La acondroplasia es un trastorno genético del crecimiento óseo causado por mutaciones en el gen FGFR3. Las personas con acondroplasia tienen extremidades cortas, cabeza grande y rasgos faciales característicos. El diagnóstico se realiza mediante hallazgos clínicos y radiológicos, y se confirma mediante análisis genético para detectar las mutaciones comunes en FGFR3. No existe tratamiento específico, pero se tratan las complicaciones como la estenosis espinal mediante cirugía.

1. Acondroplasia
GUSTAVO DELGADO LÓPEZ
UNIVERSIDAD DE CALDAS

2. Historia
Esqueletos acondroplasicos de 7000 y 3000 años de antigüedad en Inglaterra y Estados
Unidos.
Descrita por Jules J. Parrot en 1878 y Pierre Marie en 1900 completo su descripcion.
Proviene del griego a = sin; chondro = cartílago; plasia = crecimiento o desarrollo. Aunque las
personas que padecen de esta anomalía genética si poseen cartílago
El término acondroplasia se utilizó inicialmente para describir todas las personas con
trastornos de enanismo corto con extremidades.
Debido a que la acondroplasia es tan común en comparación con otros procesos de estatura
pequeña, el término 'enano' se utilizó anteriormente con mayor frecuencia para referirse a una
persona con acondroplasia
En la década de los 90 dos grupos descubrieron el gen responsable (Rousseau 1994; Shiang
1994).

4. Que es la Acondroplasia?
Es un trastorno genético del crecimiento óseo de herencia autosómica dominante.
Su incidencia es de 1:26,000-1:28,000 nacimientos por año.
Este trastorno es causado por una mutación en el gen que codifica al receptor tipo 3 del factor
de crecimiento del fibroblasto (FGFR3) en el cromosoma 4, el cual se expresa en los condrocitos
de la placa de crecimiento de los huesos; de esta manera afecta la osificación endocondral.
 En 80% de los pacientes resulta de una manifestación de novo.
Los individuos afectados tienen brazos y piernas cortos, una cabeza grande, y rasgos faciales
característicos con abombamiento frontal y retrusión del tercio medio facial (anteriormente
conocida como hipoplasia del tercio medio facial)
La inteligencia y la duración de la vida son por lo general cerca de lo normal, aunque la
compresión unión craneocervical aumenta el riesgo de muerte en la infancia.

6. Mutación
La acondroplasia es causada, en el 97% de los casos, por una mutación puntual debida a la
sustitución de la Glicina 380 por Arginina en el fragmento transmembranal del receptor 3 del
factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3), aún cuando una mutación menos frecuente que
también causa la acondroplasia es la sustitución de la Glicina 375 por Cisteína.
El Gen FGFR3 es el único gen en el que se conocen las mutaciones para causar la
acondroplasia.

7. Gene Chromosome
Locus
Protein Locus Specific HGMD
FGFR3 4p16​.3 Fibroblast growth
factor receptor 3
FGFR3 @ LOVD FGFR3
DNA Nucleotide Change Protein Amino Acid Change Reference Sequences
c.1138G>A
c.1138G>C
p.Gly380Arg NM_000142​.4
NP_000133​.1
p.Gly375Cys
Mutación

8. Mutación
80% de los pacientes resulta de una
manifestación de Novo (mutación del Novo).
mutaciones nuevas, originadas en uno de los
progenitores. (no se relaciona con la herencia de
los abuelos y ancestros)

9. Sustitución de una arginina por
una glicina en la posición 380
de la proteína
Rara mutación que da lugar a
una sustitución de la glicina
375 por una cisteina
nucleótido
1138Guanina
Adenina (98%)
Citocina (2%)
Es uno de los
nucleótidos
mas mutables
Mutación

11. FGFR3
‘fibroblast growth factor
receptor 3’
FGFR3 pertenece a una familia de
receptores estructuralmente
relacionados de quinasas
dependientes de tirosina, y
codificadas por cuatro genes
diferentes que originan múltiples
variantes del receptor.

12. Causa de la
Enfermedad
El resultado de la mutación es una elevada
actividad en las señales producidas por el
receptor, originando una placa de crecimiento
defectuosa, en la cual las células no mantienen
su patrón organizado y, finalmente, no
completan el proceso de diferenciación, lo que
causa un bloqueo en el crecimiento de los
huesos.

13. Las Mutaciones del FGFR3
Autosómica Dominante
Mutación del Novo
Causan la activación del FGFR3 con
independencia del ligando.
Inhibe de forma inapropiada la proliferación
de condrocitos en la placa de crecimiento lo que conduce a un
acortamiento de los
huesos largos y a una
diferenciación anómala
de los demás
Originan la Acondroplasia

14. Herencia
Se hereda de forma autosómica dominante.
Alrededor del 80% de los individuos con acondroplasia tienen padres con estatura media y
tienen acondroplasia como el resultado de una mutación de novo. (en algunos casos favorecida
por la edad del padre).
Persona con acondroplasia que tiene una pareja reproductiva con estatura promedio tiene un
riesgo del 50% en cada embarazo de tener un niño con acondroplasia.
Cuando ambos padres tienen la enfermedad, el riesgo a su descendencia de tener estatura
media es del 25%; de tener acondroplasia, 50%; y de tener acondroplasia homocigótica (una
condición letal), 25%.

15. Herencia y
Penetracion
La penetrancia (Genética) es 100%, lo que
significa que todas las personas que tienen una
sola copia de una de las mutaciones de FGFR3
que dan lugar a la acondroplasia tienen las
manifestaciones clínicas de la enfermedad.

16. Acondroplasia Homocigota
La Acondroplasia homocigótica, causada por la presencia de dos alelos mutantes en el
nucleótido 1138 de FGFR3, es un trastorno grave con los cambios radiológicos cualitativamente
diferentes de los de la acondroplasia. Resultados de muerte temprana debido a insuficiencia
respiratoria. Causado por el pequeño déficit neurológico y la estenosis cervicomedula.
Homocigoto
Dominante (AA)
Causa la Enfermedad,
Forma Letal
Heterocigoto
(Aa)
Causa la Enfermedad,
(Forma Común de la
Enf)
Homocigoto
Recesivo (aa)
No Causa la
Enfermedad,
Individuo no
Portador

17. Manifestaciones Clínicas
Baja estatura causada por el acortamiento de las extremidades (rizomélico).
Facies característica con abombamiento frontal y retrusión del tercio medio facial.
Lordosis lumbar exagerada
Limitación de la extensión del codo y la rotación.
Genu varo, braquidactilia, y el aspecto de las Manos el Tridente
La altura media de adultos para los hombres con acondroplasia es de 131 ± 5,6 cm
Y en mujeres, 124 ± 5,9 cm.
Hipotonía Muscular
La inteligencia es normal a menos que se producen hidrocefalia u otras complicaciones del
sistema nervioso central.

19. Manifestaciones Clínicas
La apnea obstructiva del sueño, común tanto en niños
mayores y adultos
Macrocefalia, disfunción del oído medio
Arqueamiento de las extremidades inferiores es muy
común en las personas con acondroplasia
La cifosis en la unión toracolumbar está presente en
el 90% -95% de los niños con acondroplasia
La queja médica más común en la edad adulta es la
estenosis espinal (sintomática implica) L1-L4

20. Patología asociada a la Acondroplasia
Crecimiento Anormal de los Huesos del
Cráneo y el Rostro
Hipoplasia Mediofacial Base del Cráneo Pequeña
Foramenes Craneales Pequeños
•Apiñamiento de los
dientes
•Apnea obstructiva
•Otitis media
Estrechamiento del
Foramen Yugular
↑ Presión Venosa
Intracraneal
Hidrocefalia
Estrechamiento del
Foramen Magnum
Compresión del
Tronco Cerebral
•↑ Frecuencia de Hipotonía,
•Tetra (Cuadri) Paresis,
•Retraso del Desarrollo,
•Apnea Central
•3-7% Muerte Súbita
Obesidad, la estenosis de la columna lumbar
que empeora con la edad y el genu varum.
Otros

21. Complicaciones más Frecuentes de la
Acondroplasia
Compresión Cérvico-Medular Brusca
Compresión Cérvico-Medular Tardía
Disfunción Respiratoria (se presentan en 10 a 85% de las personas con acondroplasiaI).
Manifestaciones Neurológicas (se identifican en 50%
de los pacientes con AC)
Problemas ortopédicos (la presencia de cifosis rígida fue de 58%);
Obesidad (La presencia de obesidad en pacientes con acondroplasia
es de 16%)

22. Diagnostico Clínico
Tanto las características clínicas y radiológicas de la acondroplasia se han definido bien, aunque
no se han publicado algoritmos diagnósticos formales. Las características clínicas de la
acondroplasia se incluyen los siguientes:
•Baja estatura
•Rizomélico (proximal) el acortamiento de los brazos y las piernas con piel redundante se pliega
en las extremidades
•Limitación de la extensión del codo
•Dedos cortos
•Configuración de las manos en Tridente
•Genu varo (piernas arqueadas)

23. Diagnostico Clínico
•Cifosis toracolumbar en la infancia
•Lordosis lumbar exagerada, que se desarrolla
cuando comienza a caminar
•Cabeza grande con abombamiento frontal
• Retrusión del tercio medio facial y el puente
nasal deprimido

24. Diagnostico
Radiológico
•Huesos Tubulares gruesos y cortos
•Estrechamiento de la distancia intertpedicular
de la espina caudal
•Ileon redondeado y acetábulo hotizontal
•Muesca sacroisquiatica estrecha
•Radiolucencia femoral proximal
•Cambios metafisiarios leves generalizados

25. Gene. FGFR3 es el único gen en el que se conocen las mutaciones para causar la
acondroplasia.
Gen Método de prueba Mutaciones detectadas Frecuencia de detección de la
mutación por el Método de
Ensayo
FGFR3 Análisis de la mutación c.1138G>A (p.Gly380Arg) ~98%
c.1138G>C (p.Gly380Arg) ~1%
Análisis de secuencias de
los exones seleccionados
Análisis de secuencias de los
exones seleccionados
Incluye las dos mutaciones
detectadas por Análisis de la
mutación
Secuencia de análisis secuencia variantes en el gen >99%
Estudio Genético Molecular

26. Para Confirmar / Establecer el Diagnóstico en
un Individuo Afectado.
Un individuo con hallazgos clínicos y radiográficos típicos de la acondroplasia generalmente no
necesita la confirmación molecular del diagnóstico. En aquellos en los que existe alguna duda:
Análisis de las dos mutaciones comunes.
El análisis de secuencias se puede realizar cuando la sospecha de acondroplasia por motivos
clínicos y radiográficos es el análisis de alta y específica de mutación de las dos mutaciones
comunes es negativo.
El diagnóstico prenatal y diagnóstico genético preimplantacional (DGP) para los embarazos de
alto riesgo requieren identificación previa de la mutación causante de la enfermedad en la
familia.

27. Diagnostico en Embarazo
Rutina ecografía prenatal: puede identificar las extremidades fetales cortas y plantear la
posibilidad de acondroplasia en un feto.
Ecografía 3D: en los embarazos de gestación de 16 a 28 semanas para mejorar la apreciación
de los rasgos faciales y las proporciones relativas del esqueleto apendicular y las extremidades.
 ADN extraído de células fetales obtenidas por amniocentesis puede ser analizado en busca de
mutaciones FGFR3 si se sospecha la acondroplasia. La evidencia preliminar sugiere que el
diagnóstico también puede ser posible mediante la detección de la mutación de FGFR3 en el
ADN fetal en el suero materno.

28. Prenatal
Bajo riesgo
(progenitores con estatura
normal)
Medición de miembros por
ultrasonido o ecografia (26
sem)
Presencia de polihidramnios
Alto riesgo
(progenitores
acondroplásicos)
Estudio ADN del feto a partir de
vellosidades coriónicas (10-12
sem)
Amniocentesis (16-18 sem)
Diagnóstico en Embarazo

29. Postnatal
Examen físico
Macrocefalia (a veces
acompañado de
hidrocefalia)
Manos en tridente
Miembros cortos
Radiografía
Epífisis de huesos
largos (placa
metafisiaria)
Diagnóstico

30. Tratamiento
No existe un tratamiento específico para la acondroplastia. Se deben tratar las anomalías
subyacentes, como la estenosis raquídea y la compresión de la médula espinal, cuando causan
problemas.
Un tratamiento alternativo es el alargamiento óseo (30-35 cm).

31. Tratamiento
Baja estatura: terapia de hormona de crecimiento (GH) posible tratamiento para la baja
estatura de la acondroplasia.
El alargamiento de extremidades extendido el uso de diversas técnicas sigue siendo una opción
para algunos
Obesidad: Medidas para evitar la obesidad debe comenzar en la primera infancia.
La hidrocefalia: Si surge aumento de la presión intracraneal, es necesaria la derivación
mediante una cirugía por un neurocirujano.
Constricción unión craneocervical: Si hay una clara indicación de la compresión sintomática, de
urgencia a un neurocirujano pediátrico para la cirugía de descompresión debe iniciarse
La disfunción del oído medio: manejo rutinario de las infecciones frecuentes del oído medio

32. Tratamiento
Apnea obstructiva del sueño: El tratamiento puede incluir lo siguiente:
1. Adenoamigdalectomía
2. Reducción de peso
3. Presión positiva continua en la vía aérea
4. Traqueotomía para casos extremos
Deformidad en varo: Presencia de inclinación progresiva, sintomática debe impulsar la
derivación a un ortopedista
La cifosis: Un protocolo para ayudar a prevenir el desarrollo de una cifosis angular fija está
disponible
Grupos de Apoyo – Vivencia Normal

33. Diagnostico Diferencial
Las afecciones que pueden confundirse con acondroplasia se
incluyen los siguientes:
Hypocondroplasia o Hipocondroplasia (también por lo
general causada por mutaciones en FGFR3).
Thanatophoric displasia (DisplasiaTanatofórica)
Cartilage-hair hipoplasia (Hipoplasia cartílago-cabello)
Pseudoachondroplasia (Pseudoacondroplasia)

34. CASO CLÍNICO
Se trata de un paciente femenino de 5 años de edad con diagnóstico de acondroplasia,
desnutrición crónica, vesicostomía por vejiga neurogénica e hipertensión arterial pulmonar
(HAP). Ingresó a este centro hospitalario con el diagnóstico de enfermedad tipo influenza
(ETI). Durante su ingreso presentó clonus, hiperreflexia y dificultad para poder sentarse por
sí misma. Al quinto día de tratamiento presentó apnea y paro respiratorio, por lo que
ameritó intubación orotraqueal; se intentó extubarla en varias ocasiones sin resultados
satisfactorios debido a la ausencia de un esfuerzo respiratorio adecuado, por lo que se le
realizó la traqueostomía. Por la presencia de clonus, hiperreflexia y disminución del tono y
fuerza de sus extremidades, se le realizaron tomografía de cráneo (TC) e imagen de
resonancia magnética (IRM) cérvico-medular; se encontró la compresión del canal cérvico-
medular, por lo que se sometió a la descompresión quirúrgica de la misma. Mejoraron,
levemente, el movimiento y la sensibilidad de las extremidades; sin embargo, debido a la
intubación prolongada y a la compresión medular crónica, no presentó automatismo
respiratorio adecuado y ameritó soporte ventilatorio

36. Discusión
La paciente presentó complicaciones neurológicas como la abolición absoluta de los reflejos,
hipotonía muscular, pérdida de la sensibilidad a nivel de la lesión, relajación de esfínteres y
fase tardía con reaparición de los reflejos profundos abolidos y aparición de hiperreflexia. El
signo de Babinski positivo, acompañado de clonus persistiendo la parálisis y los trastornos
tróficos de aparición precoz. Debido a la gran disfunción respiratoria por la afectación de las
vértebras C1-C3 ameritó soporte ventilatorio. Las complicaciones respiratorias por el mal
manejo de secreciones contribuyeron a la compresión de las motoneuronas inferiores que
inervan el diafragma, acompañadas de la falta de respuesta de los músculos respiratorios, los
cuales se volvieron débiles e ineficaces. La decisión de la intervención quirúrgica se tomó
inmediatamente al presentarse estas complicaciones. Los estudios de imagen (TC e IRM
cráneo-cervical) contribuyeron para llevar a cabo la intervención. De no haber realizado este
procedimiento quirúrgico, la apnea central presente pudo haber ocasionado la muerte súbita
de la paciente. Se le realizó la cirugía de descompresión quirúrgica pero, debido al tiempo
prolongado de la compresión medular, su mejoría clínica no fue total, por lo que se tuvo que
recurrir al soporte con ventilación mecánica asistida. El pronóstico fue reservado debido al
riesgo de una nueva compresión medular posterior, lo que dificultaría la vida del paciente y la
recuperación total de su función muscular.

37. Pronostico de los
Pacientes con
Acondroplasia
Algunos pacientes presentan mejoría espontánea de
la función motora y del desarrollo neurológico
durante los 2-3 años posteriores a la descompresión
quirúrgica. Sin embargo, el estrechamiento
permanente de la médula puede persistir después de
la descompresión quirúrgica. Otros pacientes
presentan compresión severa de la articulación
cérvico-medular sin signos ni síntomas. Es
importante realizar un adecuado seguimiento
multidisciplinario, tanto médico como psicológico, ya
que, aparte de las complicaciones de la enfermedad,
estos pacientes presentan una baja autoestima y
menor calidad de vida.