  8. 8. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  9. 9. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  10. 10. Informaciónpropioceptiva, deestructuras motoras ytelencefálicas.Coordinación motora finaMarchaEquilibrioSentido espacial Salín-Pascual Rafael J. 2008
  11. 11. *Tálamo. A él llegan todas las vías sensoriales excepto la olfatoria. *Hipotálamo. Complejo de núcleos, van de la región óptica a los cuerpos mamilares. *Epitálamo. Funciones endócrinas. *Subtálamo. Funciones motoras, conectado con el sistema extrapiramidal.Salín-Pascual Rafael J. 2008
  12. 12. Hipotálamo: Núcleo supraquiasmático= ritmo circadiano (fasciculoretinohipotalámico).HambreSaciedadVigilia/sueñoRegulación hidroelectrolíticaTemperaturaIRA Salín-Pascual Rafael J. 2008
  13. 13. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  14. 14. Epitálamo Salín-Pascual Rafael J. 2008
  15. 15. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  16. 16. Superficie anfractuosa: Eminencias Hendiduras Regiones receptoras Regiones de asociación e integración Regiones efectorasSalín-Pascual Rafael J. 2008
  17. 17. Cisura rolándica:*Giro precentral. Motor*Giro postcentral. SensorialCisura calcarina.*Giros calcarinos. Regiones receptoras de la vía visual.Giro temporal transverso. Área receptora de la víaauditiva. La sustancia gris envuelve los hemisferios cerebrales y estos constituyen la corteza cerebral. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  18. 18. NUCLEOS BASALES: Núcleo caudado. Núcleo lenticular. -Putamen -Globo pálido Claustro Amígdala *Cuerpo estriado: -Núcleo caudado -Putamen *Estriado: -Núcleo caudadoSalín-Pascual Rafael J. 2008
  19. 19. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  20. 20. Neurofisiología Neuronal Salín-Pascual Rafael J. 2008
  21. 21. NEUROGLIA. Más abundantes en relación 9/1 Neuroglia/Neuronas Forman parte de lasFibrosos: Sustancia gris vainas de mielina y Protoplasmáticos: Función fagocítica. ayudan a su Sustancia blanca producción Salín-Pascual Rafael J. 2008
  22. 22. Se localizan en los canales ependimarios. Forman una capa de revestimiento de las cavidades ventriculares y los conductos cerebrales y ependimarios.Salín-Pascual Rafael J. 2008
  23. 23. Potencial de membrana en reposo y potencial de acción Diferencia de cargas determinada por: •Mayor selectividad de la membrana por ciertos iones (K ≥ movilidad que Na). •Mecanismos de transporte activo ATPasa Na/K. •Proteínas en el interior de la célula que funcionan como aniones. Potencial de acción de membrana en reposo -70mV Salín-Pascual Rafael J. 2008
  24. 24. POTENCIAL DE ACCIÓN: Cambio rápido del potencial de membrana, que se origina por una variación en la permeabilidad a los diferentes iones. 4. Salida de iones K Inicia segunda parte del potencial de acción 1. Estímulo umbral “Repolarización”2. Periodo de latencia 3. Despolarización Correspondencia ionica: Entrada masiva de sodio a la neurona. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  25. 25. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  26. 26. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  27. 27. K. Mantiene el potencial de membrana en reposo. Na. Desencadena el potencial de acción.RA. No se produce un nuevo potencial de acción a pesar de que se aplique un estímuloumbral o supraumbral.RR. Si se administra un estímulo supraumbral en la fase de repolarización se obtieneuna nueva respuesta. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  28. 28. La velocidad de conducción depende del grosor y características de mielinización de la fibra nerviosa. Axones amielínicos: 25m/s Mielínicos :50m/sLa repolarización depende directamente dela salida de K. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  29. 29. Canales iónicosPoros o conductos que comunican los ambientes a ambos lados de la membrana.Tres propiedades fundamenteles:1. Conducir iones2. Reconocer y seleccionar iones específicos3. Abrir o cerrar en función de señales específicas (eléctricas, mecánicas y químicas) Salín-Pascual Rafael J. 2008
  30. 30. Funciones de los canales iónicos.1. Establecer y mantener el potencial de membrana en reposo2. Dar forma a las señales eléctricas3. Iniciar el flujo de calcio como mensajero4. Controlar el volumen celular5. Ejecutar el potencial de acción Salín-Pascual Rafael J. 2008
  31. 31. • Canales iónicos con • Canales iónicos sin compuerta. compuerta. Producen diferentes señales Mantienen el potencial en neuronales. reposo.Pueden abrirse por medio de:a) Voltajeb) Unión ligando (neurotransmisores)c) Estiramiento de membranas (cambios mecánicos) Potencial de acción Unión del ligando Salín-Pascual Rafael J. 2008
  32. 32. • Características de los canales iónicos.1. El flujo ionico es pasivo.2. Los ionóforos seleccionan de forma más o menos específica el tipo de ion al que permite el paso.3. Al abrirse o cerrarse todos los canales con compuertas presentan cambios conformacionales, es decir; modificaciones alostéricas. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  33. 33. Elementos bioquímicos de la sinapsisSalín-Pascual Rafael J. 2008
  34. 34. Consideraciones morfológicas de las sinapsis Sinapsis:• Axo- dentríticas• Dentro- dentríticas• Axo-somáticas• Axo-axónicas Salín-Pascual Rafael J. 2008
  35. 35. Concepto de neurotransmisorCriterios: Debe encontrarse dentro del SNC La administración de la sustancia debe producir la misma respuesta que el estímulo de las terminaciones nerviosas, de donde se supone se libera dicha sustancia. El neurotransmisor en estudio debe tener una vía de síntesis bien definida. La administración del antagonista al supuesto neurotransmisor debe bloquear el efecto que se observa cuando se estimula la terminación nerviosa que libera el dicho neurotransmisor. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  36. 36. Criterios: Debe presentar un mecanismo de almacenamiento en la membrana presináptica. Debe tener sitios específicos de reconocimiento, sea en la membrana presináptica o posináptica Debe contar con mecanismos catabólicos Salín-Pascual Rafael J. 2008
  37. 37. Acontecimientos Bioquímicos Sinápticos Salín-Pascual Rafael J. 2008
  38. 38. Acontecimientosreguladores de la sinapsis Disponibilidad de precursores • Acetilcolina • Noradrenalina • Dopamina Enzima Autorreceptor limitanteSalín-Pascual Rafael J. 2008
  39. 39. Efectos postsinápticos de los neurotransmisoresModificaciones del Movimiento de ionespotencial de membrana (diferencia de gradientes) + permeabilidad= Adrenalina y glutamato regulan receptores que abren GABA y glicina aumentan conductancia al cloro, - resistencia canales paraque la membrana seal interior de la de manera el flujo de cationes hiperpolariza. célula lo cual produce una despolarización. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  40. 40. Concepto de segundo mensajeroCriterios: La existencia de enzimas específicas que catalicen la reacción para la síntesis de AMPc y GMPc La existencia de una enzima fosfodiesterasa de nucleótido. Las sustancias análogas a los nucleótidos cíclicos, pero resistentes a la hidrólisis, deben semejar el efecto de neurotransmisores y hormonas. El contenido celular e nucleótidos cíclicos se modifica por la interacción entre los receptores y los neurotransmisores u hormonas. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  41. 41. Criterios: La inhibición de las enzimas catabólicas correspondientes (fosfodiesterasa). La principal acción de los nucleótidos cíclicos se da a través de la activación de cinasas de proteínas dependientes de los mismos nucleótidos cíclicos. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  42. 42. ATP AMPc Se regulan por hormonas Fosfodiesterasas de Catabolismo y nucleótido cíclico neurotransmi sores Inhiben la adenilciclasa del SNC: Noradrenalidna, histamina, serotonina, acetilcolina, GABA y péptidos opioides. Activan: adrenalina, histamina, serotonina, dopamina.Salín-Pascual Rafael J. 2008
  43. 43. Los receptores pueden estar activados (Ra) o 1. Glucoproteína de los inhibidos (Ri) cuando receptores interactúan con sus ligandos. La interacción con los diferentes tipos de nuclleótidos cíclicos varía según el receptor Ra o Ri.Regulación de la enzima 2. Unión del nucleótido de adenilciclasa guanina a proteínas En relación con los diferentes tipos de receptores y su enlace con adenilciclasa hay 2 tipos de proteína G, una estimuladora Gs y una inhibidora o Gi. Glucoproteína transmembranal y hay 2 3. Componente catalítico tipos: Cerebro que se de esta enzima activa por Ca++ calmodulina y tejido cardíaco. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  44. 44. • El sistema de la enzima adenilciclasa trabaja con tres tipos de moléculas bien definidas:• Ra (receptor)• Gs (proteína G)• Proteína C o unidad catalíticaEl proceso de activación se divide en:A) activación dependiente del receptor de la proteína GsB) Activación de adenilciclasa por proteína G estimuladora Salín-Pascual Rafael J. 2008
  45. 45. • La enzima guanilciclasa se regula por el GMPc y se activa por oxidación. • Los niveles intracelulares del GMP en los tejidos neuronales se regulan por los mismos neurotransmisores que aumentan el calcio.Salín-Pascual Rafael J. 2008
  46. 46. Neurobioquímica de la acetilcolinaSalín-Pascual Rafael J. 2008
  47. 47. Precursores: • Colina • Aceticoenzima A (Ac-Co-A) Por la actividad de la ATC (acetiltransferasa de colina) Concentración de colina: 10 µm Cerca de la mitad de colina se origina de la recaptura de colina al reciclarse después de la hidrólisis de Ach en la hendidura sináptica.Salín-Pascual Rafael J. 2008
  48. 48. La purificación de ATC de colina ha permitido el desarrollo de anticuerpos específicos y hacer un mapa de regiones colinérgicas. Tinción positiva a ATC: colinérgica Positiva a Esterasa de colina (Each), enzima hidrolítica, se puede establecer que la neurona es colinoceptiva. La ATC se encuentra en el SNC en sitios específicos donde se sintetiza Ach, existen grandes concentraciones en el núcleo caudado.Salín-Pascual Rafael J. 2008
  49. 49. • Después de la síntesis la Ach se localiza en las vesículas sinápticas.Liberación de Ach:• 1. Liberación lenta en las neuronas en reposo. Potenciales miniatura.• 2. Potencial de acción llega a la terminal sináptica. La liberación de Ach requiere la presencia de calcio extracelular, el cual entra a las neuronas cuando estas se encuentran despolarizadas. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  50. 50. Receptores colinérgicos Hay 2 subtipos mayores o familias… Nicotínicos MuscarínicosSalín-Pascual Rafael J. 2008
  51. 51. Características de los receptores colinérgicos NICOTINICOS MUSCARINICOSAgonista típico: nicotina Agonista típico: muscarinaAntagonista típico: curare Antagonista típico: atropinaSubtipos: N1, N2 Subtipos: M1, M2, M3, M4,Acoplados a canal iónico M5Localización: SNP( Acoplados a Proteina Gganglios, unión Respuesta bioquímicaneuromuscular) mediada por uno de losAlta velocidad de respuesta mecanismos siguientes:(Na) Inhibición de adenilciclasa Estimulación de fosfolipasa C Activación de canales deSalín-Pascual Rafael J. 2008 potasio
  52. 52. Algunas funciones relacionadas con el sistema colinérgico1)Conducta motora 11)Aversión a los olores2)Agudeza visual 12)Respuesta a lo3)Autoestimulación novedoso4)Nocicepción 13)Bostezo5)Ingesta de agua 14)Depresión mayor6)Regulación térmica 15)Delirio7)Aseo 16)Respuesta al estrés8)Agresión 17)Despertar9)Conducta social 18)SMOR y ensoñaciones10)Exploración 19)Memoria 20)LordosisSalín-Pascual Rafael J. 2008
  53. 53. Características de los subtipos de receptores muscarínicos MUSCARÍNICOS TIPO M1Distribución: corteza cerebral, cuerpo estriado,hipocampo, ganglios basalesAgonistas: McN-A-343Antagonistas: pirancepina y biperidénSistema efector: recambio de fosfatidilinositol MUSCARINICOS TIPO M2 Distribución: bulbo raquídeo, protuberancia, cerebelo, corazón, musculo liso, íleon, páncreas Agonistas: cisdioxolano, oxotremorina Antagonistas: AF-DX-116 Sistema efector: adenilciclasaSalín-Pascual Rafael J. 2008
  54. 54.  La esterasa de acetilcolina (EAch) tiene distribución en tejido neuronal y no neuronal. La podemos dividir en: a) Esterasa de acetilcolina verdadersa (Each): divide Ach en colina+ acido acetico+ agua b) Esterasa de butirilcolina (esterasa de seudoacetilcolina): función desconocida INHIBIDORES de la Each: neostigmina y fisostigmina (aumentan vida media de Ach) “Alteraciones afectivas”Salín-Pascual Rafael J. 2008
  55. 55. Distribución anatómica de lasneuronas colinérgicas en el SNC Cuerpo estriado Corteza cerebral Habénula Hipotálamo Diencéfalo Porción pontinaSalín-Pascual Rafael J. 2008
  56. 56. Manipulación farmacológica de la transmisión colinérgica1) Manipulación de precursores2) Aumento de colina3) Falsos precursores: N-áminodeanol. Acetilmonoetilcolina, acetildietilcolina, acetiletilcolina.Inhibe síntesis de Ach: hemicolinio-3Salín-Pascual Rafael J. 2008 Bloqueo del almacenamiento: vesamicol
  57. 57. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  58. 58. Neurobioquimica de las catecolaminas Síntesis y receptoresSalín-Pascual Rafael J. 2008
  59. 59. Formadas por un grupo SNC catecol y otro amino Dopamina Noradrenalina Adrenalina SINTESIS (DA) (NA) (ADR) Enfermedades FUNCIONES psiquiátricas Conducta motora Depresión mayor Regulación del ciclo Esquizofrenia sueño-vigilia Trastornos por ansiedad Regulación Enfermedad de Parkinson neuroendocrina Hipercinesia Salín-Pascual Rafael J. 2008
  60. 60. Síntesis y estructura de las catecolaminasSalín-Pascual Rafael J. 2008
  61. 61. Sucesos bioquímicos de la sinapsis dopaminérgic aSalín-Pascual Rafael J. 2008
  62. 62. Sucesos bioquímicos de la sinapsis noradrenérgi caSalín-Pascual Rafael J. 2008
  63. 63. catecolaminas Noradrenalina DopaminaR α β D1 D2EC Capas superficiales Telencéfal CerebeloE de la neocorteza, oP núcleo acumbens, InhibiciónT tuberculos olfatorios, Activación de laO sustancia negra y de la síntesis deR núcleos adenilcicla segundosE interpedunculares sa mensajerosS α1 α2 β1 β2 Interacción potente conL Postsinapsis: Presinapsis: Neuronas Glia o losO hidrólisis de los autorreceptores vasos neurolepticC fosfoinositidos y la que controlan la sanguíne os: clásicosA síntesis de liberación de NA os (haloperidolL segundos Postinapsis )I mensajerosZ (diacilglicerol,A trifosfatos deC inositol)IÓ Salín-Pascual Rafael J. 2008N
  64. 64. Fármacos que modifican la transmisión dopaminérgicaSalín-Pascual Rafael J. 2008
  65. 65. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  66. 66. Fármacos que modifican la transmisión noradrenérgicaSalín-Pascual Rafael J. 2008
  67. 67. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  68. 68. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  69. 69. • Término de la actividad de las catecolaminas: recaptura neuronal sodio y consume energía• Puede inhibirse por incubación a bajas temperaturas.• Una vez que este sustrato entra en la neurona se conserva en las vesículas sinápticas. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  70. 70. • Enzimas que inactivan y catabolizanhomovanílico. En el Dopamina: ácido catecolaminas: interior de la sinapsis la MAO transforma las monoaminooxidasas y la catecol- a la dopamina en ácido o-metiltransferasa dihidroxifenilacético (DOPAC) y la DA• Cuantificación los catabolitos en los extracelular se convierte en ácido líquidos corporales (plasma, orina, homovainilico. líquido cefalorraquídeo, etc.) MAO• Idea de los mecanismos de liberación y COMT recambio de las catecolaminas.• Indicadores de actividad. Noradrenalina: ácido vainililmandélico (VMA) y el 3-metoxi-4- hidroxifeniletilenglicol (MHPG). El 20- 50% del MHPG es de origen central. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  71. 71. • Hay dos mecanismos: Mecanismo prolongado (latencia cambios covalentes a través de 12 a 48 horas) que aumenta la de la fosforilación síntesis de la proteína constituyente de la hidroxilasa de tirosina.• Aumentan la actividad de esta enzima: estrés (frío, inmovilización, hipoglucemia), el empleo de hipotensores y el tratamiento electroconvulsivo. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  72. 72. Cuerpos celulares con noradrenalina: están Neuronas dopaminérgicas: hay tres sitios elen estructuras de la formación reticular. nigroestriatal, mesocortical yNúcleo denso, locus coeruleus, médula tuberoinfundibular, retina y bulbo olfatorio.espinal, cerebelo, corteza cerebral e La dopamina es vital para la regulación de lahipocampo, y protuberancia anular. prolactina. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  73. 73. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  74. 74. • La 5-HT es un neurotransmisor del SNC y del plexo mientérico del tubo digestivo, además de ser una neurohormona local. Sueño, conductas de la alimentación, agresión, sexual Regulación neuroendocrina: precursora de la hormona melatonina en la glándula pineal• Se vincula con la esquizofrenia, depresión y ansiedad. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  75. 75. • El precursor de la serotonina: aminoácido esencial el triptófano(cruza la barrera hematoencefálica)• El triptófano se une a la albúmina plasmática y a sustancias como los ácidos grasos, la competencia por los sitios de unión a la albúmina puede elevar los niveles de triptófano libre y, en consecuencia, los niveles de 5-HT en el cerebro.• La hidroxilación del triptófano es el paso limitante en la síntesis de serotonina.• El inhibidor más conocido de la hidroxilasa de triptófano es la p- clorofenilalanina (PCPA) que se une irreversiblemente. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  76. 76. • La síntesis de 5HT puede aumentar por cargas de precursor• Bloqueadores de la enzima hidroxilasa: PCPA, 6- fluorotriptófano, propildopacetamida, etc.• Se libera por un mecanismo de exocitosis dependientes de calcio, el proceso se regula por autorrepectores.• Terminada la actividad se recaptura en las terminales presinápticas. Depende del sodio y la temperatura y es saturable.• Catabolitos: 5-hidroxiacetaldehído, cuyo producto final es el ácido 5-hidroxiindolacético.• Cuerpos celulares que contienen serotonina: se localizan en los núcleos del rafe de donde envían proyecciones a casi todos los niveles del SNC. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  77. 77. • Modula la temperatura corporal, el sueño, la presión arterial, algunas secreciones endocrinas, el apetito, la conducta sexual, aspectos motores, la emesis y el dolor (inhibe la algesia y facilita la actividad motora).• Un descenso en la transmisión serotoninérgica: desinhibición o facilitación de algunas actividades (impulsividad o agresión) Salín-Pascual Rafael J. 2008
  78. 78. Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina, Afectan síntesis Modifican el almacenamiento imipraqmina, (antidepresivos) (antidepresivos) Reserpina y desimipramina, tetrabricina clorimipramina ISRS: fluoxetina,paroxetina, setrelina Modifican la liberación. Inactivan el proceso de (anorexígenos) recaptura de serotonina. Fenfluramina: si se (antidepresivos) suspende de forma abrupta causa depresión o alteraciones del estado de ánimo. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  79. 79. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  80. 80. • Aminoácidos neurotransmisores funciones inhibidoras: el ácido gammaaminobutírico (GABA) y la Excitadoras: ácidos glicina glutámico y aspártico• Son ionotrópicos: abren un solo canal para desempeñar sus funciones. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  81. 81. • Tiene localización casi exclusiva del SNC, mientras que la glicina se encuentra en la médula espinal y en la periferia. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  82. 82. • Síntesis: primer paso es la transaminación del alfacetoglutarato que lo convierte en ácido L-glutámico. Otro precursor es la glutamina.• El precursor del GABA es la glucosa, aunque in vivo el piruvato y otros aminoácidos también sirven como precursores, ya que todos ellos intervienen en el ciclo de Krebs. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  83. 83. • Una vez que el GABA se libera, la neuroglia lo captura y allí se lleva a cabo una transaminación.• La enzima limitante de la síntesis del GABA es la descarboxilasa glutámica. Este enzima se localiza en el citosol de las terminales nerviosas. Liberación del GABA: hiperpolarización de las células postsinápticas; aumenta la conductancia del cloro en la membrana postsináptica. La estimulación de las células de Purkinje produce liberación del GABA. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  84. 84. • Aminoácidos neurotransmisores funciones inhibidoras: el ácido gammaaminobutírico (GABA) y la Excitadoras: ácidos glicina glutámico y aspártico• Son ionotrópicos: abren un solo canal para desempeñar sus funciones.
  85. 85. • Tiene localización casi exclusiva del SNC, mientras que la glicina se encuentra en la médula espinal y en la periferia.
  86. 86. • El precursor del GABA es la glucosa, aunque in vivo el piruvato y otros aminoácidos también sirven como precursores, ya que todos ellos intervienen en el ciclo de Krebs.• Síntesis: primer paso es la transaminación del alfacetoglutarato que lo convierte en ácido L-glutámico. Otro precursor es la glutamina.
  87. 87. • Una vez que el GABA se libera, la neuroglia lo captura y allí se lleva a cabo una transaminación.• La enzima limitante de la síntesis del GABA es la descarboxilasa glutámica. Este enzima se localiza en el citosol de las terminales nerviosas. Liberación del GABA: hiperpolarización de las células postsinápticas; aumenta la conductancia del cloro en la membrana postsináptica. La estimulación de las células de Purkinje ( neurona GABAérgica localizada en la corteza cerebelosa.)produce liberación del GABA.
  88. 88. Salín-Pascual Rafael J. 2008
  89. 89. Bicoculina, muscimolo GABA-A -Sináptico Baclofeno -Extrasinápticos -Núcleo interpeduncular --Efecto inhibidor postsináptico Cerebelo (células granulares) clásicoo GABA-B -Activación y potenciación de AMPc por NT como DA y NA. -Encargado de modular la salida de NT como DA, NA 5HT, glutamato. -↓Entrada de Ca+ Baclofeno GABA-B Bicoculina, muscimol -Núcleo interpeduncuular Cerebelo (capa molecular) Regulación de NT GABA-A Salín-Pascual Rafael J. 2008
  90. 90. Complejo receptor GABA-A/ benzodiacepinas: ansiedad (patológica y normal) Dos tipos de receptores benzodiacepinicos en SNC: -Tipo I: independiente de GABA asiolítico -Tipo II: dependiente de GABA anticonvulsivo e hipnótico Tras la sinapsis sufre recaptura similar a otros NT, por medio de GABA T - Ciclo de Krebs Salín-Pascual Rafael J. 2008
  91. 91. DISTRIBUCIÓN ANATÓMICA1. Neocorteza (neuronas locales)2. Hipocampos: ↑capas piramidal y granular3. Ganglios basales: ↑globo pálido y en la sustancia negra; ↓ En el núcleo caudado y putamen4. Hipotálamo: preóptica y anterior5. Amígdala6. Cerebelo7. Rafe del bulbo raquídeo8. Médula espinal: capas I y III de Rexed Salín-Pascual Rafael J. 2008
  92. 92. Psicofarmacología• øFosfato de piridoxal = Metionida sulfoxamida= ↓Síntesis de GABA ø SG (tóxina tetánica)• Atrapadores de carboxilos RECAPTURA (isoniacida, semicarbazida y -Alanina beta y prolina= tiosemicarbacida) ø glia• Ácido 3-meraptopropiónico = -Ac. Cis3-carbonil- øDG aminociclohexano= ø neuronal Picrotoxina= ø ionoforo cloro Bicoculina= ØGABA-A Salín-Pascual Rafael J. 2008
  93. 93. □ Inhibidores de GABA-T: algunos tóxicos vs bagaculina, sulfato de etanolamina GABA –A: Valproato de magnesio□ GABA-B= Baclofeno□ Mayor susceptibilidad de bloqueo en algunas regiones□ ↑GABA-érgica, Interferencia de GABA-A y GABA-B ø Convulsiva Salín-Pascual Rafael J. 2008
  94. 94. • Inhibidor de médula espinal• Efectos inhibidores en nervios motores similares a los que se observan con el estímulo de ciertas neuronas inhibitorias.• Síntesis a partir de glucosa (vía serina) (HTMS)• √ Ac. Tetrahidroxifólico, fosfato de piridoxal, Mg• øAc. Aminooxiacético• Recaptura dependiente de sodio y alta afinidad• Fracciones sinaptosómicas en ME y tallo encefálico• Hiperpolariza membrana, ↑permeabilidad a Cl Neuronas aferentes a la ME, núcleos del rafe, formación reticular, corticoespinotalámicas, sustancia negra, células cerebelosas de Golgi, øBrucina, tebaína, 4-fenil-4- núcleo del n. glosofaríngeo, células amacrinas formil-N-metilpiperidina, de retina, núcleos cocleares. N,N.dimetilmiscinol Salín-Pascual Rafael J. 2008
  95. 95. • 1 glutamato• 1- aspartato – Concentraciones elevadas en SNC – Dependientes de Ca+/estímulo eléctrico – No cruzan BHE – Síntesis a partir de glucosa, alfacetoflutarato, ornitina – Síntesis a partir de oxalacetato, glutamato, glutamina y aspargina Salín-Pascual Rafael J. 2008
  96. 96. • N- metil-d-aspartato (NMDA)• Kainato (KA)• Quiuscualato (QA) – 1-aminofosfonobutírico (1-AP4) Salín-Pascual Rafael J. 2008
  97. 97. • Receptor NMDA: • Receptor QA: • Receptor KA: – Bloq depende de voltaje – Afinidad por AMPA – Efecto excitotóxico por concentración Mg – Ác. quiscuálico – Acción en – Neocorteza, frontal, – Cerebelo despolarización por Na+ temporal, insular, cíngulo – Ingreso de Na+, Ca++ anterior, ganglios basales sistema calmodulina – Hipocampo: memoria a corto plazo, epilepsia. – Telencefalo: corteza frontal, anterior del cíngulo y piriforme Salín-Pascual Rafael J. 2008
  98. 98. • Sitios de interacción: – Glutamato (+) antiepilépticos – Glicina (+/-) -D-Serina X(+)HA-996 – Fenilciclidina (“polvo de ángel” , PCP) – Magnesio dependiente de voltaje – øZinc -Ácido quinoleico: antagonista específico -No funcionan con aspartato -Glutamato funciona como ligando endógeno -Glicina aumenta frecuencia de apertura de canal Salín-Pascual Rafael J. 2008
  99. 99. • Corteza (frontal, cíngulo), ganglios basales e hipocampo, septum, sistema vestibular, coclear y vía visual.• Acoplado a segundos mensajeros: AMPc, Fi• Aumentan respuesta sináptica ↑Calcio entrante• Favorecedores de neurotoxicidad y muerte:↑glutamato• Respuesta a glutamato/aspartato: destruccción neuronal a dosis bajas.• Exceso en Corea de Huntington, Enf de Alzheimer Salín-Pascual Rafael J. 2008
  100. 100. NEUROBIOQUÍMICA DE NEUROPÉPTIDOS Salín-Pascual Rafael J. 2008
  101. 101. • Son NT o candidatos a serlos• Función de neurotransmisor• Sistema nervioso periférico• Síntesis en neuronas, hipotálamo• 1936, Von Euler Salín-Pascual Rafael J. 2008
  102. 102. • Como NT locales en neuronas adyacentes a estructuras neuroefectoras• En sistemas portales locales• Como hormonas propiamente dichas que se liberan en la circulación para que actúen en los tejidos blanco Salín-Pascual Rafael J. 2008
  103. 103. • Neuropéptidos del aparato digestivo y SNC• Neuropéptidos del hipotálamo que controlan la liberación de hormonas adenohipofisiarias• Neuropéptidos de la adenohipófisis• Neuropéptidos de la hipófisis posterior Salín-Pascual Rafael J. 2008
  104. 104. PÉPTIDOS OPIOIDES DEL SNC Encefalinas con leucina y metionina Endorfinas beta DinorfinaPÉPTIDOS DEL SISTEMA DIGESTIVO Y EL SNCColecistocininaPéptido intestival vasoactivoSustancia PNeurotensinaBombesinaGastrinaSecretinaNeuropéptido YNeurocinina A y BAngiotensinaPEPTIDOS HIPOTALÁMICOSSomatostatinaFactor liberador de gonadotropinaFactor liberador de tirotropinaBradicininaFactor liberador de hormoans de crecimientoFactor liberador de corticotropianPÉPTIDOS HIPOFISARIOSHipófisis anteriorCorticotropinaHormona del crecimienntoLipotropina BetaHormona estimulante de melanocitosHormona estimulantes de toriodesHipófisis posteriorOxitocinaVsopresina Salín-Pascual Rafael J. 2008
  105. 105. • Sintetizados en cuerpos neuronales• Almacenado como propétido y liberados por Ca+• Inactivación y terminación dependiente de peptidasas• Receptores sobrepuestos en misma neurona• Cotransmisión Salín-Pascual Rafael J. 2008
  106. 106. PÉPTIDOS OPIOIDES Salín-Pascual Rafael J. 2008
  107. 107. • Hughes y Kosterlitz en 1975• Actividad morfinérgica – Propiomelanocortina (POMC) t-POMC, ACTH, B-LPH – Proencefalina Metencefalina, luencefalina – Prodinorfina Dinorfina, neoendorfinas-B, Metencefalina, luencefalina Salín-Pascual Rafael J. 2008
  108. 108. Receptores opioides•mu:-Afinidad por Endorfina Beta, morfina, metencefalina, luencefalina.-Hiperpolarización por canales de K+ y cierre de Ca+ o inhibición presináptica-øAdenilciclasa= ↓ AMPc-Hipocampo: excitatorio/ mediación de inhibición GABA-érgico-Sensibles al bloqueo de nalaxonaAbstinencia: Bradicardia, disminución deperistalsis, miosis, depresión, etc  mismasustancia o agonistas opionides Salín-Pascual Rafael J. 2008
  109. 109. •delta: •kappa:- Afinidad por leuencefalina, -Agonistas: dinorfinas y neodinorfina.metencefalina endorfina beta y Pentazocina, etilcetociclozacina,morfina bromazocina y butorfanol - Distribución en SNC y SNP y -Alucinaciones y sedaciónlugares de encefalinas - No provoca Sx de supresión-Estímulo provoca -No deprime SNChiperpolarización -Excitatorio: ME, hipocampo y-Inhiben la liberación de NA en complejo nuclear putamen-caudadomembrana nictitante Inhibidor: Tallo encefálico Salín-Pascual Rafael J. 2008
  110. 110. • Astas dorsales de la médula espinal• Sustancia gris periacueductal Analgesia• Parte media del tálamo inespecífica• Amígdala• Corteza frontal Sistema• Porción tuberal del hipotálamo límbico/Emociones• Ganglios basales• Tallo encefálico Efecto antitusígeno,• Núcleo del vago en postrema náusea y vómito Salín-Pascual Rafael J. 2008
  111. 111. Vías del dolorEl dolor puede extenderse como unestímulo molesto y dañino que anunciaun daño hístico real o potencial.
  112. 112. VÍAS DEL DOLORNociceptores
  113. 113. Fibras Nociceptivas Tipo Velocidad Diámetro Fibras A-δ (I,V) Mielínicas 4-30 m./sg 1-5 mm Fibras C Amielínicas (I,II) 0,4-2 m/sg 0,3-1,5 mm
  114. 114. Neurona de Segundo Orden; Las neuronas nociceptivas secundariasse encuentran distribuidas en la sustancia gris espinal. Dolor Rápido se localizan en el núcleo marginal (lamina I) algunas seencuentran localizadas profundamente el núcleo sensorial propio(laminas IV y V). Dolor Lento se localiza en la lamina V. Pero la mayor de la neuronasnociceptivas llegan a las laminas VII y VIII.
  115. 115. I) Haz neoespinotálamico: dolor agudo, brillante bien localizado.V) Haz espinorreticular y espinotectal: multirreceptores. Dolor sordo, mal localizado, y lento
  116. 116. Formación Reticular del Bulbo Raquídeo (Sistema reticulotalàmico multisinàptico)proyecta impulsos nociceptivos hasta el tálamo Núcleos Talàmicos Posteriores ya los Núcleos Intralaminares y a estructuras asociadas al Sistema Lìmbicoresponsable de las respuestas afectivas del dolor (angustia, depresión, etc..)
  117. 117. Componentes del dolordiscriminativo-sensorial Afectivocomplejo ventro-basal del tálamo y por núcleos talámicos mediales y zonasla corteza somatosensorial de la corteza y prefrontales y Supraorbital)Neuronas multirreceptoras ynociceptorasnúcleos del tálamo ventroposteriorlateral y ventroposterior inferior hastalas áreas corticales S1 y S2, que a suvez están interconectadas con áreasvisuales, auditivas, de aprendizaje ymemoria.
  118. 118. las principales áreas cerebrales típicamente involucradas en el dolor son:• Procesamiento somatosensorial: SI, SII, corteza insular posterior.• Procesos motores: cerebelo, putamen, globo pálido, corteza motora suplementaria, corteza premotora ventral y la corteza anterior del cíngulo.• Proceso de atención: corteza anterior del cíngulo, corteza somatosensorial primaria, corteza premotora ventral.• Funciones autonómicas: Corteza anterior del cíngulo y corteza anterior de la ínsula.
  119. 119. CIRCUNVOLUCIÓN DEL CÍNGULOTiene que ver con la parte afectivadel dolor.Recibe estímulos de los núcleostalàmicos que procesan informacióndolorosa noniceptiva.Se plantea la hipótesis de que lacorteza anterior de la circunvolucióndel cíngulo en características deldolor como:a) La naturaleza emocional afectivade los impulsos nocivosb) La respuesta motora a dichosestímulosc) El aprendizaje y evitación deestímulos nocivos
  120. 120. Vías descendentesModulan la modulan señales Contienentransmisión aferentes de los péptidos opioides sináptica nociceptores
  121. 121. Modulación y Control de DolorLas interneuronas queforman la sustanciagelatinosa (lámina II) ylas láminas masventrales (III, IV, V) delasta dorsal. (GABA y laGlicina) inhiben elefecto excitador de lafibras.
  122. 122. Control EndógenoCon la estimulacióneléctrica o administraciónpépticos opiodesendógenos (POE)Neuronas de la sustanciagris periacueductal ySustancia gris producenanalgesia,Núcleo Magno del Rafey otras neuronas de laFormación Reticular.Los axones desciendenhasta la sustanciagelatinosa (inhiben)
  123. 123. • Los neurotransmisores de estas vías son aminoácidos excitatorios (glutamato y aspartato) y neuropéptidos como la sustancia P. Propuestas : Posible participación: Somatostatina GABA Peptido intestinal Glicina vasoactivo Serotonina colecistocinina Neuropeptidos no opioides
  124. 124. Colecistocinina• A este neuropéptido se le adjudican funciones de neurotransmisión y neuromodulación. CCK 33 y 39 = Octapéptido CCK-8 Gastrinas Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2 CCK-8 sulfatada mayor presencia en la corteza cerebral Gastrina: neuronas hipotalamo-neurohipofisiarias y en el bulbo raquídeo Gastrina 34 y 17 Distribución CCK en el SNC: corteza, hipocampo y septum
  125. 125. • En la medula espinal existe una subpoblación neuronal con CCK en los ganglios de la raíz dorsal y en algunas del sistema intrínseco. Varías vías sensoriales se relacionan con este neuropéptido.Sintesis:a)Secuencia de DNA de 95 Liberación: Después de un estímuloaminoácidos=> PRE-PRO CCK. despolarizante los péptidos CCK seb)Sulfotransferasa de CCK liberan en preparacionesc)Sulfatacion confiere la actividad sinaptosomales y en segmentos defisiológica de la enzima diferentes regiones cerebrales
  126. 126. • CCK-8 efectos excitatorios en • La administración de estos péptidos las neuronas de la corteza, a nivel periférico o central inhibe la hipocampo y astas dorsales de conducta de alimentación. la medula espinal.• Con el Glutamato aumenta la excitabilidad y disminuye la resistencia membranal de las células piramidales en el hipocampo La CCK parece estar involucrada con la regulación de emociones, liberación de la hormona de crecimiento, la ACTH y prolactina, inhibe liberación de LH; interacciona con el sistema dopaminergico y opiode; es 700 – 800 veces más potente que la morfina.
  127. 127. • Es un péptido de 14 aminoácidos, tiene secuencias similares a lo colecistocinina y a la sustancia p.• Se localiza en el estomago y en el sistema nervioso.• En la medula espinal se conocen tres variedades neuromedina B con dos variaciones B-30 y B32y neuromedina C.
  128. 128. • En el SNC los niveles más altos se encuentran en la sustancia gelatinosa y en el núcleo del haz solitario así como en los núcleos interpedunculares y arqueados. La neuromedina C se encuentra en la hipófisis, bulbo olfatorio, cuerpo estriado, corteza e hipotálamo.
  129. 129. A nivel periférico actúa como estimulante de la contracción de las fibras musculares del sistema digestivo y útero, de la liberación de gastrina, colecistocinina, amilasa, y tripsina en el páncreas y hormona del crecimiento en la hipófisis.SNC: inhibición de la secreción gástrica, aumento de la actividad simpática, efectos antinociceptivos, hiperglucemia y una conducta de estiramiento estereotipado.
  130. 130. • La sustancia P • neurocininas A, B y K • eledoisina, uporoleina, casinina y fisalaemina.Se sabe poco acerca de la sustancia P se propone que proviene de laspreprotaquicininas alfa y beta.liberación es dependiente de calcio este proceso de las células en lasraíces dorsales de la medula espinal puede reducirse por la presencia demorfina. Así como por algunas enzimas denominadas endopeptidasas.
  131. 131. La sustancia P se encuentra en las raíces dorsales, en el ganglio de la raízdorsal, y en la lámina I a IV del asta dorsal. Ha sido reconocido como elneurotransmisor de las pequeñas fibras aferentes nociceptivas primarias. El GABA y la somatostatina son transmisores inhibitorios encontrados en lasláminas I y II. Pueden ser los transmisores inhibitorios de las interneuronas.
  132. 132. • Se proponen dos tipos de receptores• receptor P y tiene como agonista a la fisalaemina,• receptor E su agonista principal es la eledoisina.• Estos receptores se encuentran en ganglios basales, septum, amígdala, hipocampo, bulbo olfatorio, raquídeo, núcleo del haz solitario, y en la medula espinal.
  133. 133. • Una de las principales funciones de la sustancia P es su relación con los mecanismos sensoriales,-• produce dolor si se administra en las terminaciones de las vías sensoriales. Se supone que tal vez sea el agente algógeno del dolor neurógeno,• Así como el mediador de la respuesta dolorosa a las zonas inflamada.• También se cree que pudiera ser la sustancia que produce la vasodilatación de la triple respuesta de Lewis.
  134. 134. Es una molécula de 28 aminoácidos.nervios del tubo digestivo (esófago -recto) páncreas y la vesícula biliar pared de los vasos sanguíneos y de los bronquios. Se encuentra en la corteza cerebral, hipocampo, amígdala, cuerpo estriado, hipotálamo, sustancia gris periductal y algunas neuronas aferentes primarias.
  135. 135. • Relajación del musculo liso, vasodilatación (hipotensión, broncodilatación y relajación de la pared intestinal.• Causa despolarización y excitación al ser administrado.• Estimula la liberación de prolactina, ACTH, hormona luteinizante y hormona del crecimiento.• Teorías lo relacionan con el mecanismo regulador del sueño de movimientos oculares rapidos.
  136. 136. • Molécula de 13 aminoácidos identificado como un potente vasodilatador.• Se localiza en áreas del hipotálamo, ganglios basales, estría terminal, sistema límbico y la sustancia gelatinosa de la medula espinal.• Se implica en la modulación sensorial.
  137. 137. • Molécula de 14 aminoácidos • Distribución amplia en el hipotálamo, hipocampo, corteza cerebral, y área límbica. inhibe la liberación Funciones: papel de la sustancia PSe ha demostrado ante estímulos en la modulación su liberación a nocivos. sensorial, se partir de relaciona con las Se ha propuestopreparaciones del neuronas que participa en hipotálamo, sensoriales funciones como el dependiente de aferentes primarias estado de ánimo calcio. de la medula e (depresión- manía), regulación motora.
  138. 138. • Preparación experimental que se desarrolla en una especie con el propósito de estudiar los fenómenos que ocurren en otra especie distinta .• En las enfermedades humanas se busca desarrollar síndromes que simulen la fisiología humana anormal
  139. 139. • 1.- Modelos animales que simulan diferentes signos o síntomas de enfermedades humanas. Cataplexia narcolepsia
  140. 140. • 2.- Modelos diseñados para evaluar factores etiológicos específicos.
  141. 141. • 3.- Modelos animales diseñados para el estudio de mecanismos subyacentes de alguna enfermedad.Factores neurobiológicos.
  142. 142. • 4.- Modelos animales para el estudio de fármacos.
  143. 143. Alteraciones afectivasTeorías de la depresiónque incluyen aspectos como estrés y separaciónSignos vegetativos que pueden medirse y reproducirse en animales
  144. 144. • Se encuentra en condiciones estables cuando se desarrolla en un sistema de lazos sociales Ser humano • Algún disturbio en este sistema conduce a duelo y a depresión clínica • Separación materna, los primates muestran dos fases. Modelo de • 1) Protesta: aumento en la vocalización, hiperactividad eseparación en intentos de volver con la madre. • 2)Desesperanza: aislamiento social, hipoactivo, primates inhibiciones, perdida de apetito, introversión. • Cambios conductuales y neurobiologicos ( aumento de la actividad hipotalamo- hipofisis- suprarrenales).Observaciones • Fase de protesta tiene como mediadores a los peptidos opioides.
  145. 145. • Modelo de anhedonia .
  146. 146. BIBLIOGRAFÍA• Neurobioquímica y Psicofarmacología de las enfermedades psiquiátricas. Salín-Pascual Rafael J. 2008. Edición kindle. Salín-Pascual Rafael J. 2008

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