Patologia ebv

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Patologia ebv

  1. 1. +PatologiaInfecçãoEBV Hugo Sousa BScH Microbiology, MSc Oncology PhD Student, MD Student _________________________________________ Serviço Virologia – Lab Biologia Molecular Grupo Oncologia Molecular IPO Porto FG EPE
  2. 2. + 2 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Características Gerais  Vírus com distribuição ubíqua  Infecta cerca de 90% da população;  Vírus epitelio-mucosotrópico  Infecta células epiteliais e mucosas  Infecção persistente no hospedeiro;
  3. 3. + 3 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Características Gerais  Identificado em 1964 em biópsias de Linfoma de Burkitt  2 formas diferentes (EBV-1 e EBV-2):  EBV-1 mais frequente em civilizações ocidentais;  EBV-2 em zonas endémicas do continente africano;
  4. 4. + 4 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Características Gerais  Família Herpesvirus  Sub-família gammaherpesvirus  Género Lymphocryptovirus Envelope glicoproteíco DNA Viral Capsídeo
  5. 5. + 5 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Características Gerais  Cadeia Dupla DNA linear;  Genoma  172 000 pb descodificados em 1984 (Baer et al);  Codifica ≈ 86 proteínas;  Persiste como episoma no núcleo das células infectadas;  Replica-se em sincronização com o DNA do hospedeiro;
  6. 6. + 6 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Características Gerais  Infecções primárias são normalmente assintomáticas em crianças;  Agente etiológico de diversas patologias  Mononucleose Infecciosa:  Carcinoma Nasofaringe  Linfoma de Burkitt (endémico)  Linfomas Células B  Linfoma de Células T em imunossuprimidos  Carcinoma da Mama !?!?!?!?  Carcinoma Gástrico !?!?!?!?
  7. 7. + 7 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Infecção  Infecta selectivamente:  células B  células do epitélio da orofaringe
  8. 8. + 8 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Infecção  Infecção primária ocorre nas criptas tonsilares do linfoepitélio dos Aneis de Waldeyer’s, permitindo infecção de células B e epiteliais simultâneamente;
  9. 9. + 9 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Infecção  Interacção entre o complexo gp85/40 glicoproteico viral (gp350/220) e o receptor CR2/CD21 do sistema C3d do gp350/220 complemento;  O complexo gp85/42 actua MHC CR2/CD21 class II como co-receptor de ligação a moléculas do sistema MHC classe II.
  10. 10. + 10 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Infecção
  11. 11. + 11 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Infecção
  12. 12. + 12 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Infecção
  13. 13. + 13 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Infecção
  14. 14. + 14 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Infecção Resumindo:  Indivíduos portadores ad eternum;  Infecção controlada regularmente pelo sistema imunitário;  O EBV é capaz de imortalizar células B in vivo e in vitro;  Replicação e libertação viral ocorre em níveis reduzidos em todos os indivíduos seropositivos;  A circulação do vírus e células infectadas ocorre em níveis muito reduzidos e é controlada pelas células T;
  15. 15. + 15 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese
  16. 16. + 16 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese
  17. 17. + 17 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese
  18. 18. + 18 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese EBNA1  Fosfoproteína nuclear essencial na manutenção do DNA viral;  Forma Dímeros que ligam a origem de replicação do DNA viral (EBV oriP) ao DNA do hospedeiro, promovendo a replicação do DNA viral em sincronização com o do hospedeiro;  Sequência variável de repetições de Glicina-Glicina-Alanina que inibem a apresentação de antigénios pelo sistema MHC classe I;  Permite às células escaparem a uma resposta das células T CD8+;  Activação do promotor dos EBNAs e LMPs.
  19. 19. + 19 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese EBNA2  Fosfoproteína nuclear, expressa em primeiro lugar após infecção;  Essencial para a transformação celular;  Potente activador trasncripcional de genes virais e celulares;  Depende da interacção com o factor RBP-Jk de ligação ao DNA, que reconhece a sequência consenso GTGGGAA no DNA;  Genes codificantes de antigénios celulares (CD21 e CD23);  Genes celulares (c-myc, Runx3 e PI3K)  Genes LMP1 e 2;  Região promotora dos EBNAs.
  20. 20. + 20 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese EBNA2  Essencial para a transformação celular;  Kempkes et al. 1995 mostrarou que se obtinham linhas celulares linfoblástica mediante a activação da expressão da EBNA2;  Linha celular portadora de uma estirpe EBV mutante (P3HRI) (deleção no gene EBNA2)  Plasmídeo contendo o gene EBNA2 fundido com um receptor de estrogénios;  Mediante a adição de estrogénios era possível obter células em proliferação.
  21. 21. + 21 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese EBNA3 (A, B e C)  Proteínas nucleares hidrofílicas;  Papel no processo de transformação ainda nao é entendido;  Apenas a EBNA3A e 3C são esenciais na transformação celular:  EBNA3A: Co-factor da ligação entre EBNA2 e RBP-Jk;  EBNA3B: inibidor da ligação entre EBNA2 e o factor RBP-Jk, controlando a transcrição de genes e a proliferação celular;  EBNA3C: activação da expressão de LMP1 e CD21 para promover a estabilidade celular; inactivação da proteína pRb e consequente fuga aos check-points do ciclo celular.
  22. 22. + 22 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese EBNA LP  Grupo de proteínas expressas dependendo do splicing alternativo;  Tamanho varia com o número de repetições BamHI da estirpe viral;  Co-factor de tranformação celular atarvés da activação da transcrição de genes celulares;  Colabora com a EBNA2;  Aumenta a expressão de Ciclina D2;  Inibe a actividade da p53 e da pRb  Promove o escape à apoptose.
  23. 23. + 23 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese LMP1  Proteína membranar integral;  2 regiões activadoras:  CTAR1: essêncial na transformação de células B;  CTAR2: essêncial na promoção da proliferação celular;  Essêncial na transformação celular;  Indução de factores de adesão celular;  Activação de antigénios celulares;  Expressão de sinais anti-apoptóticos (BCL2 e A20);  Activação de vários mecanismos de proliferação celular...
  24. 24. + 24 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese LMP2 (A e B)  Proteínas membranares integrais;  Não essênciais na transformação celular;  LMP2A surge como a mais importante:  Bloqueia a activação das imunoglobulinas de superfície em células B;  Activa a via de proliferação celular PI3K-Akt;  Bloqueia a ligação de cálcio ao receptor de células B (BCR);  Inibe a passagem do EBV para a fase Lítica.  Promove a estabilidade da infecção viral.
  25. 25. + 25 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese Genes Líticos (Immediate early lytic genes)  BamHI Left Frame genes  BZLF1: activador da transcrição com capacidade de ligação à origem de replicação litica do EBV (OriLyt);  BHLF1: inibidor da apoptose (similar ao BCL-2);  BamHI Right Frame genes  BCRF1: inibidor da activação dos macrófagos e da resposta imunológica por células TH1;  BARF1: estimula a proliferação celular através da ligação ao CSF1 (Colony Stimulating Factor 1);
  26. 26. + 26 Vírus de Epstein-Barr (EBV) Mecanismo de Carcinogénese
  27. 27. + 27 Cancro da Nasofaringe
  28. 28. + 28 Cancro da Nasofaringe
  29. 29. + 29 Cancro da Nasofaringe Distribuição Mundial
  30. 30. + 30 Cancro da Nasofaringe Distribuição Mundial
  31. 31. + 31 Cancro da Nasofaringe Distribuição Mundial...  Patologia rara no mundo ocidental;  Incidência entre 0,1 e 3 / 100 000  Incidências muito elevadas no sul asiático  com valores entre 20–30/100 000;
  32. 32. + 32 Cancro da Nasofaringe Em Portugal...  Neoplasia rara;  Incidência mais alta da Europa  Incidência entre 0,5 e 1.0 / 100 000  Alta Morbilidade;  Baixa Qualidade de Vida
  33. 33. + 33 Cancro da Nasofaringe Etiologia  O EBV é o agente etiológico principal;  Influência factores genéticos e ambientais;  Tabaco  Sal  Fumo  Exposição outros carcinogénios ambientais
  34. 34. + 34 Cancro da Nasofaringe Patologia  Normal Histologia
  35. 35. + 35 Cancro da Nasofaringe Patologia  Lesões Pré-invasoras Histologia
  36. 36. + 36 Cancro da Nasofaringe Patologia  Carcinoma da Nasofaringe
  37. 37. + 37 Cancro da Nasofaringe Patologia  Carcinoma da Nasofaringe
  38. 38. + 38 Cancro da Nasofaringe Patologia
  39. 39. + 39 Cancro da Nasofaringe Patologia
  40. 40. + 40 Cancro da Nasofaringe Susceptibilidade Genética
  41. 41. +PatologiaInfecçãoEBV Hugo Sousa BScH Microbiology, MSc Oncology PhD Student, MD Student _________________________________________ Serviço Virologia – Lab Biologia Molecular Grupo Oncologia Molecular IPO Porto FG EPE

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