Medicamentos
Biotecnológicos, Biosimilares
y Ejercicio de la Biosimilitud

Dr. Renato Murillo
Universidad de Costa Rica
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Para asegurar la calidad de los genéricos
(basados en moléculas pequeñas) se debe
estudiar la bioequivalencia

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patentes de medicamentos
biotecnológicos originales y se
quiere crear un biosimilar
debe realizarse...
Concepto de Biosimilitud
• El concepto de biosimilitud se basa en el principio
esencial de la comparación de dos medicamen...
Consideraciones generales en el
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• Producto biotecnológico de referencia del
cual se pretend...
% relativo de datos

Calidad

Pre-clínico

No-clínicos

Clínicos

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Producto Biotecnológico de
Referencia
• El producto de referencia debe estar bien
caracterizado.
• El producto de referenc...
Ejercicio de la Biosimilaridad de
datos fisicoquímicos
• El modelo de comparabilidad se toma generalmente del
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Propósitos de los estudios comparativos
para determinar biosimilaridad

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Caso EPO-Biosimilar

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Atributo

Metodología

Biosimilar Referencia

Estándar Int.

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Tomado de los
datos analíticos
de Binocrit (EPO)

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Especificaciones relevantes para la pureza (relacionadas con
el proceso), seguridad y potencia.
Las cuales además son comp...
Demostración de consistencia de acuerdo a las especificaciones

Actividad biológica in Vivo de 20 lotes consecutivos; como...
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Espectros 1H-NMR de (a) Zarzio®, and (b) Neupogen®. Targ Oncol (2012) 7
(Suppl 1):S3–S16.

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Producto de referencia

Comparabilidad
fisicoquímica y
biológica

Similaridad
analítica

Estudios
preclínicos
comparativos...
Requerimientos para
medicamentos biosimilares de
Anticuerpos Monoclonales

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Estudios no-clínicos
• Estudios de equilibrio de la asociación con
el antígeno

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Análisis de los enlaces posibles de los receptores
del Fc:
FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcRn y C1q (sistema de
complemento) y l...
Funciones asociadas al Fab (constantes
de disociación, selectividad…)

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Comparación de etanercepts

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Mapa peptídico de 4 lotes de „Biosimilar 1“ y
„Biosimilar 2“ comparados con el producto innovador

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Fragmentos FC
deglicosilados.
MS del
fragmento total

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Mismo análisis
que en el caso
anterior pero
luego de reducir la
muestra con DTT.
Los autores
indican que esto
sugiere que ...
Análisis de impurezas y
variaciones en las cargas
Los autores aclaran que el SDS-PAGE se utiliza para demostrar el perfil ...
Análisis de glicanos

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Estrategia para un ejercicio de la
biosimilitud en aspectos de identidad
Secuencia de aminoácidos;
Composición de aminoáci...
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11 Dr. Renato Murillo University of Costa Rica

  1. 1. Medicamentos Biotecnológicos, Biosimilares y Ejercicio de la Biosimilitud Dr. Renato Murillo Universidad de Costa Rica CENIBiot (Centro Nacional de Innovaciones Biotecnológicas) 1
  2. 2. Para asegurar la calidad de los genéricos (basados en moléculas pequeñas) se debe estudiar la bioequivalencia 2
  3. 3. Cuando se utilizan las patentes de medicamentos biotecnológicos originales y se quiere crear un biosimilar debe realizarse el EJERCICIO DE LA BIOSIMILITUD 3
  4. 4. Concepto de Biosimilitud • El concepto de biosimilitud se basa en el principio esencial de la comparación de dos medicamentos, uno es el medicamento de referencia, comercializado por más de 10 años en la Unión Europea, y el otro es el medicamento que se desea declarar como “biosimilar” al medicamento de referencia. La comparación se basa en un análisis extensivo y comparativo de propiedades fisicoquímicas y biológicas (calidad), farmacodinámicas y toxicológicas (seguridad) y finalmente clínicas (eficacia y tolerancia) entre el medicamento que declama ser similar y el medicamento biológico de referencia. 4
  5. 5. Consideraciones generales en el ejercicio de la Biosimilaridad • Producto biotecnológico de referencia del cual se pretende ser similar. • Se debe presentar la información a nivel comparativo para estudios (de manera que se compruebe la similaridad): – De calidad (análisis fisicoquímicos) – No-clínicos – Clínicos. 5
  6. 6. % relativo de datos Calidad Pre-clínico No-clínicos Clínicos Fuente: Duu-Gong, Wu, Ph.D., 46th Annual Meeting Washington DC, 2010, Drug Information Association 6
  7. 7. Producto Biotecnológico de Referencia • El producto de referencia debe estar bien caracterizado. • El producto de referencia debe ser un producto innovador. • Preferiblemente con una amplia experiencia clínica. 7
  8. 8. Ejercicio de la Biosimilaridad de datos fisicoquímicos • El modelo de comparabilidad se toma generalmente del ejercicio analítico que llevan a cabo las empresas innovadoras cuando se lleva a cabo un cambio en el proceso de producción 8
  9. 9. Propósitos de los estudios comparativos para determinar biosimilaridad • Los datos analíticos (también como los noclínicos y clínicos) deben asegurar que ambos productos son similares en términos de calidad, seguridad y eficacia. • Esto generalmente se debe hacer con el principio activo y el producto terminado. 9
  10. 10. Caso EPO-Biosimilar 10
  11. 11. Atributo Metodología Biosimilar Referencia Estándar Int. 11
  12. 12. Tomado de los datos analíticos de Binocrit (EPO) 12
  13. 13. 13
  14. 14. 14
  15. 15. 15
  16. 16. Especificaciones relevantes para la pureza (relacionadas con el proceso), seguridad y potencia. Las cuales además son comparables con el producto de referencia. 16
  17. 17. Demostración de consistencia de acuerdo a las especificaciones Actividad biológica in Vivo de 20 lotes consecutivos; como se puede ver, estos datos cumplen con las especificaciones y la producción es consistente. Cuando esto se demuestra, en un inicio, no deben luego 17 estarse probando constantemente, pero si exporádicamente.
  18. 18. 18
  19. 19. Espectros 1H-NMR de (a) Zarzio®, and (b) Neupogen®. Targ Oncol (2012) 7 (Suppl 1):S3–S16. 19
  20. 20. Producto de referencia Comparabilidad fisicoquímica y biológica Similaridad analítica Estudios preclínicos comparativos Estudios clínicos comparativos Similaridad clínica 20
  21. 21. Requerimientos para medicamentos biosimilares de Anticuerpos Monoclonales 21
  22. 22. Estudios no-clínicos • Estudios de equilibrio de la asociación con el antígeno 22
  23. 23. Análisis de los enlaces posibles de los receptores del Fc: FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcRn y C1q (sistema de complemento) y las citotoxicidades CDC, ADCC. CDC y ADCC generalmente no son necesarios para ligandos solubles 23
  24. 24. Funciones asociadas al Fab (constantes de disociación, selectividad…) 24
  25. 25. Comparación de etanercepts 25
  26. 26. Mapa peptídico de 4 lotes de „Biosimilar 1“ y „Biosimilar 2“ comparados con el producto innovador 26
  27. 27. Fragmentos FC deglicosilados. MS del fragmento total 27
  28. 28. Mismo análisis que en el caso anterior pero luego de reducir la muestra con DTT. Los autores indican que esto sugiere que el Biosimilar 1 tiene la misma secuencia –esto no es deducible de un análisis de masa del fragmento total-. 28
  29. 29. Análisis de impurezas y variaciones en las cargas Los autores aclaran que el SDS-PAGE se utiliza para demostrar el perfil de impurezas Y es Biosimilar 1Biosimilar 2 Referencia 30
  30. 30. Análisis de glicanos 31
  31. 31. 32
  32. 32. Estrategia para un ejercicio de la biosimilitud en aspectos de identidad Secuencia de aminoácidos; Composición de aminoácidos; Secuencia de aminoácidos N-terminal; Mapa de péptidos; Grupos sulfhidrilo y puentes disulfuro; Estructura de carbohidratos N, O; Peso molecular; Patrón de isoforma ; Coeficiente de extinción ; Patrón electroforético; Patrones de cromatografía líquida; Patrones espectroscópicos. 33

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