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Resistencia bacteriana

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Resistencia bacteriana

  1. 1. Dra. Jeannete Zurita Salinas Introducción La resistencia bacteriana a los agentes antimicrobianos es un problema serio de salud pública que involucra a todos los países alrededor del mundo. Inicialmente se consideró que afectaba principalmente a los patógenos hospita- larios, lamentablemente la resistencia afecta no sólo a estas instituciones sino también a otras como guarderías y asilo de ancianos, por lo que la resistencia se ha incrementado en los patógenos de la comunidad. Conocido el problema la industria farmacéutica ha realizado muchos esfuerzos para descubrir nuevos agentes pero no han sido tan halagadores los hallazgos, la mayoría son derivados de drogas ya conocidas y en realidad en los últimos veinte años apenas una nueva familia ha sido descubierta, las oxazolidi- nonas, unos inhibidores ribosomales, el resto de compuestos son apenas modifi- caciones de los clásicamente conocidos. Además que el descubrir nuevos antimi- crobianos puede demandar por lo menos unos veinte años y cada vez, los que logran salir al mercado son más y más costosos. Lo más grave es que una vez puesto el producto en circulación para uso clínico, la resistencia no tarda en aparecer como lo podemos observar en algunos ejemplos de la Tabla 1. Uno de los mayores impactos que ha tenido la resistencia bacteriana es el económico. Se estima, por ejemplo que las infecciones con microorganismos resistentes a la penicilina y a la meticilina en los Estados Unidos han determinado que tengan un costo anual de 530 bil- lones de dólares. Estos costos elevados condicionan a que en los países en vías de desarrollo los antibacterianos sean prácticamente inalcanzables. Uno de los factores que ha con- tribuido a la emergencia de la resistencia es el incremento del volumen de los agentes antimicrobianos particularmente los antibacterianos que son usados hoy USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 6 Resistencia Bacteriana Penicilina Oxacilinaa Vancomicinab Vancomicinab Linezolid 1947 1976 1961 1986 2002 2002 1943 1943 1960 1956 1980 2000 Staphylococcus Str.pneumoniae Staphylococcus Enterococcus Staphylococcus Enterococcus Aparición de la resistencia luego de la introducción del antibacteriano para uso clínico ANTI- MICROBIANO AÑODELA INTRODUCCIÓN CLINICA AÑOENQUELA RESISTENCIAFUE REPORTADA BACTERIA Tabla 1.- a Oxacilina o meticilina. Esta última no se comercializa en América Latina. b Vancomicina se descubrió en 1956, pero debido a su toxicidad y a la presencia de otros antibacterianos menos tóxicos y costosos su uso fue relegado hasta los años 80, en que es utilizada como último recurso en las infec- ciones causadas por Staphylococcus resistentes a oxacilina. Para el año 1992 el 15% o más de los S. aureus eran resistentes a oxa- cilina. Lamentablemente en el 2002 se descri- bieron las primeras cepas resistentes a van- comicina.
  2. 2. en día en las diferentes industrias. Se estima que entre 35 millones a 50 mil- lones de libras de antibacterianos son producidas anualmente en los USA sola- mente para uso en medicina humana pero el uso en veterinaria así como en agricultura en una variedad de animales y plantas, alcanza los 4,9 billones de dólares de acuerdo a datos de la OMS. En los años recientes, también se ha considerado como contribuyente a este fenómeno al uso de antimicrobianos en los hogares; varios estudios indican que las bacterias con resistencia a los quími- cos utilizados en los productos de limpieza del hogar muestran una dismin- ución en la sensibilidad a los antibacteri- anos. Por lo que se enfatiza cada vez más que el lavado con agua y jabón es sufi- ciente para mantener la higiene y limpieza de los individuos en los hogares. El problema de la resistencia ha sido reconocido como tal desde hace tiempo con una número de organizaciones públi- cas y privadas que han reclamado por acciones de parte de los organismos de salud como de la comunidad. Así la Organización Mundial de la Salud (OMS) por ejemplo ha declarado que el fenó- meno de la resistencia es uno de las pri- oridades en la salud pública. Pero los esfuerzos por manejar la resistencia antimicrobiana en general son insufi- cientes frente a la magnitud del proble- ma. Es importante distinguir las diversas formas o mecanismos que un microor- ganismo tiene para demostrar su resistencia a los antibacterianos. La resistencia bacteriana puede ser intrínse- ca o adquirida y puede ser analizada desde el punto de vista poblacional, far- macocinético, molecular, farmacodinámi- co y naturalmente el clínico. La resistencia intrínseca de una bacteria a un antibacteriano se caracteri- za por el hecho que es inherente a una especie en particular, estos microorganis- mos pueden perder los sitios blancos o poseer barreras naturales evitando que el agente antibacteriano actúe al no poder alcanzar su objetivo. Es una propiedad innata de la bacteria y pueden estar involucrados uno o varios mecanismos de resistencia. Ejemplos de este tipo de resistencia intrínseca, "natural" o "salvaje" se encuentran en la Tabla 2. El conocer la resistencia intrínseca es útil para la identificación bacteriana y el lab- oratorio de microbiología no debe repor- tar esta resistencia dentro del informe de prueba de susceptibilidad antibacteriana (conocido comúnmente como antibiogra- ma). Resistencia adquirida es un ver- dadero cambio en la composición genéti- ca de la bacteria de tal manera que si un antibacteriano alguna vez tuvo actividad sobre esa bacteria, al adquirir resistencia éste ya no es más efectivo. Hoy en día, este tipo de resistencia es muy frecuente debido a abuso y uso masivo de los antibacterianos La tolerancia debe ser considerada como un tipo de resistencia adquirida a pesar que el organismo per- manece sensible a la droga. Los antibac- terianos actúan interfiriendo con algún mecanismo del metabolismo del microor- ganismo, para inhibir su crecimiento (bacteriostático) o destruirlo (bactericida). USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 7
  3. 3. USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 8 Resistencia intrínseca y mecanismos de acción Microorganismo Mecanismo presente Resistencia intrínseca Pobre afinidad a las proteínas fijadoras de penicilinas (PFP) Resistencia de bajo nivel por la incapacidad del aminoglucósido de penetrar la pared celulara Producción de una ß-lactamasa de espectro ampliado (BLEA)b Cefalosporinas Aminoglucósidos Ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina. Enterococcus Enterococcus Klebsiella pneumoniae Enterobacter spp y Serratia spp Producción de una ß-lactamas cromosómica del tipo AMP-Cc Ampicilina, amoxicilina, cefalosporinas de primera y segunda generación y cefamicinas (cefoxitina) Providencia stuartii Presencia de una enzima modificante de localización cromosómica AAC(2´)-Ia Gentamicina, tobramicina, netilmicina dibekacina. No afecta a amikacina ni kanamicina Proteus penneri Cloranfenicol Proteus spp. Nitrofurantoína, polimixinas y tetraciclinas Enterobacterias Baja permeabilidad de su membrana externa Penicilina. oxazoil penicilinas, clindamicina, lincomicina Streptococcus pyogenes Falta de producción de proteínas en la membrana externa Pseudomonas aeruginosa Trimetoprim-sulfametoxazol Anaerobios Falta de producción de proteínas en la membrana externa Aminoglucósidos Aminoglucósidos Stenotrophomonas Imipenem Bacilos Gram negativos Incapacidad de atravesar la membrana celular, la molécula de vancomicina es muy grande para atravesar los canales proteicos porinas. Vancomicina Tabal 2.- a Esta resistencia puede ser superada al asociar con un #-l actámico que actúe sobre la pared como ampicilina o vancomicina. b Prácticamente todas las Klebsiella pneumoniae (Kpn) producen cromosómica y constitutiva- mente bajos niveles de esta enzima, es la SHV-1 (clase A de Ambler, grupo 2b de Karen Bush). La presencia de esta enzima confiere resistencia a todo el grupo amino y carboxipenicilinas. Excepcionalmente puede encontrarse un aislamiento de Kpn con sensibilidad intermedia e incluso un muy pequeño número de sensibles, pero esto puede deberse a que el bajo nivel de enzima pro- ducido no es suficiente para inactivar completamente al antibacteriano. A pesar de esto, un ais- lamiento de Kph sensible a ampicilina debe ser confirmado en cuanto a su identificación bioquími- ca y su sensibilidad debido a que puede tratarse de un error en la identificación o en la prueba de susceptibilidad. Ponga atención entonces, en los aislados de Kpn sensibles a ampicilina, amoxicili- na, carbenicilina y ticarcilina pues son excepcionales. Esta enzima puede ser inhibida por los inhibidores de ß-lactamasas como sulbactam y ácido clavulánico. c La enzima tipo AMP-C pertenece a la clase C de Ambler, grupo 1 de Karen Bush. En las cepas sal- vajes o silvestres, esta se expresa en forma inducible. Es reversible y son resistentes a la inhibición por los inhibidores de ß-lactamasas como sulbactam, tazobactam y ácido clavulánico. Puede haber excepciones con las sulfonas como sulbactam y tazobactam.
  4. 4. En esta continua lucha por la super- vivencia, las bacterias han desarrollado mecanismos muy diversos para evitar la acción de estos antibacterianos, los más frecuentes son cuatro, mediante los cuales las bacterias: 1. Logran limitar la concentración intracelular del antibacteriano a través del sistema de eflujo 2. Pueden neutralizar al antibacteriano mediante enzimas "inactivantes", ésta neutralización puede ser reversible o irreversible 3. Impiden la penetración del antibacteri- ano al alterar los sitios blanco o crear nuevas vías metabólicas 4. Alteran la permeabilidad de la mem- brana celular bacteriana limitando el ingreso del antibacteriano. La bacteria puede utilizar uno de los mecanismos mencionados o puede hacer uso de varios de ellos para ser resistente a un antibacteriano o a varias familias de antibacterianos, en ocasiones es impresio- nante como con un sólo mecanismo que cambie, éste puede conferir resistencia a varios antibacterianos. Ejemplos: - La producción de una enzima en Pseudomonas aeruginosa puede con- ferir resistencia a un aminoglucósido en particular, pero la presencia del mecanismo de impermeabilidad con- fiere resistencia a toda la familia de aminoglucósidos. - La producción de la enzima ß-lacta- masa de espectro extendido en Klebsiella pneumoniae confiere resistencia a todas las cefalosporinas de primera a cuarta generación. - La presencia de la porina OprD en la Pseudomonas aeruginosa, confiere resistencia a imipenem pero no a meropenem ni ceftazidima. - Los mecanismos de impermeabilidad pueden conferir resistencia a aminoglucósidos y a quinolonas en Pseudomonas. - La mutación que causa un cambio en la diana de la pared celular del Staphylococcus aureus debido a la presencia del gen mecA, confiere resistencia no sólo a oxacilina sino también a todos los ß-lactámicos incluídas cefalosporinas e imipenem. - La mayoría de las ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE) tienen una actividad incrementada en contra de ceftazidima y aztreonam y disminuida en contra de cefotaxima. Si en las ß- lactamasas SHV y TEM se produce la sustitución de una serina por glicina en el aminoácido 238 causa una dis- minución de la actividad hidrolítica en contra de la ceftazidima pero incre- menta la actividad en contra de cefo- taxima. MECANISMOS DE DISEMINACION DE LOS GENES DE RESISTENCIA La bacteria, que es una célula pro- cariota, tiene una sola molécula de ADN enrollada, compacta, está unido a la membrana citoplásmica pues carece de membrana nuclear. En este único cromo- soma bacteriano se encuentran todos los genes que pueden ser de dos tipos: genes estructurales y genes reguladores. Los primeros tienen secuencias de bases que codifican cadenas polipeptídicas o moléculas de ADN y los segundos única- mente tienen una función reguladora sobre los primeros. De tal manera que los genes reguladores actúan activando o deteniendo el trabajo de los genes estruc- turales de acuerdo con las necesidades de las bacterias. USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 9
  5. 5. La aparición de resistencia en un microorganismo suele ser consecuencia de una mutación, que es un cambio o alteración en la secuencia de los nucleóti- dos del ADN de la bacteria, no relaciona- dos con la transferencia de material genético. Una mutación es irreversible, poco frecuente y afectan a un carácter, es decir el daño que produce es muy especí- fico. Cuando una bacteria se hace resistente a un antibacteriano, sus descendientes suelen heredar esta carac- terística y con el tiempo esta resistencia se difunde ampliamente entre todas las bacterias de la misma especie. Los antibacterianos no son mutagénicos sólo crean presión de selección. En otras oca- siones, los microorganismos sin necesidad de que éstos sean sus descendientes uti- lizando mecanismos de transferencia de material genético, conocido como resistencia transmisible, pueden ser capaces de transmitir la resistencia a la misma especie o a una distinta. Esto se realiza debido a la presencia de plásmidos y transposones. Actualmente se admite que los mecanismos de transferencia de material genético tienen un papel impor- tantísimo en la diseminación de resisten- cia bacteriana a diversos antibacterianos. La transferencia de material genético se hace a través de un plásmido al cromoso- ma y puede ocurrir por un evento simple de recombinación, proceso facilitado por los transposones o puede hacerse de un plásmido a otro, es lo que se denomina "recombinación". La cadena de ADN del plásmido se abre y se suelda a la cadena del cromosoma o de otro plásmido que evidentemente aumenta de tamaño al incorporar más material genético. Los plásmidos integrados en el cromosoma pueden separarse de éste convirtiéndose de nuevo en plásmidos libres. Cuando un plásmido integrado en el cromosoma de una bacteria abandona éste para conver- tirse de nuevo en plásmido libre puede arrastrar pegado a él otros genes con- tiguos del cromosoma o dejar alguno de sus genes en el cromosoma de tal man- era que puede producirse un intercambio de genes dentro de la bacteria entre el cromosoma y los plásmidos. El gen que codifica la ß-lactamasa que media la resistencia a penicilina/ampicilina en Staphylococcus aures está localizado en un plásmido, mientras que el gen que codifica la ß-lactamasa que media la resistencia a ampicilina y ticarcilina en Klebsiella pneumoniae está localizado en el cromosoma. Los plásmidos son moléculas circu- lares de ADN extracromosómico, son por- tadores de genes no esenciales para la bacteria y se replican independiente- mente del cromosoma bacteriano. Su tamaño es menor al del cromosoma y en una misma bacteria pueden coexistir var- ios de estos pedazos de ADN extracromo- somal. La información que codifican los plásmidos no es esencial para la bacteria, aunque su presencia puede suponer ven- tajas frente a condiciones hostiles. Los plásmidos pueden ser determinantes de patogenicidad si codifican toxinas, o fac- tores de virulencia; hay plásmidos sexu- ales que codifican los pili que permiten la transferencia de genes cromosómicos y los clásicos plásmidos R (determinantes de resistencia) que codifican enzimas responsables de la resistencia en bacte- rias Gram negativas a los antibacterianos. Los plásmidos crípticos son denominado así debido a que su función aún no ha sido establecida. Los plásmidos pueden transferir USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 10
  6. 6. resistencia entre bacterias Gram negati- vas y positivas, este evento se consideró que era improbable, sin embargo puede ocurrir tanto en el laboratorio como en el intestino de ratones gnotobiótico, lo que sugiere que esta transferencia entre bac- terias no relacionadas puede ser impor- tante en la naturaleza. Los mecanismos por los que las bac- terias pueden adquirir material genético de otras bacterias o fagos (virus que uti- lizan bacterias para su desarrollo y repro- ducción) son: Transformación Transducción Conjugación Estos mecanismos de diseminación de los genes de resistencia ocurren fun- damentalmente dentro de las mismas especies bacterianas, pero son posibles incluso entre especies bacterianas distin- tas. Así al parecer la resistencia a la ampi- cilina de las especies Haemophilus influenzae fue adquirida de una Escherichia coli, ¿En qué lugar? En el intestino grueso, donde el número de bacterias alcanza la concentración de 1012-13 y esta superpoblación bacteriana favorece estos intercambios genéticos entre las bacterias. TRANSFORMACIÓN: consiste en la incorporación por una bacteria de ADN libre presente en el medio procedente de la lisis de otras bacterias. Este material móvil, muy pequeño de ADN capaz de "saltar" de una bacteria a otra se denomi- na transposon y puede insertarse por sí mismo tanto en el cromosoma bacteri- ano, como en el ADN plasmídico. Una vez dentro de la bacteria receptora el ADN ha de integrarse en el cromosoma receptor, replicándose y expresándose con éste. Muchos genes de resistencia que son mediados por plásmidos como la produc- ción de enzimas que bloquean a los antibacterianos ß-lactámicos, tetracicli- nas y aminoglucósidos son organizadas en transposones los cuales pueden tener un rango de huéspedes bacterianos mucho mayor que la de los plásmidos Los transposones conjugativos de las bacterias Gram positivas son capaces de transferirse directamente sin la presencia de plásmidos. La transformación que es la incorporación directa de ADN libre en las células bacterianas, también puede ser importante para la evolución de la resistencia en Neisseria y especies de Streptococcus. TRANSDUCCION: transferencia de ADN cromosómico o plasmídico de una bacteria a otra utilizando como vehículo un bacteriofago. Estos se replican dentro de las células bacterianas hasta lisar la célula o pueden integrarse en el genoma sin producir la muerte. CONJUGACIÓN: consiste en el inter- cambio de material genético entre dos bacterias (donante y receptora) mediante contacto físico entre ambas. En bacterias Gram negativas la unión del donante y receptor se efectúa mediante los pili con- jugativos que posee el donante. Los pili conjugativos son estructuras en forma de tubo hueco que unen al donante con el receptor y a través de las cuales pasa el material genético (plásmidos) entre las bacterias. La formación de estos pili esta codificada por plásmidos. El ejemplo típi- co de plásmido que codifica un pili con- jugativo es el plásmido F o factor F. Las bacterias donantes tienen este plásmido y se llaman F+; las bacterias receptoras USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 11
  7. 7. carecen de este plásmido y se llaman F-. Durante la conjugación el plásmido F se replica en la bacteria donante y una copia pasa de la bacteria donante (F+) a la receptora, que al terminar el proceso habrá pasado de ser F- a ser F+. A veces el plásmido F se integra en el cromosoma bacteriano, lo que puede tener como con- secuencia que en las siguientes transfer- encias de plásmido F éste se transfiera acompañado de diversos genes del cro- mosoma que se pegan al plásmido cuan- do sale del cromosoma. Cuando esto ocurre, se transfieren conjuntamente con el plásmido F los caracteres codificados por estos genes del cromosoma que se adhirieron al plásmido y se pasaron junto con el de una bacteria a otra. MECANISMOS DE RESISTENCIA DE ACUERDO A LA CLASE DE ANTIBACTE- RIANO. BETA-LACTAMICOS La resistencia a este grupo de antibacteri- anos es debida a los siguientes mecanis- mos: 1) Modificaciones en cantidad y/o calidad de los componentes de la pared celular por ejemplo las PFP (proteínas fijado- ras de penicilina). Estas proteínas se encuentran tanto en bacterias Gram negativas como positivas y son alter- adas por mutación de tal manera que el ß-lactámico no pueda ligarse a ellas o haya una disminución en la afinidad por el antibacteriano. Este mecanismo está presente en Streptococcus pneu- moniae, Streptococcus beta hemolítico o grupo viridans. Puede ocurrir tam- bién que estas proteínas sean reem- plazadas por otras con características diferentes como en el caso de Staphylococcus resistente a oxacilina o como en el caso de Neisseria gonor- rhoeae estas proteínas sean produci- das en cantidad diferente. 2) Producción de ß-lactamasas que hidroliza a las penicilinas. En las bac- terias Gram negativas los ß-lactámicos entran a la célula bacteriana a través de los canales proteicos porinas, una vez que alcanzan el espacio periplás- mico son inactivados por las ß-lacta- masas que destruyen las moléculas del ß-lactámico, antes que tenga la opor- tunidad de alcanzar su objetivo: las PFP. En cambio en el caso de las bac- terias Gram positivas las enzimas ß- lactamasas son excretadas extracelu- larmente y destruyen al ß-lactámico antes que ellos tengan la oportunidad de entrar a la célula bacteriana. Cuando la destrucción de la penicilina hace que disminuya la concentración por debajo de la concentración inhibitoria mínima (CIM) la bacteria se reproduce nuevamente. Las bacterias Gram negativas producen una var- iedad mucho mayor de ß-lactamasas que las Gram positivas. Así, las enter- obacterias son capaces de producir las denominadas ß-lactamasas de espec- tro ampliado transferibles por plásmi- dos, que producen resistencia a peni- cilinas y cefalosporinas de primera generación. Estas enzimas son tam- bién producidas en forma común por Haemophilus influenzae, N. gonor- rhoeae, Vibrio cholerae y Pseudomonas aeruginosa. Existen además otras ß-lactamasas, las de espectro extendido que confieren resistencia a penicilinas cefalosporinas de primera a cuarta generación y monobactámicos (aztreonam) y se encuentran en Klebsiella pneumoniae, USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 12
  8. 8. E. coli, P. aeruginosa; y ß-lactamasas de producción inducida como conse- cuencia de la acción de imipenem, meropenem, ácido clavulánico entre otros, como ocurre en cepas de Enterobacter sp, Morganella, P. aerugi- nosa Serratia spp y algunas especies de Clostridium. 3) Disminución de la permeabilidad de la membrana externa, mecanismo que ocurre en Gram negativas en las que la penetración del antibacteriano ß- lactámico es a través de canales prote- icos porinas; de esta manera la bacte- ria llega a ser resistente debido a que los ß-lactámicos deben alcanzar las PFP situados en la membrana interna para poder ejercer su acción. 4) Fenómeno de tolerancia, que ocurre en cepas de cocos Gram positivos (Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus) en que la acción del antibacteriano es sólo bacteriostática, ya que no disminuye después de un tiempo dado el número previsible de organismos viables. CEFALOSPORINAS La resistencia a este grupo de antibacteri- anos es debida a: 1) la penetración del antibacteriano es dificultada por los lipopolisacáridos y proteínas de la pared celular, como se observa en las bacterias Gram negativas, 2) menor afinidad por el antibacteriano de las PFP como en S. aureus, 3) a la producción de ß-lacta- masas y 4) Otro posible mecanismo de resistencia es la unión en el medio de la cefalosporina con la ß-lactamasa excreta- da lo que previene la unión del antibacte- riano con la PFP Este grupo, no tiene actividad sobre Listeria monocytogenes, Legionella, Clostridium difficile, Pseudomonas puti- da, y Enterococccus). La mayor parte de las cefalosporinas son bastante resistentes a la acción enzimática de ß- lactamasas segregadas por S. aureus mientras que son más fácilmente inacti- vadas en el espacio periplásmico de las bacterias Gram negativas antes de alcan- zar su blanco en la membrana interna de la pared celular. La excepción son algunas cefalosporinas de segunda y tercera gen- eración que son resistentes a las ß-lacta- masas de las bacterias Gram negativas aunque hay también especies resistentes a las de tercera generación como Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., y Serratia spp. PENICILINAS La resistencia es debida a la producción de ß-lactamasas que hidrolizan la unión ß-lactámica, alteración de las PFP blanco de la acción del antibacteriano, o por alteración de la permeabilidad de la pared que evita la penetración del mismo. CARBAPENEMICOS Similar a la de los otros ß-lactámicos: falla para atravesar la membrana externa (impermeabilidad), producción de ß-lac- tamasas y deficiencia para ligarse a las PFP. AZTREONAM Similar a los carbapenémicos INHIBIDORES DE ß-LACTAMASAS Los inhibidores son sulbactam, tazobac- tam y ácido clavulánico. La resistencia a la acción de estos inhibidores puede ser 1) intrínseca porque la bacteria produce ß-lactamasas cromosomales que no son inhibidas como es el caso en Serratia spp, Citrobacter freundii, Enterobacter spp y P. USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 13
  9. 9. aeruginosa), 2) por hiperproducción de ß- lactamasa que no es compensada por la acción del sulbactam, clavulánico o tazobactam, o 3) que la actividad de la ß- lactamasa sobre el antibacteriano asocia- do haga que la actividad del mismo sea tan disminuída que no se compensa por la adición de un inhibidor. Estas dos últi- mas se observan en cepas de E.coli y Klebsiella sp. AMINOGLUCOSIDOS La resistencia en este grupo de antibacte- riano es debida a: 1) Por producción de una o varias enzi- mas inhibidoras (adenilasas, acetil- transferasas, fosforilasas) capaces de modificar el proceso de transporte del antibacteriano a través de la mem- brana citoplasmática. El efecto de las enzimas dependerá de su afinidad por el aminoglucósido en cuestión. Si la afinidad es grande, la inactivación del antibacteriano puede producirse aún en bajas concentraciones de la enzima. La distribución geográfica de la resistencia a esta familia de antibacte- rianos es variable para sus distintos miembros. Así, se encuentra amplia y mundialmente distribuida para la kanamicina y la estreptomicina, pero la resistencia a la amikacina posee una distribución geográfica mucho más restringida. 2) Alteraciones en el transporte del antibacteriano al interior de la célula, como se han descrito E. coli, S. aureus y Salmonella; defectos en la perme- abilidad de la pared o en ocasiones por falta de producción de proteínas en la membrana externa, como ocurren nat- uralmente con bacterias anaeróbicas y Streptococcus. 3) Alteraciones en el sitio blanco, en este caso en los ribosomas, como aconte- cen en cepas de Enterococcus. CLINDAMICINA La resistencia a este antibacteriano es debida a 1) alteraciones en el sitio blanco de la actividad del antibacteriano, el ribo- soma, 2) producción de una enzima que cataliza un componente del antibacteri- ano como en cepas de Staphylococcus. CLORANFENICOL En ambos grupos bacterianos, Gram posi- tivos y Gram negativos la inactivación del antibacteriano es debida a la enzima intracelular, la cloranfenicol-acetiltrans- ferasa, Recientemente se ha descrito una resistencia originada en una disminución de la permeabilidad celular en relación con cepas de E. coli. GLUCOPEPTIDOS Se origina en una proteína (constitutiva de acción cromosómica) que produce resistencia de bajo nivel a vancomicina. En ocasiones es posible que se presente el fenómeno de tolerancia lo que se manifi- esta en una menor acción antibacteriana. Por ser incapaces de atravesar la mem- brana celular no actúan sobre los bacilos Gram negativos. Existe también resisten- cia natural a estos antibacterianos en Lactobacillus, Pediococcus y Leuconostoc. La aparición de cepas resistentes de Enterococcus se debe a: 1) Una alteración de la pared celular orig- inada en la síntesis de una proteína inducida por ambos glucopéptidos. Esto se refleja en una menor afinidad de la vancomicina y teicoplanina a los componentes de la pared celular. 2) La proteína anómala es inducida sólo por la vancomicina, de ahí que el microorganismo presente resistencia USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 14
  10. 10. sólo a ese fármaco 3) La proteína se sintetiza espontánea- mente. MACROLIDOS Puede deberse a: 1) Menor permeabilidad de la pared celu- lar al antibacteriano como ocurre en el caso de las enterobacterias, que le confiere una resistencia natural, sin embargo los macrólidos pueden mostrar una baja a moderada activi- dad frente a este grupo de microor- ganismos, esto se puede observar en el tracto intestinal donde el pH básico y la concentración de la droga muy alta produce un efecto potenciador de la actividad de los macrólidos. Esto determina que algunas drogas de esta familia se utilicen para decontami- nación o tratamiento de infecciones intestinales causadas por enterobacte- rias, siendo el más activo azitromicina que incluso tiene actividad sobre Shigella. 2) Una alteración en sitio blanco: el ribo- soma, como se observa en S. pyo- genes. S aureus, S. pneumoniae, C. diphtheria, B. fragilis, C perfringens y especies de Listeria y Legionella. 3) Hidrólisis del antibacteriano por la enzima eritromicina estearasa produci- da por algunas enterobacterias como E. coli. QUINOLONAS Existe resistencia cruzada entre las difer- entes quinolonas. Por ahora se conocen cuatro mecanismos por los cuales las bacterias son resistentes a este grupo, éstos son: 1) Mutaciones cromosómicas de la ADN- girasa observadas en S. aureus, E. coli, C jejuni. 2) Alteraciones en el mecanismo de pen- etración a través de las porinas en la membrana externa de los bacilos Gram negativos como en el caso de E. coli y P. aeruginosa. 3) Dificultades en la incorporación de la droga a la bacteria debido a alteraciones energéticas de la mem- brana citoplásmica como en el caso de E. coli. 4) Incremento del eflujo debido a la acción de una proteína transportadora que expulsa la droga fuera de la bac- teria, mecanismo observado principal- mente en S. aureus. RIFAMPICINA Se origina en mutaciones del blanco con- stituido por la ARN-polimerasa TRIMETOPRIMA-SULFAMETOXAZOL La resistencia es debida a la producción de la enzima dihidropteridoato-sintetasa resistente a la unión con la sulfamida. En el caso de trimetoprima, la enzima resistente a la unión es la dihidrofolato- reductasa. La resistencia a la sulfonamida es un ejemplo clásico de una alteración en la vía metabólica, pues en caso de no requerir PABA extracelular la bacteria puede también utilizar ácido fólico pre- formado. TETRACICLINAS Las bacterias Gram negativas a menudo son resistentes a la tetraciclina debido a la presencia de bombas de eflujo. Estas bombas son proteína de los canales de porinas que pueden activamente exportar al antibacteriano hacia fuera de la bacte- ria tan rápido como cuando es trans- portado activamente o difundido dentro de la célula bacteriana. La resistencia a la tetraciclina es debida a una disminución USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 15
  11. 11. en la capacidad de penetrar al interior de la bacteria o a que la bacteria logra exportar el antibacteriano hacia el exteri- or. ß-LACTAMASAS El mecanismo de resistencia mas fre- cuente y diseminado es el de la produc- ción de enzimas ß-lactamasas, por lo que requiere ser entendido muy bien para el manejo de los pacientes con infecciones producidas por este tipo de bacterias. Estas enzimas son producidas por las bacterias, para hidrolizar el anillo ß-lac- támico del antibacteriano. La mayoría de ß-lactamasas inactivan a la penicilina o cefalosporinas pero algunas pueden inac- tivar a ambos antibacterianos. La mayoría de bacterias Gram positivas excretan sus ß-lactamasas así que la droga es inactiva- da extracelularmente, fuera de la bacteria. A diferencia de las bacterias Gram negati- vas las ß-lactamasas permanecen dentro de la bacteria en el espacio periplásmico, capa que queda entre la membrana exter- na y la membrana citoplasmática. La pro- ducción de ß-lactamasas puede estar codificada en el cromosoma, en un plás- mido o en un transposón. Así la ß-lacta- masas del S. aureus es plasmídica, mien- tras que la de Klebsiella pneumoniae es cromosomal. Hasta finales de los años 50 solo se conocían las penicilinasas plas- mídicas producidas por S. aureus, luego en los años 60 se describieron las ß-lac- tamasas plasmídicas que afectaban a las penicilinas y sus derivados además delas cefalosporinas de primera y segunda gen- eración. Clasificación de las ß-lactamasas: Básicamente hay dos grandes clasifica- ciones: la de Karen Bush y la de Ambler. La primera se basa principalmente en el sustrato sobre el que actúa una ß-lacta- masa en particular y la actividad que tiene el ácido clavulánico sobre la enzima. La otra clasificación se basa en la estruc- tura molecular de la enzima, por lo que la secuencia de los aminoácidos es tomada en cuenta. Las ß-lactamasas pueden ser inducibles y constitutivas. En el primer caso la pro- ducción es iniciada, o inducida, cuando la bacteria alberga un gen de ß-lactamasa y es expuesta al antibacteriano ß-lactámi- co. La acción de la droga sobre la pared bacteriana activa un mecanismo genético en cascada que inicia la elaboración de ß- lactamasa. La producción de enzima puede suspenderse cuando la droga no está presente cerca de la bacteria o a sus alrededores. Por lo tanto para detectar esta enzima en el laboratorio esta debe ser "inducida". Un clásico ejemplo es el colocar una cepa de S. aureus en una caja de agar, colocar un disco de oxacilina e incubar toda la noche. Al siguiente día una muestra es tomada del crecimiento alrededor de la zona de inhibición del disco de oxacilina (donde la producción de ß-lactamasa es inducida) ß-lactamasa. La constitutiva es aquella enzima que es producida continuamente por la bacteria. Un ejemplo es la producción de la enzima cromosomal SHV-1, que inactiva a ampi- cilina y ticarcilina por parte de K. pneu- moniae. Los nombres de las ß-lactamasas derivan de muchos variables, así la enzima TEM, agrupada dentro del grupo 2 de Bush deriva de las iniciales del primer paciente del que fue aislada, él tenia una infec- ción por E. coli y se puso este nombre en el año 1965. Otra enzima del mismo grupo es la SHV, cuyo nombre deriva de variante sulfidrilica (del inglés "sulfhydryl variant"). Una característica principal del USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 16
  12. 12. grupo 2 de Bush es su inhibición por el ácido clavulánico, el cual se une a las ß- lactamasas e interfiere con la inactivación de penicilina y ampicilina. La ß-lactamasa TEM-1 es la enzima que confiere resisten- cia de Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterococcus spp., Staphylococcus spp y Neisseria gonorroheae y es detectada en el laboratorio mediante la prueba de cefi- nasa cromogénica. En el caso de N. gon- orrhoeae una prueba de cefinasa negativa no es indicativa que sea sensible a los ß- lactámicos pues esta bacteria, puede tener otro mecanismo de resistencia a penicilina como es una alteración de las PFP, es decir puede haber cepas no pro- ductoras de ß-lactamasas resistentes a penicilina. Una bacteria que produzca TEM-1 significa que será resistente a ampicilina amoxicilina carbenicilina mezlocilina penicilina y ticarcilina. La enz- ima SHV también es responsable para la resistencia a ampicilina observada en las Enterobacteriaceae. Este grupo bacteriano produce diferentes tipos de ß-lactamasas: Clase A, B, C D (de acuerdo ala clasifi- cación de Amber) ß-lactamasa de espectro ampliado como TEM-1, TEM-2 SHV-1, ß-lactamasa de espectro extendido como TEM SHV K1 CTX-M, metaloß-lactamasas, ß-lacta- masas tipo ampC que son mediadas por plásmidos y las ß-lactamasa tipo OXA de acuerdo a la clasificación de Bush. Tabla 3 Las ß-lactamasas de espectro ampliado (BLEA) están agrupadas dentro del grupo 2b de Bush y son de clase A según Amber, están básicamente mediadas por plásmidos y son inhibidas por el ácido clavulánico. Cuando una bacteria produce gran cantidad de esta enzima, la resisten- cia puede alcanzar también a cefalotina y cefazolina. Ejemplo TEM-1 es la enzima responsable de la resistencia observada en E. coli a ampicilina, si la producción es de alto nivel entonces la bacteria será resistente a ampicilina, cefalotina y cefa- zolina. ß-lactamasa de espectro extendido (BLEE) se presentan por mutaciones puntuales en 1 o 2 nucléotidos de la secuencia de USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 17 Clasificación de las ß-lactamasas mas frecuentemente encontradas en la práctica clínica. AMBLER BUSH CARACTERISTICAS EJEMPLOS A 2 Inhibibles por ácido clavulánico 2ª Penicilinasa del Staphylococcus 2b BLEA: TEM-1 2be BLEE: TEM-3 2br Inhibidores de TEM 2f Carbapenemasas: IMI-1 B 3 IMP-1Metaloenzimas C 1 Cromosómica inducible no inhibible por ácido clavulánico AmpC D 2d Hidroliza OXA OXA-1 Tabla 3
  13. 13. los determinantes genéticos de las BLEA es decir en los genes que codifican TEM- 1, TEM-2 y SHV-1. Están ampliamente distribuidas en E. coli, K. Pneumoniae, B.cepacia, C. ochracea, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Morganella morgani, Proteus spp, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp, Serratia marcescens y Shigella dysentariae. Los genes se local- izan en plásmidos y transposones y gen- eralmente llevan otros genes de resisten- cia estos pueden ser para aminoglucósi- dos o trimetoprima-sulfametoxazole. Las BLEE se caracterizan por hidrolizar todas las penicilinas, todos las cefalosporinas (no las cefamicinas) y aztreonam y son inhibidas por los inhibidores ß-lactámicos como el ácido clavulánico. Ejemplos de BLEE son: TEM, SHV, K1 y CTX-M. Fueron descritas por primera vez en 1982 en Alemania y luego en Francia. Hay un sin- número de tipos de cada uno, así hay aproximadamente 100 tipo de TEM-BLEE y unos 30 tipos de SHV-BLEE. La enzima K1 se produce en las cepas de Klebsiella oxytoca. Es una enzima que confiere resistencia a ampicilina, pero si es hiper- productora la resistencia puede alcanzar a todas las penicilinas, cefuroxima, aztreon- am y ceftriaxona, pero se mantiene sensi- ble a ceftazidima con una CIM a cefotaxi- ma, ligeramente elevada. La enzima CTX- M es mediada por plásmidos y se encuen- tra en E. coli, K. pneumoniae y otras enterobacterias. Estos aislados son resistentes a cefotaxima y tienen una reducida actividad a los inhibidores ß-lac- támicos. La presión selectiva creada por el empleo de cefalosporinas de 3era gen- eración, particularmente ceftriaxona, ha sido descrita como uno de los más impor- tantes factores en la aparición de BLEE. La mayoría de las BLEE en el Cono Sur Americano son cefotaximasas, mientras que la mayoría de las BLEE en Norteamérica (EUA, Canadá, México) y Norte de Sudamérica (Colombia, Venezuela, Ecuador) son ceftazidimasas. Más del 50% de las cepas BLEE son resistentes también a quinolonas. Las metalo-ß-lactamasas requieren zinc y otros cationes para activarse. Estas enzi- mas son capaces de hidrolizar a los car- bapenémicos (Imipenem, meropenem, ertapenem) y otros ß-lactámicos, excepto monobactámicos. No son inhibidas por el ácido clavulánico y son infrecuentes en el grupo de las enterobacterias, es encon- trada en P. aeruginosa y Acinetobacter. Las ß-lactamasas tipo AmpC, se codifican en el gen ampC localizado en el cromoso- ma de la mayoría de enterobacterias. En este tipo de enzima es importante la can- tidad de la producción, la misma que varía de especie a especie y de cepa a cepa. Así especies con bajo nivel de pro- ducción de AmpC-ß-lactamasa (E. coli, Shigella), permanece susceptible a ampi- cilina y cefalosporinas, mientras que especies que son altamente productoras (E. cloacae y C. freundii) son resistente a ampicilina y cefalosporinas de primera generación. Esta hiperproducción les con- fiere a estas dos especies una resistencia intrínseca, por lo que reportar una prueba de susceptibilidad (antibiograma) en estos dos grupos bacterianos, es incorrec- to. Esta enzima además depende de si puede ser inducida o no, así los niveles de AmpC producida por una bacteria dada, es incrementada por exposición de esta bacteria a ciertas drogas ß-lactámicas en un proceso conocido como "inducción". Un ejemplo clásico es la exposición de E. cloacae a un agente inductor, hace que esta bacteria produzca grandes canti- dades de AmpC-ß-lactamasa lo cual da lugar a una resistencia que alcanza a las USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 18
  14. 14. cefalosporinas y a las cefamicina. Cuando el ß-lactámico es removido de la bacteria, esta revierte su producción de ß-lacta- masa a niveles muy bajos y otra vez el Enterobacter se vuelve sensible a cefalosporinas y cefamicinas. Los agentes "inductores" son en orden decreciente carbapenémicos (son los más fuertes inductores), ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam, aztreonam, cefalosporinas de 3era y 4ta generación (son los más débiles inductores). Las bacterias que pro- ducen ß-lactamasa inducible son C. fre- undii, Enterobacter spp, M. morganii, Providencia spp, S. marcescens y Hafnia alvei. Cuando se produce una mutación en el gen ampC de las enterobacterias puede resultar en un incremento de la producción de ß-lactamasa. Esto es inde- pendiente de la exposición a una droga inductora y generalmente se presenta 1 en 106 a 108 bacterias es decir la proba- bilidad de mutación es muy baja y por lo general estas cepas no sobreviven dentro de una gran mayoría de cepas sensibles a menos que se vean bajo una presión selectiva como sucede en una prolongada terapia antimicrobiana, pues incrementa la proliferación de mutantes resistentes. AmpC-ß-lactamasa puede ser también mediada por plásmidos, éstos han sido descubiertos es muchas especies de enterobacterias y lo más probable es que se deriven del cromosoma de C. freundii, E. cloacae y M. morganii. Estos aislados producen grandes cantidades de AmpC- ß-lactamasa confiriendo resistencia a cefalosporinas, cefamicinas, penicilinas y combinaciones con inhibidores ß-lactámi- cos. La expresión es generalmente de alto nivel y constitutiva. Las OXA ß-lactamasa fueron detectadas originalmente en P. aeruginosa, esta hidroliza oxacilina y cloxacilina. También confieren resistencia de bajo nivel a peni- cilina y muchas no son bloqueadas por los inhibidores ß-lactámicos. Algunas de estas enzimas son también BLEE. Resumiendo, para entender los mecanismos de resistencia por produc- ción de ß-lactamasa en una enterobacte- ria, es necesario plantearse las siguientes interrogantes: 1) En que géneros se encuentra ß-lac- tamasas? Prácticamente en todas las bacterias, siendo las Gram negativas las que mayor variedad de enzimas produce 2) ¿Que tipo de actividad tiene? - Penicilinasa? - Cefalosporinasa? - Beta-lactamasa de espectro amplia- do? - Beta-lactamasa de espectro extendi- do? - Carbapenemasa (metalo-ß-lacta- masa)? 3) ¿Qué nivel de producción de ß-lac- tamasa? - Bajo nivel (o basal) - Moderado - Alto nivel 4) ¿Dónde se encuentra codificado? - Cromosómico - Plasmídico - En trasposones 5) ¿Cuál es su modo de producción? - Inducible - Constitutivo 6) ¿Qué tipo de resistencia confiere? - Natural - Adquirida: - Por mutación - Por adquisición de plásmidos 7) ¿Es inhibida por inhibidores de ß- USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 19
  15. 15. lactamasa? - Ácido clavulánico - Sulbactam - Tazobactam 8) ¿Cómo se ve en la prueba de sus- ceptibilidad (antibiograma) o cuál es su fenotipo? - Sensible - Intermedio - Resistente 9) ¿Modifica la interpretación de la prueba de susceptibilidad? En la siguiente figrura se puede obser- var la forma de realizar un tamizaje de las bacterias productoras de BLEE. Hay un atachamiento en el disco de Cefoxima (Ctx) y una figura en forma de “ojo de la cerradura” en el disco de Cefepime (Fep) por sinergia. Ambos discos tienen halos de sensibilidad: 20mm para Fep, 17 mm para Ctx. Toda cepa con BLEE debe informarse RESISTENTE a toda cefalosporina de 1era, 2da, 3era, y 4ta generación inde- pendientemente del halo de inhibición que presenten estos antibacterianos. En el caso de la figura, Cefatoxima (Ctx) no detecta, Fep (Cefepime) muestra agrandamiento del halo por acción del clavulánico. Este método de tamizaje debe ser confirmado por el método descrito en el CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). 10) ¿Cómo detecta este mecanismo de resistencia en la prueba de susceptibil- idad por difusión por disco (antibi- ograma)? - Prueba de susceptibilidad - Achatamiento - Ojo de cerradura - Alargamiento (óvalo) - Métodos moleculares La ß-lactamasa de espectro ampliado, merece una consideración especial pues, el fenotipo depende de la producción de enzima y si son productoras de AmpC- cromosómico o no. Vea Tabla 5: USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 20
  16. 16. USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 21 ß-lactamasa Cromosómica inducible tipo AmpC Espectro extendido (BLEE) Basal plasmídica tipo AmpC Cromosómica derreprimida tipo AmpC Cromosómica constitutiva basal tipo AmpC Géneros Enterobacter, C. freundii, Morganella, Serratia, Providencia y P. aeruginosa Cualquiera Cualquiera Enterobacter, C. freundii, Morganella, Serratia, Providencia y P. aeruginosa E. coli/ Shigella Actividad Cefalosporinasa Cefalosporinasa Cefalosporinasa CefalosporinasaEspectro extendido Nivel de producción Basal (sin inducción) Alto (con inducción) Variable Alto nivelAlto nivel Basal Codificado en Cromosoma CromosómicaCromosomaPlásmidos Plásmidos Modo de producción Inducible Constitutiva de alto nivel derreprimido Constitutiva Constitutiva Constitutiva Tipo de resistencia Natural NaturalAdquirida Adquirida Adquirido Inhibida por inihibidores No No No NoSi Fenotipo 4 diferentes fenotipos Sensible a ampicilina, cefoxitin, cefalosporinas de 1era, 2da, 3era, 4ta, imipenem..... Modifica No No No NoSi/NO* Detección Sensible a Carbapenémicos y cefalosporinas de 4ta generación Sensible a Carbapenémicos y cefalosporinas de 4ta generación Toda E. coli y Shigella sensible a Ampicilina S/I/R a C3G, C4aG, Aztreonam. Puede dar Sensible a IMIPENEM y FOX. Pueden dar S/I/R a ß-lactámicos + inhibidores Resistente a Ampicilina, Ampicilina/sulbactam Amoxicilina/clavulánico Cefalosporinas de 1era, 2da y 3era generación, Piperacilina, Piperacilina/ tazobactam, Ticarcilina, aztreonam, Cefoxitina Sensible a: Imipenem Meropenem Cefalosporinas de 4ta generación Resistente a Ampicilina, Ampicilina/ sulbactam Amoxicilina/ clavulánico Cefalosporinas de 1era, 2da y 3era generación, Piperacilina, Piperacilina/ tazobactam, Ticarcilina, aztreonam, Cefoxitina Sensible a: Imipenem Meropenem Cefalosporinas de 4ta generación cefotaxima (CTX) vs. cefoxitin (FOX), o ceftazidima (CAZ) vs cefoxitin. Achatamiento en el halo de CTX o CAZ, indica presencia de ß-lactamasa cromosómica inducible en Enterobacter spp. Aplicable a enterobacterias no productoras de Amp C cromosómicas inducibles: E. coli, Kleb, Salmonella.Shigella, P. mirabilis Colocación de un disco de CTX/clav y otro de CTX (puede utilizarse también un disco de CAZ+ clavulánico y otro de CAZ) Si hay una diferencia >5mm entre los dos discos se trata de una BLEE Ejemplos de interpretación de las ß-lactamasas en enterobacterias. Tabla 4.- *Si modifica la interpretación de la prueba susceptibilidad con los siguientes antibacteri- anos: Penicilinas (ampicilina, carbenicilina, piperacilina), Cefalosporinas de 1era, 2da, 3era y 4ta (cefepima, cefpiroma), monobactamas (aztreonam), estos antibacterianos deben reportarse como resistentes independientemente del halo de sensibilidad que se presente en el antibiograma. No modifica la interpretación de la prueba susceptibilidad con los siguientes antibacterianos: Cefoxitina, Carbapenems (imipenem, meropenem); ß-lactámicos con inhibidores de ß-lactamasas (amoxicilina+clavulánico; ampicilina+sulbactam; piperacilina+tazobactam)
  17. 17. BIBLIOGRAFIA 1. Arthur M, Courvalin P. Genetics and mecha- nisms of glycopeptide resistance in enterococ- ci. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1563-1571. 2. Black JA, Moland S, Thomson N. A simple disk test for detection of plasmid-mediated AmpC Production in Klebsiella. Abstract D-534. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, 2002. 3. Bell JM, Turnidge JD. Emergence of extend- ed ß-lactamases in Enterobacter cloacae from the SENTRY Surveillance Program for the Western Pacific and South Africa (WP+), 1998- 1999. Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto; 2000. USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 22 Bacterias no productoras de AmpC cromosómico.: E. coli/P.mirabilis: Resistentes a ampicilina Shigella, Salmonella y Klebsiella el diámetro de amoxicilina/clavulánico es mayor al de ampicilina, son sensibles a C2ª, C3ª, C4ª, y carbapenémicos. ß-lactamasa De espectro ampliado BLEA Géneros Cualquiera Actividad Espectro ampliado Nivel de producción Basal, medio, alto Codificado en Plásmidos, excepto en K.pneumoniae que es cromosómico Modo de producción Constitutiva Tipo de resistencia Adquirida (excepto en K.pneumoniae que es natural) Inhibida por inihibidores Si Resistente a ampicilina, ticarcilina, piperacilina Variable: Cefalosporinas de 1era y Ampicilina/sulbactan Sensible a Amoxi/clavulánico, Cefalosporinas de 2da, 3era y 4ta, Carbapenémicos, aztreonam, piperacilina Tazobactam Fenotipo Basal moderado, alto Muy alto nivel de producción Resistente a ampicilina, ticarcilina, piperacilina Cefalosporinas de 1era y Ampicilina/sulbactam Amoxi/clavulánico, Variable a Cefoperazona y piperacilina/tazobactam Sensible a Cefalosporinas de 2da (cefuroxima), 3era y 4ta, Carbapenémicos, aztreonam. Modifica el antibiograma Si Detección Bacterias productoras de AmpC cromosómico.: Enterobacter, C. Freundii, Serratia, Providencia, Morganella Resistentes a Ticarcilina ó Carbenicilina y sensibles a cefalosporinas de 2da, 3era, 4tta y carbapenémicos. Tabla 5.- Toda cepa BLEA+ informar R a piperacilina y cefalosporinas de primera generación en infecciones severas, ¡¡¡independientemente del antibiograma!!! En ITU baja, no complicada, y por antibiograma, si es Intermedio, informar independientemente del antibiograma. Los demás ß-lactámicos informar según el antibiogramma.
  18. 18. 4. Betriu C, Picazo JJ. Bacterias Gram positivas resistentes a antimicrobianos en Latinoamérica. Infect Dis Clin Pract 2002; Suppl: 13-21. 5. Bolmström A. Cefepime + clavulanic acid (CA) in a E-test configuration for investigating non-determinable ESBL results per NCCLS cri- teria. Abstract 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego; 2002. 6. Chartrand S, Thompson K, Sanders C. Antibiotic-resistant Gram negative bacillary infections. Sem Pediatr Infect Dis 1996; 7: 187-203. 6A. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Susceptibility 15th Informational Supplement. M 100-S15. Vol. 25 - No. 1, 2005 7. Courvalin P: Transfer of antibiotic resistance genes between gram-positive and gram-nega- tive bacteria. Antimicrob Agents Chemother 38:1447-1451, 1994 8. Giamarellou H. Prescribing guidelines for severe Pseudomonas infections. J Antimicrob Chemother 2002, 49: 229-233. 9. Gove EW, Marcus L. An alternative method for confirming the presence of AmpC and extended-spectrum ß-lactamases (ESBLs) from clinical isolates using etest strips. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Francisco; 1999. 10. Huycke MM, Sahm DF, Gilmore MS. Multiple drug resistant enterococci: the nature of the problem and a agenda for the future. EID 1998; 4: 239-249. 11. Isenberg HD. Essential procedures for clini- cal microbiology: antimicrobial susceptibility testing. Washington: ASM Press; 1998. p. 205- 254. 12. Leclercq R, Derlot E, Duval J, Courvalin P. Plasmid mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988; 319:157-161. 13. Leclercq R. Concepts of expert system for the interpretation of antimicrobial susceptibili- ty test. VITEK 2 References 1997; 1 Suppl: 26- 28. 14. Lepper PM, Grusa E, Reichi H, Högel J, Trautmann M. Consumption of imipenem cor- relates with ß_-lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2920-2925. 15. Livermore DM. ß-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 4: 557-584. 16. Livermore DM.ß -lactamases and pumps in Gram-negative bacilli. Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto; 2000. 17. Livermore DM. ß-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 4: 557-584. 18. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34: 634-640. 19. Marumo K, Takeda A, Nakamura Y, Nakya K. Detection of OXA ß-lactamase in Ps. aerugi- nosa isolates by genetic methods. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 187-193. 20. Moellering RC. The specter of glycopeptide resistance: current trends and future consider- ations. Am J Med 1998; 104(5A):3S-5S. 21. Moellering RC. Vancomicyn-resistant ente- rococci. Clin Infec Dis 1998; 26:1196-1199. 22. Murray BE. Diversity among multidrug resistant enterococci. Emerging Infect Dis 1998; 4:37-47. 23. Nordmann P, Guibert M. Extended-spec- trum ß-lactamases in Ps. aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1998, 42: 128-131. 24. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aer- obically. 6th ed. Approved standard M7-A4. USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 23
  19. 19. Wayne: National Committee for Clinical Laboratory Standars; Vol 21, Nº 1, January 2005. 25. Negri MC, Baquero F. In vitro selective con- centration of cefepime and ceftazidime for AmpC hyperproducer E cloacae variants. Clin Microb Infect 1999; 5: 525-528. 26. Nikaido H. Antibiotic resistance caused by Gram negative multidrug efflux pumps. Clin Infect Dis 1998; 27 Supl 1: 32-41. 27. Okeke IN, Lamiranka A, Edelman R. Socioeconomic and behavioral factors leading to acquired bacterial resistance to antibiotics in developing countries. EID 1999; 5: 18-27. 28. Pechère JC, Köhler T. Patterns and modes of ß_-lactam resistance in Pseudomonas aerugi- nosa. Clin Microbiol Infect 1999; 5 Supl: 15- 18. 29. Pitout J, Sanders CC, Sanders E. Antimicrobial resistance with focus on ß-lac- tam resistance in Gram-negative bacilli. Am J Med 1997; 103: 51-59. 30. Rice L. Successful interventions for Gram negative resistance to extended spectrum ß_- lactam antibiotics. Pharmacotherapy 1999; 19: 120-128. 31. Reunión de consenso. La aparición de microorganismos productores de ESBL en América Latina: recomendaciones para su con- trol y tratamiento. Infect Dis Clin Pract 2001; Suppl: 3-32. 32. Reyes, H, Navarro P, Reyes H. Resistencia bacteriana a los antimicrobianos. Antib Inf 1998, 2: 12-19. 33. Stratton CW. Extended-spectrum b-lacta- mases: dilemmas in detection and therapy. Antimicorbics and Infectious Diseases. Newsletter 1997; 16: 57-61. 34. Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR, et al. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. N Eng J Med 1999; 340: 493-501. 35 .Stunt RA, Thomson CJ, Paine DJ, Amyes SGB. A study of the mechanisms involved in IMP resistance in Ps. aeruginosa isolates from Japan. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 272- 273. 36. Tenover FC, Tokars J, Swenson J, Paul S, Spitalny K, Jarvis W. Ability of clinical labora- tories to detect antimicrobial agent-resistant enterococci. J Clin Microbiol 1993; 31:1695- 1699. 37. Tenover F. ESBL testing, interpretation and reporting. Abstract 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego; 2002. 38. Thomson K. Controversies about extended- spectrum and Ampc ß-lactamases. MMWR 2001; 7: 1-7. 39. Torres C, Reguera JA, Sanmartin MJ, Perez- Diaz JC, Baquero F. VanA-mediated van- comycin-resistant Enterococcus spp in sewage. J Antimicrob Chemother 1994; 33:553-561. 40. Uttley AHC, Collins CH, Naidoo J, George RC. Vancomycin–resistant enterococci. Lancet 1988; 1:57-58. 41. Winokur PL, Canton R, Casellas JM, Legakis N. Variations in the prevalence of strains expressing an extended-spectrum b-lactamase phenotype and characterization of isolates from Europe, the Americas, and the Western Pacif Region. Clin Infec Dis 2001; 32 Suppl 2: 94-103. 42. Woodford N, Johnson AP, Morrison D, Speller DCE. Current perspectives on glycopep- tide resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8:585-615. 43. Yong D, Lee, K, Yum JH, Shin HB, Russolin GM, Chong Y. Imipenem-EDTA disk method for differentiation of metallo- ß-lactamase-pro- ducing clinical isolates of Pseudomonas spp and Acinetobacter spp. J Clin Microbiol 2002; 40: 3798-3801. 44. Yu WL, Pfaller MA, Winokur PL, Jones RN. Cefepime MIC as a predictor of the extended- spectrum ß_-lactamase type in Klebsiella pneumoniae, Taiwan. EID 2002; 8: 1-5 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 24
  20. 20. 45.- Zurita J. Un problema que crece: las bac- terias resisten cada vez más a los antibióticos. Microbiología e Infectología. 1994. 1:1 16-18 46.- Zurita J. Resistencia a los antimicrobianos en el Ecuador. Enlace Universitario 1999. 6:6 53-68 47.- Zurita J., Espinosa Y., Pozo N. Evaluación de los Patrones de Sensibilidad frente a bacte- rias Gram negativas y positivas en un hospital de tercer nivel. Revista Médica Vozandes. 1999. 12: 7-15 48.- Zurita J., Espinosa E., Ayabaca J., Vásquez C. Resistencia Bacteriana en Ecuador. Revista Panamericana de Infectología. 1999. Sup 1: S41-44 49.- Zurita J., Antimicrobial Susceptibility Surveillance in Ecuador. In: Antimicrobial Resístance in the Americas: Magnitude and containment of the problem. PAHO/HCP/HCT/163/2000. 142-149 50.- Zurita J. Red Nacional de Vigilancia de Resistencia Bacteriana. Ecuador. 2001. Boletín de la Red. Informe No 1. 51.- Zurita J. Ayabaca J., Pabón L., Espinosa Y., Narváez I. Se detectan los primeros Enterococcus faecium resistentes a vancomic- ina en dos hospitales de Quito. Revista Ecuatoriana de Medicina Crítica. 2001. 2:2, 60- 64 52.- Zurita J., Márquez C., Espinoza Y. Vargas A.C. Infecciones por Staphylococcus aureus oxacilino-resistentes provenientes de la comu- nidad en un hospital de Quito. Revista Médica Vozandes. 2005. Vol 16 No 1. 46-51. USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS 25

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