TRASTORNO CONGENITOS    Y HEREDITARIOSSÍNDROME DE ALPORT - ENFERMEDAD DE FABRY –         ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA          ...
SÍNDROME DE ALPORT• Enfermedad hereditaria que afecta a las  membranas basales
CLASIFICACIÓNLa herencia ligada al cromosoma X La herencia autosómica recesiva  La herencia autosómica dominante  «nefropa...
BASES MOLECULARES• COL4A1-COL4A6• Los cuales se  clasifican en:            Cromosoma     Cromosoma                        ...
•   Membrana basal glomerular•   Cápsula de Bowman•   Membrana basal del túbulo distal•   Cápsula de Lens•   Membrana de D...
Las de tipo “missense”
a3a4 a5
• Sobreexpresión de las cadenas α1 y α2 debido a esto,  estas cadenas van ocupando progresivamente la MBG.             Col...
Síndrome de Alport Hematuria      Insuficiencia                                   Sordera       Anomalías Proteinuria   re...
S. A. LIGADO AL SEXO (X)• Los síntomas son más intensos en varones• Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas  at...
S.A. AUTOSÓMICO RECESIVO  • Equivalencia de presentación de los síntomas en    mujeres y hombres  • Hematuria como síntoma...
CLÍNICA• La característica ultra estructural  definitoria de SA en una biopsia   renal es la alternancia de  engrosamiento...
TRASPLANTE RENALComplicaciones:• 3-4% de los hombres sometidos a trasplante desarrollan el  denominado síndrome de Goodpas...
HIPOACUSIA• 80% de los hombres con SALX antes de los 40 años• 45% de las mujeres afectadas por la enfermedad• El 60% mutac...
ALTERACIONES OCULARES• Lesiones de la córnea, cristalino y retina• El lentícono anterior, es el único signo  patognomónico...
• Otras lesiones oculares son:• Cambios en la pigmentación perimacular (en el  30,70% de los casos), flecos retinianos (an...
LEIOMIOMATOSIS• Leiomiomatosis difusa del esófago y del árbol  traqueobronquial.• Síntomas aparecen al final de la infanci...
• Leiomiomatosis (mujeres)• Hipertrofia del clítoris con una variable implicación  de los labios mayores y del útero.• Del...
DIAGNOSTICO• 1. Historia familiar de nefropatía o        • 5. Evidencia inmunohistoquímica de  hematuria idiopática en un ...
DIAGNOSTICO ANATOMOPATOLOGICO• Microscopia óptica:    • Microscopia                           electrónica:• Inespecífica y...
DIAGNOSTICO MOLECULAR        Ligamiento                      Mutacional• Está totalmente basado en      • Estudio de ARN a...
ENFERMEDAD DE FABRY
DEFINICIÓN• Es una enfermedad de depósito hereditaria,  causada por el déficit de la enzima lisosomal alfa-  galactosidasa...
HERENCIA• Se transmite por una mutación ligada al sexo (X)
ÓRGANOS AFECTADOS• Riñón• Corazón• Sistema nervioso• Tracto gastrointestinal• Piel
VARIANTES DE LA PRESENTACIÓN          CLÍNICA
MECANISMO DE DAÑO• Disfunción endotelial• Acumulación de reactivos del oxigeno• Engrosamiento de intima y media• Estimulac...
Depósitos renales de Gb3 en:• Podocitos• Mesangio• Endotelio del capilar glomerular        Depósitos   Esclerosis         ...
Los datos iniciales son:• Isostenuria• Signos de disfunción tubular• MicroalbuminuriaPosteriormente• Proteinuria• Descenso...
ERC    ¿Velocidad de progresión? Forma clásica: 3era y 5ta décadaOtras formas: Edades mas avanzadas
FGe >60 ml/min/1,73 m2    Hombres             MujeresFGe –3 ml/min/1,73      FGe -0,9       m2            ml/min/1,73 m2  ...
OTROS TIPO DE DAÑOS Y            MANIFESTACIONES• Dolor• Angioqueratomas• Hipohidrosis• Alteraciones oculares
MANIFESTACIONES            GASTROINTESTINALESLos síntomas son:• Diarrea episódica• Distensión postprandial• Dolor abdomina...
MANIFESTACIONES CARDIACAS• Miocardiopatía hipertrófica• Afectación valvular• Cardiopatía isquémica• Arritmias
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS•   Accidentes vasculares cerebrales•   Accidentes isquémicos transitorios•   Hemiparesia•   V...
DIAGNOSTICO• Sospecha clínica inicial• Presencia de antecedentes familiares•   Analítica general en sangre y orina•   RX d...
• Identificación de la mutación.• Biopsia renal es útil
TRATAMIENTO0,2 mg/kg en infusión cada 14 díasFibroblastos humanos                 1 mg/kg en infusión cada 14 días        ...
POLIQUISTOSIS RENAL
DEFINICIÓN• Enfermedad monogénica multisistémica, que se  caracteriza predominantemente por la presencia  de múltiples qui...
EPIDEMIOLOGIA
ETIOLOGÍA - GENÉTICA• Autosómico dominante• Dos genes implicados: • PKD1    Más severidad • PK2
PATOGENIAPoliquistina     1                    PKD1                    PKD2Poliquistina     2
PC1: ReceptorPC2: CanalSu ubicación principal es en los ciliosprimarios y retículo endoplasmico
Apertura de PC2Estimulaciónmecanica
ANATOMÍA PATOLOGICA• Los quistes se originan como dilataciones focales  de los túbulos renales; luego pierden la conexión ...
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS• Anomalías de la función renal • Concentración de orina   • Defecto Medular   • Acción de la Poli...
HIPERTENSIÓN•   Principal manifestación•   Disminución del flujo sanguíneo•   20 – 30 años de Edad•   Aumento de la fracci...
HIPERTENSIÓN• Mal funcionamiento endotelial o vascular  relacionado con la disminución de la expresión de  la poliquistina...
DOLOR• Es el síntoma más frecuente• De aparición de aguda o crónica• Relacionado con:  • Hemorragia  • Cálculos  • Infecci...
INSUFICIENCIA RENAL• Aproximadamente un 50% de los pacientes se  encuentran en IRT a los 60 años de edad.• A partir de que...
MANIFESTACIONES EXTRARRENALES• Enfermedad poliquística hepática • es la manifestación extrarrenal más frecuente y se   aso...
QUISTES EN OTROS ÓRGANOS• Vesículas seminales 30%• Páncreas 9%• Aracnoides 1.7%
MANIFESTACIONES VASCULARES• Las alteraciones vasculares más frecuentes  incluyen: •   Aneurismas intracraneales •   Dolico...
MANIFESTACIONES CARDÍACA• El prolapso de la válvula mitral es la anomalía más  frecuente 25%• Insuficiencia aórtica• Derra...
ENFERMEDAD DIVERTICULAR• La diverticulosis colónica y la diverticulitis son más  frecuentes en pacientes que han desarroll...
DIAGNOSTICO• El diagnóstico se establece sobre todo mediante  pruebas radiológicas.• La ecografía renal es el estudio de i...
PRUEBAS GENETICAS• Análisis por enlace (linkage)  • Marcadores microsatelites PKD1 PKD2• ADN directo
TRATAMIENTO• La finalidad de los tratamientos actuales es  limitar la morbilidad y la mortalidad debidas a las  complicaci...
• Dolor crónico  • Modificación de estilo de vida  • Los antidepresivos tricíclicos  • Bloqueo del nervio esplácnico con a...
• Hemorragia quística• Infección quística• Nefrolitiasis  • citrato de potasio y una alta ingestión de líquidos  • La lito...
• Enfermedad renal en estadio terminal  • Dialisis  • Trasplante renal• Poliquistosis hepatica  • Antagoni s tas de los re...
TERAPIA NOVEDOSAS• Antagonistas de la vasopresina  • Tolvaptan• Análogo de la somastatina  • Higado – Riñon  • Octreida – ...
Sindrome alport, Enfermedad de Fabry, Poliquistosis renal
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Sindrome alport, Enfermedad de Fabry, Poliquistosis renal

  1. 1. TRASTORNO CONGENITOS Y HEREDITARIOSSÍNDROME DE ALPORT - ENFERMEDAD DE FABRY – ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA Héctor Reséndiz Escobar - Nefrología
  2. 2. SÍNDROME DE ALPORT• Enfermedad hereditaria que afecta a las membranas basales
  3. 3. CLASIFICACIÓNLa herencia ligada al cromosoma X La herencia autosómica recesiva La herencia autosómica dominante «nefropatía del colágeno IV, α3-α4»
  4. 4. BASES MOLECULARES• COL4A1-COL4A6• Los cuales se clasifican en: Cromosoma Cromosoma X (COL4A5- 13 (COL4A1- - α1-like(α1, α3 y α5) COL4A6 COL4A2) - α2-like (α2, α4 y α6) Cromosoma 2 (COL4A3- COL4A4)
  5. 5. • Membrana basal glomerular• Cápsula de Bowman• Membrana basal del túbulo distal• Cápsula de Lens• Membrana de Descemet• Membrana de Bruch• Varias membranas basales de la cóclea Membrana basal epidérmica
  6. 6. Las de tipo “missense”
  7. 7. a3a4 a5
  8. 8. • Sobreexpresión de las cadenas α1 y α2 debido a esto, estas cadenas van ocupando progresivamente la MBG. Colagenasas Catepsinas
  9. 9. Síndrome de Alport Hematuria Insuficiencia Sordera Anomalías Proteinuria renal crónica neurosensorial ocularesHipertensión terminal
  10. 10. S. A. LIGADO AL SEXO (X)• Los síntomas son más intensos en varones• Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas atribuibles a la enfermedad o presentar una forma florida.• Pueden ser asintomáticas
  11. 11. S.A. AUTOSÓMICO RECESIVO • Equivalencia de presentación de los síntomas en mujeres y hombres • Hematuria como síntoma mayoritario.Debe sospecharse:Un individuo presenta el cuadro clínico y patológico de la enfermedad,pero carece de antecedentes familiares.Consanguinidad entre los padres
  12. 12. CLÍNICA• La característica ultra estructural definitoria de SA en una biopsia renal es la alternancia de engrosamiento y adelgazamiento de la MBG.• Hematuria, Proteinuria e Insuficiencia renal progresiva
  13. 13. TRASPLANTE RENALComplicaciones:• 3-4% de los hombres sometidos a trasplante desarrollan el denominado síndrome de Goodpasture.
  14. 14. HIPOACUSIA• 80% de los hombres con SALX antes de los 40 años• 45% de las mujeres afectadas por la enfermedad• El 60% mutaciones missense presentan hipoacusia antes de los 30 años• Mientras que el 90% de los hombres con mutaciones truncantes la presentan
  15. 15. ALTERACIONES OCULARES• Lesiones de la córnea, cristalino y retina• El lentícono anterior, es el único signo patognomónico del SA
  16. 16. • Otras lesiones oculares son:• Cambios en la pigmentación perimacular (en el 30,70% de los casos), flecos retinianos (anomalías de la membrana de Bruch), vesículas endoteliales en la córnea (anomalías de la membrana de Descemet), erosión de la córnea y miopía
  17. 17. LEIOMIOMATOSIS• Leiomiomatosis difusa del esófago y del árbol traqueobronquial.• Síntomas aparecen al final de la infancia e incluyen: disfagia, vómitos posprandiales, dolor epigástrico o retroesternal, bronquitis recurrente, disnea, tos y estertores.
  18. 18. • Leiomiomatosis (mujeres)• Hipertrofia del clítoris con una variable implicación de los labios mayores y del útero.• Deleciones de los extremos 5’ del gen COL4A5 y 5’ del gen COL4A6 q
  19. 19. DIAGNOSTICO• 1. Historia familiar de nefropatía o • 5. Evidencia inmunohistoquímica de hematuria idiopática en un ausencia parcial o total del epítopo de• familiar de primer grado del paciente Alport en la MBG, en lamembrana basal índice o en un familiar hombre Epidérmica (MBE), o en ambas. emparentado con él a través de cualquier número de generaciones de • 6. Anomalías ultraestructurales mujeres. repartidas por toda la MBG, en particular, engrosamiento, adelgazamie• 2. Hematuria persistente sin la evidencia nto y lamelación. de cualquier otra posibilidad de nefropatía hereditaria, como la • 7. Lesiones oculares entre las que se enfermedad de incluyan: lentícono anterior, catarata• la membrana basal delgada, la subcapsular posterior, distrofia poliquistosis renal o la nefropatía por polimórfica posterior y flecos retinianos. IgA. • 8. Progresión gradual a IRCT en el• 3. Hipoacusia bilateral neurosensorial en paciente índice o como mínimo en dos el rango de 2.000- 8.000 Hz. La de los miembros de su familia. hipoacusia se desarrolla gradualmente, no está presente en la infancia temprana y suele presentarse • 9. Leiomiomatosis difusa del antes de los 30 años. esófago, genitales femeninos o ambas.• 4. Una mutación en COL4An (n = 3, 4 o
  20. 20. DIAGNOSTICO ANATOMOPATOLOGICO• Microscopia óptica: • Microscopia electrónica:• Inespecífica ya que sólo se aprecia la • Engrosamiento y el presencia de adelgazamiento células espumosas y variable de la MBG frecuentemente un y su lamelación patrón compatible con esclerosis focal y segmentaria
  21. 21. DIAGNOSTICO MOLECULAR Ligamiento Mutacional• Está totalmente basado en • Estudio de ARN a partir el diagnóstico clínico de raíz de cabello• Historia clínica lo más permite el diagnóstico completa posible de la mutacional del gen familia que debe estudiarse. COL4A5.• Este análisis permite identificar el patrón de herencia de una enfermedad mediante el establecimiento del tipo de riesgo en una familia.
  22. 22. ENFERMEDAD DE FABRY
  23. 23. DEFINICIÓN• Es una enfermedad de depósito hereditaria, causada por el déficit de la enzima lisosomal alfa- galactosidasa A (α-GAL A), que ocasiona la acumulación progresiva de glicoesfingolípidos, (globotriaosilceramida Gb3)
  24. 24. HERENCIA• Se transmite por una mutación ligada al sexo (X)
  25. 25. ÓRGANOS AFECTADOS• Riñón• Corazón• Sistema nervioso• Tracto gastrointestinal• Piel
  26. 26. VARIANTES DE LA PRESENTACIÓN CLÍNICA
  27. 27. MECANISMO DE DAÑO• Disfunción endotelial• Acumulación de reactivos del oxigeno• Engrosamiento de intima y media• Estimulación de crecimiento celular
  28. 28. Depósitos renales de Gb3 en:• Podocitos• Mesangio• Endotelio del capilar glomerular Depósitos Esclerosis Daño Fibrosis vascular intersticial• Epitelio tubular• Células endoteliales• Capa muscular de arterias y arteriolas• Células intersticiales
  29. 29. Los datos iniciales son:• Isostenuria• Signos de disfunción tubular• MicroalbuminuriaPosteriormente• Proteinuria• Descenso del FG• Hipertensión arterial (HTA).Se ha descrito que hasta el 20% de los casos puedendesarrollar proteinuria >3 g/24 horas.
  30. 30. ERC ¿Velocidad de progresión? Forma clásica: 3era y 5ta décadaOtras formas: Edades mas avanzadas
  31. 31. FGe >60 ml/min/1,73 m2 Hombres MujeresFGe –3 ml/min/1,73 FGe -0,9 m2 ml/min/1,73 m2 /año /año
  32. 32. OTROS TIPO DE DAÑOS Y MANIFESTACIONES• Dolor• Angioqueratomas• Hipohidrosis• Alteraciones oculares
  33. 33. MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALESLos síntomas son:• Diarrea episódica• Distensión postprandial• Dolor abdominal• Saciedad precoz• Náuseas• Vómitos
  34. 34. MANIFESTACIONES CARDIACAS• Miocardiopatía hipertrófica• Afectación valvular• Cardiopatía isquémica• Arritmias
  35. 35. MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS• Accidentes vasculares cerebrales• Accidentes isquémicos transitorios• Hemiparesia• Vértigo• Diplopía• Disartria• Cefalea• Hemiataxia• Demencia
  36. 36. DIAGNOSTICO• Sospecha clínica inicial• Presencia de antecedentes familiares• Analítica general en sangre y orina• RX de tórax,• ECG• Ecocardiograma• Electromiograma• Estudio oftalmológico con lámpara de hendidura• Audiometría.
  37. 37. • Identificación de la mutación.• Biopsia renal es útil
  38. 38. TRATAMIENTO0,2 mg/kg en infusión cada 14 díasFibroblastos humanos 1 mg/kg en infusión cada 14 días Células de ovario hamster chino
  39. 39. POLIQUISTOSIS RENAL
  40. 40. DEFINICIÓN• Enfermedad monogénica multisistémica, que se caracteriza predominantemente por la presencia de múltiples quistes renales bilaterales, así como por manifestaciones extrarrenales.
  41. 41. EPIDEMIOLOGIA
  42. 42. ETIOLOGÍA - GENÉTICA• Autosómico dominante• Dos genes implicados: • PKD1 Más severidad • PK2
  43. 43. PATOGENIAPoliquistina 1 PKD1 PKD2Poliquistina 2
  44. 44. PC1: ReceptorPC2: CanalSu ubicación principal es en los ciliosprimarios y retículo endoplasmico
  45. 45. Apertura de PC2Estimulaciónmecanica
  46. 46. ANATOMÍA PATOLOGICA• Los quistes se originan como dilataciones focales de los túbulos renales; luego pierden la conexión con éstos.• En el estadio terminal, los riñones son muy grandes, presentan innumerables quistes llenos de líquido.• Sistema colector distorsionado
  47. 47. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS• Anomalías de la función renal • Concentración de orina • Defecto Medular • Acción de la Poliquistina • Cálculos renales
  48. 48. HIPERTENSIÓN• Principal manifestación• Disminución del flujo sanguíneo• 20 – 30 años de Edad• Aumento de la fracción de filtración,• Manejo inadecuado del sodio• Remodelación de la vasculatura renal.
  49. 49. HIPERTENSIÓN• Mal funcionamiento endotelial o vascular relacionado con la disminución de la expresión de la poliquistina.• Isquemia por crecimiento de los quistes • Activa el sistema renina-angiotensina.• Actividad del sistema nervioso simpático y de los niveles de endotelina-1 y la resistencia a la insulina
  50. 50. DOLOR• Es el síntoma más frecuente• De aparición de aguda o crónica• Relacionado con: • Hemorragia • Cálculos • Infección • Tracción del pedículo renal • La distensión de la cápsula renal • La compresión de las estructuras vecinas
  51. 51. INSUFICIENCIA RENAL• Aproximadamente un 50% de los pacientes se encuentran en IRT a los 60 años de edad.• A partir de que el paciente se encuentra en insuficiencia renal , el índice medio de declive de GFR es de aproximadamente 4,4-5,9 ml /min/año
  52. 52. MANIFESTACIONES EXTRARRENALES• Enfermedad poliquística hepática • es la manifestación extrarrenal más frecuente y se asocia con ambos genotipos : PKD1 y PKD2
  53. 53. QUISTES EN OTROS ÓRGANOS• Vesículas seminales 30%• Páncreas 9%• Aracnoides 1.7%
  54. 54. MANIFESTACIONES VASCULARES• Las alteraciones vasculares más frecuentes incluyen: • Aneurismas intracraneales • Dolicoectasias • Disecciones de aorta torácica y arteria carótida • Aneurismas de arteria coronaria
  55. 55. MANIFESTACIONES CARDÍACA• El prolapso de la válvula mitral es la anomalía más frecuente 25%• Insuficiencia aórtica• Derrame pericardico
  56. 56. ENFERMEDAD DIVERTICULAR• La diverticulosis colónica y la diverticulitis son más frecuentes en pacientes que han desarrollado IRT secundaria.
  57. 57. DIAGNOSTICO• El diagnóstico se establece sobre todo mediante pruebas radiológicas.• La ecografía renal es el estudio de imagen habitualmente empleado.
  58. 58. PRUEBAS GENETICAS• Análisis por enlace (linkage) • Marcadores microsatelites PKD1 PKD2• ADN directo
  59. 59. TRATAMIENTO• La finalidad de los tratamientos actuales es limitar la morbilidad y la mortalidad debidas a las complicaciones de la enfermedad.• Hipertensión • IECA – ARA II• Dolor • Los analgésicos no opioides • Narcóticos especialmente para procesos agudos
  60. 60. • Dolor crónico • Modificación de estilo de vida • Los antidepresivos tricíclicos • Bloqueo del nervio esplácnico con anestésicos locales o esteroides • Denervación laparoscopica
  61. 61. • Hemorragia quística• Infección quística• Nefrolitiasis • citrato de potasio y una alta ingestión de líquidos • La litotricia extracorpórea • nefrotolitotomía percutánea
  62. 62. • Enfermedad renal en estadio terminal • Dialisis • Trasplante renal• Poliquistosis hepatica • Antagoni s tas de los receptores H2 y los inhibidores de la bomba de protones puedan disminuir la producción de secretina y la secreción de líquido intraquístico
  63. 63. TERAPIA NOVEDOSAS• Antagonistas de la vasopresina • Tolvaptan• Análogo de la somastatina • Higado – Riñon • Octreida – Lanreotorida• Inhibidores del m TOR • Everolimus - Ripamicina

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