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Cistatina
- 1. Cistatina y su utilidad clínica XIII curso de actualización de Bioquímica clínica Practicas innovadoras en bioquímica clínica Hospital Durand – 28/07/2016 Graciela Jiménez graciela.jimenez@hiba.org.ar
- 2. Cistatina y su utilidad clínica Función renal Medición tradicional Formulas de estimación Cistatina Usos Graciela Jiménez graciela.jimenez@hiba.org.ar
- 3. Definición de IRA La insuficiencia renal aguda (IRA) se caracteriza por el deterioro de la función renal en un periodo que comprende desde horas hasta días y que se traduce en una incapacidad del riñón para excretar productos nitrogenados y mantener homeostasis de electrolitos y fluidos.
- 4. Definición de ERC 1. Daño renal por >3 meses, definido como anormalidades estructurales o funcionales del riñón, con o sin disminución del IFG manifestado por: Anormalidades patológicas o Marcadores de daño renal, incluyendo anormalidades en la composición de la orina o sangre, o anormalidades en las pruebas de imagen 1. IFG < 60 ml/min/1.73 m2 por mas de 3 meses con o sin daño renal American journal of kidney diseases 202:39(2)
- 5. Detección de la Insuficiencia renal Los pacientes con enfermedad renal tienen pocos signos y síntomas en estadios tempranos de la enfermedad. La evaluación con parámetros de laboratorio es la única vía para la detección de la enfermedad.
- 6. Importancia de la detección de la Insuficiencia renal La detección de anormalidades en la FG de manera temprana permite la aplicación de tratamientos. Es importante para medir la progresión de la enfermedad renal y valorar la eficacia de los tratamientos. Ayuda a decidir cuándo es necesaria la terapia de reemplazo renal. Permite el apropiado ajuste de dosis de medicamentos.
- 7. Estadios de la ERC Descripción IFG ml/min/1.73 m2 Daño renal con IFG normal o aumentada >90 Daño renal con IFG discreatamente disminuido 60-89 Moderada disminución IFG 30-59 Severa disminución IFG 15-29 Insuficiencia renal <15 Kidney international 2005; 67: 2089-2100
- 8. Evaluación de la función renal FILTRADO GLOMERULAR Depuración de sustancias exógenas. Inulina (marcador de oro) Marcadores isotópicos 51 Cr-EDTA Contrastes radiologicos Iohexol iotalamato
- 9. Marcadores endógenos de la función renal Urea Creatinina Clearence de creatinina Formulas de estimación Cistatina C
- 10. urea No es un marcador confiable de la función renal La cc de urea se puede modificar en situaciones diferentes a falla renal: Aumento Dietas hiperproteicas Hemorragias digestivas Tratamiento con corticoides rabdomiolisis Disminución Insuficiencia hepática Dieta hipoproteica
- 11. Creatinina Producto del metabolismo de la creatina y fosfocreatina del músculo esquelético Función renal estable, niveles de creatinina no varían mas del 8% Es filtrada por glomérulo y no es reabsorbida Secretada activamente por los túbulos
- 12. Factores que afectan la generación de creatinina Aumento Raza negra Mayor masa muscular Dieta hiperproteica Disminución Edad Sexo femenino Amputación Malnutrición Enfermedad neuromuscular
- 13. Desventajas del uso de la creatinina Secreción tubular Depende de: La masa muscular La dieta El sexo La edad No identifica estadios tempranos
- 14. Función renal Medición del Filtrado Glomerular Depuración = U x V P Concentración urinaria Concentración plasmática Volumen urinario de 24hs
- 16. Ecuaciones para estimar el FGR Cockroft y Gault FG (ml/min) = [140 – edad(años)] x peso(Kg)/ [72 x Cr(mg/dl)] para varones [x 0,85] en mujeres MDRD-7 FG (ml/min/1,73m2) = 170xCr-0,999 (mg/dl) x edad-0,176 x (0,762 en mujeres) x (1,18 en subsaharianos) x BUN-0,170 (mg/dl) x albumina0,318 (g/dl) MDRD abreviada FG (ml/min/1,73m2) = 186xCr-1,154 (mg/dl) x edad-0,203 x (0,762 en mujeres) x (1,18 en subsaharianos) Schwartz– niños y adolecentes FG (ml/min/1,73m2) = k x L /CrS(mg/dl) L talla K constante que varia con la edad
- 17. Edad muy avanzada y niños pequeños Malnutrición importante Obesidad mórbida Amputaciones de extremidades Enfermedades musculoesqueléticas Dieta vegetariana Previamente al uso de fármacos nefrotóxicos Embarazo Condiciones en que se debe realizar el cálculo del FG mediante colección de orina de 24hs
- 18. Marcador ideal para medir la tasa de filtración glomerular Producción constante Seguro Rápidamente difusible en el espacio extracelular No unido a proteínas y libremente filtrable No reabsorción tubular No secreción tubular No eliminación extrarenal ni degradación Determinación exacta y reproducible Sin interferencias Barato
- 19. CISTATINA
- 20. Subfamilias de la cistatina
- 21. Cistatina Proteína de bajo peso molecular Sinónimos: post- gamma-globulina, γ-CSF.
- 22. Estructura proteica 120 aminoácidos Dos puentes disulfuro PM: 13.343 D (no hidroxilada) pI 9.3 carga positiva en flúidos fisiológicos (facilita la filtracion por glomerulo) Mobilidad electroforética: γ3 (en agarosa)
- 23. Cistatina Su producción es estable. Producida por todas las células nucleadas. Se filtra libremente en el glomérulo, no se secreta en los túbulos y no se excreta por ninguna otra vía. Es absorbida y catabolizada en los túbulos proximales y no hay reabsorción en la circulación sanguínea. Solo se detectan cantidades mínimas en la orina de personas con una función renal normal (0,03-0,3mg/l).
- 24. Cistatina Su concentración no se ve influida por la edad, el sexo, la masa muscular o la ingesta de proteínas. Además, en su cuantificación no interfieren sustancias que pueden estar presentes en el suero, como las proteínas o la bilirrubina. Mayor sensibilidad a pequeños cambios del filtrado glomerular.
- 25. Detecta IRA mas precoz Su concentración aumenta entre 36 y 48 horas antes que la creatinina ante fallo renal agudo
- 26. Detecta IRC en estadios precoces FG>60 ml/min/1.73 m2 Detectar la enfermedad renal a tiempo permite iniciar medidas encaminadas a frenar o estabilizar la progresión de enfermedades y tratar los factores de riesgo cardiovascular.
- 27. Único rango de referencia. En recién nacidos es elevada debido a la inmadurez de las nefronas. La cistatina no atraviesa placenta. Constante a partir del primer año de vida hasta la vejez La disminución de la función renal a partir de los 50 años es paralela al aumento de la Cistatina. Marcador sensible de la reducción de la Función renal en el anciano.
- 28. Fórmula de Hoek et al FG = -4,32 + 80,35 x 1/cistatina C Fórmula de Filler y Lepage Log FG = 1,962 + [1,123 x log(1/cistatina C)] Fórmula de Larsson et al FG = 77,239 + cistatina C – 1,2623 Ecuaciones para estimar el FG a partir de la cistatina C plasmática
- 29. Estimación del FG basado en la cistatina C 74,835 Cist C1/0,75 FG estimado = Derivada de la correlación de cistatina C con aclaramiento de inulina en 209 pacientes con diferentes patologías
- 31. Desventajas Su concentración puede verse afectada si el paciente presenta disfunción tiroidea o si está siguiendo una terapia con corticoides. Hipertiroidismo aumenta Hipotieroidismo disminuye Puede estar elevada en tumores (melanoma, mieloma multiple y cancer colonrectal) Su coste es mayor que el de otros marcadores endógenos. Presenta variabilidad intraindividual Estandarización.
- 33. Ecuaciones derivadas de la creatinina y de la cistatina C desarrolladas con métodos de referencia estandarizados – MDRD = 175 × creatinina–1,154 × edad–0,203 × (0,742 si mujer) × (1,212 si negro) – 2009 CKD-EPI creatinina = 141 × (valor mínimo entre creatinina/k o 1)a × (valor máximo entre creatinina/k o 1)–1,209 × 0,993edad × (1,018 si mujer) × (1,159 si negro); siendo k 0,7 para mujeres y 0,9 para varones y a –0,329 para mujeres y –0,411 para varones – 2012 CKD-EPI cistatina = 133 × (valor mínimo entre cistatina/0,8 o 1)– 0,499 × (valor máximo entre cistatina/0,8 o 1)–1,328 × 0,996edad × (0,932 si mujer) – 2012 CKD-EPI creatinina – cistatina = 135 × (valor mínimo entre creatinina/k o 1)a × (valor máximo entre creatinina/k o 1)–0,601 × (valor mínimo entre cistatina/0,8 o 1)–0,375 × (valor máximo entre cistatina/0,8 o 1)–0,711 × 0,995edad × (0,969 si mujer) × (1,08 si negro); siendo k 0,7 para mujeres y 0,9 para varones, y a –0,248 para mujeres y –0,207 para varones – eGFR-Grubb = 130 × cistatina C–1,069 x edad–0,117 – 7 CKD-EPI: Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease. Filtrado glomerular estimado en ml/min/1,73m². Creatinina en mg/dl. Cistatina en mg/l.
- 36. Grupos de pacientes más beneficiados uso Cistatina C Pacientes con sospecha de FG moderadamente reducido. Pacientes desarrollando fallo renal agudo. Niños & Ancianos Diabéticos e hipertensos Lesión hepática Alteraciones conversión creatina a creatinina, pérdida masa muscular.
- 37. Diabéticos Debido a la importancia de detectar precozmente el inicio de la nefropatía diabética en estos pacientes.
- 38. Mayor sensibilidad en Diabetes tipo II CysC Crea Cock.Gault sensibilidad (%) 97 62 82 especificidad (%) 81 89 87 ef. diag. (%) 90 77 85 Respecto al aclaramiento de Cr-EDTA, punto de corte: 80 ml/min Mussap, Kidney Int. 2002 Relationship between glomerular filtration rate (GFR), grouped into six ranges of variation, and proportional changes in cystatin C (•) and creatinine (○), both expressed as multiple times of the upper reference range. Vertical lines show the standard deviation for the distribution of results in each GFR grouping.
- 39. Niños y ancianos Debido a que la creatinina no es adecuada para detectar leves reducciones en el filtrado glomerular ya que la edad y la masa muscular lo dificultan. El envejecimiento deteriora progresivamente la función renal, y esto lleva aun aumento progresivo de cistatina no detectable con creatinina
- 41. Cirrosis Reducción de masa muscular y el desarrollo de retención hídrica con aparición de ascitis- sobrevaloración de la fórmula de Cockroft- Gault. En la exactitud del diagnóstico la cistatina C es similar al aclaramiento de creatinina en pacientes con descompensación cirrótica.
- 42. Sensibilidad cirrosis controles Cistatina C 88 % vs. 73 % Creatinina 23 % vs. 64 % N=92
- 43. Transplante renal Post transplante inmediato pasados los primeros 8 días es mas eficiente para la detección de un retraso en la función del injerto. No los primeros días por las altas dosis de corticoides En diagnostico de rechazo agudo
- 44. Diálisis La cistatina es no dializable por lo que refleja la función renal residual
- 45. Pacientes oncológicos Disminución de ingesta proteica y disminución de masa muscular
- 46. Marcador cardiovascular Asociada a un incremento de riesgo de eventos cardiovasculares Posible valor pronóstico en pacientes con enfermedad coronaria (mayor riesgo de un 2° evento cardiovascular). Permite la estratificación del riesgo en los pacientes con SCA sin elevación del ST (valor de corte 1,12mg/l para <65años y 1,21 para >65años).
- 47. Conclusiones. La determinación de cistatina C en el síndrome coronario agudo de alto riesgo podría ser un buen elemento clínico en la estratificación de su riesgo durante la hospitalización, en particular en pacientes con filtrado glomerular normal.
Editor's Notes
- La enfermedad renal cronica es un problema importante de alud publica y de prevalencia elevada. Las consecuencias de la erc incluyen progresión a falla renal, incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Esta asociacion de causa se debe a que tradicionalmente los enfermos con falla renal presentan alta prevalencia de factores de riesgo cardiovascular. Los efectos adversos de la falla renal pueden prevenirse o retardarse mediante una deteccion temprana y tratamiento oportuno.
- La medicion precisa y confiable del ifg fue introducida hace mas de 70 años. La medición del filtrado glomerular constituye el mejor índice de valoración de la función renal. Estos marcadores tienen un uso limitado, ya que son costosos, incómodos para el paciente y un consumo de tiempo elevado. Solo se usa en situaciones en las que el FG estimado es poco fiable (pacientes con masa muscular alterada, índice de masa muscular extrema, o cuando se requiere alta exactitud, donantes de riñon, administración de drogas toxica de eliminación renal
- El marcador endógeno mas utilizado
- La creatinina serica se incrementa solamente cuando la falla renal esta avanzada, es decir, cuando el IFG se reduce mas del 50% o bien es menor de 60
- La filtración glomerular (FG) se mide tradicionalmente como la depuración renal de una sustancia en particular o marcador desde el plasma. En las condiciones correctas, la medición de la cantidad del indicador, tanto en plasma como en orina, puede permitir un cálculo exacto de la FG. Por lo tanto podemos definir a la FG como el volumen de plasma que se puede depurar completamente del indicador en una unidad de tiempo.
- Es importante referir el IDC (índice de depuración de creatinina) a la superficie corporal del paciente a partir del peso y la altura, como Clearance de creatinina endógeno relativo, el cual se calcula mediante la siguiente fórmula: Existen varios problemas para el uso de la creatinina como marcador del FGR. Su pequeño tamaño y su no unión a proteínas le aseguran un paso libre a través del glomérulo, no es metabolizada por riñón, pero también es secretada por los túbulos. Esta secreción se incrementa a medida que disminuye el filtrado. Este problema se puede eliminar mediante el tratamiento con cimetidina, lo cual bloquea la secreción tubular de crea. Si se eliminan las fuentes exógenas de crea y sus precursores, la tasa de entrada y la tasa de excreción son equivalentes. Si la secreción tubular se boquea con cimetidina la crea se convierte en un marcador similar a a inulina.
- Las ecuaciones tienen mayor exactitud diagnostica para valores de 15-60 ml/min/1.73 m2 Las formulas infraestiman el valor de FG en sanos o en FG mayor o igual a 90.
- Se han propuesto en este sentido proteinas de bajo PM como los b2 microglobulina, la a1 microglobulina y la proteina transportadora de retnol. Sin embargo no cumplen todos los requisitos
- Descripta por primera vez en 1961 en LCR y se la denomino trazador gamma o globulina postgamma.
- Es una simple cadena polipeptidica de 120 aa la cual es un potente inhibidor endogeno serinproteasa de bajo PM
- su producción es estable, por todas las celulas nucleada. Es liberada a circulacion y su vida media es de 2 horas, eliminada por filtracion libre a traves del glomerulo y reabsorvida en tubulo proximal. Se filtra libremente en el glomérulo, no se secreta en los túbulos y no se excreta por ninguna otra vía. Es absorbida y catabolizada en los túbulos proximales y no hay reabsorción en la circulación sanguínea. Solo se detectan cantidades mínimas en la orina de personas con una función renal normal (0,03-0,3mg/l). Su concentración no se ve influida por la edad, el sexo, la masa muscular o la ingesta de proteínas. Además, en su cuantificación no interfieren sustancias que pueden estar presentes en el suero, como las proteínas o la bilirrubina. Mayor sensibilidad a pequeños cambios del filtrado glomerular.
- su producción es estable, por todas las celulas nucleada. Es liberada a circulacion y su vida media es de 2 horas, eliminada por filtracion libre a traves del glomerulo y reabsorvida en tubulo proximal. Se filtra libremente en el glomérulo, no se secreta en los túbulos y no se excreta por ninguna otra vía. Es absorbida y catabolizada en los túbulos proximales y no hay reabsorción en la circulación sanguínea. Solo se detectan cantidades mínimas en la orina de personas con una función renal normal (0,03-0,3mg/l). Su concentración no se ve influida por la edad, el sexo, la masa muscular o la ingesta de proteínas. Además, en su cuantificación no interfieren sustancias que pueden estar presentes en el suero, como las proteínas o la bilirrubina. Mayor sensibilidad a pequeños cambios del filtrado glomerular.
- Por esto es muy útil en hipertensos y diabéticos para detección precoz, para evitar progresión y comorbilidad.
- tatina C: Es una proteína que se sintetiza por todas las células nucleadas y se libera a la sangre de forma constante. Se filtra libremente, se reabsorbe completamente y no se secreta en la orina en condiciones normales. No se ve afectada por la edad, sexo, raza o masa muscular(148 -150). Tiene la peculiaridad de ser un marcador tanto de función como de lesión. Cuando lo que se lesiona es el glomérulo deja de filtrarse y se acumula. Por otro lado si lo que se produce es una lesión en el TCP (el más sensible a la isquemia) deja de reabsorberse a ese nivel y aparece en orina dónde en condiciones normales es indetectable.Algunos autores han pu-blicado que la determinación sérica de cistatina C en pacientes críticos predice la aparición de IRA 1-2 días antes que se eleve la creatinina sérica(149, 151). Sin embargo, otros aseguran que la cistatina C en plasma, no es un predictor precoz (primeras horas) de IRA tras cirugía cardiaca en pacientes adultos pero sí lo es cuando este biomarcador se mide en orina(152). La elevación precoz y persistente de la misma, se correlaciona con el desarrollo y severidad de IRA(153). La cistatina C se ha comparado con NGAL en la predicción de IRA tras cirugía cardiaca; ambos predijeron IRA a las 12h, pero NGAL superó a la cistatina C con mejores tiempos(154). La consideración conjunta de estos dos biomarcado-res, pueden representar una combinación del daño renal funcional y estructural, ya que la cistatina C en sangre, es un biomarcador de la reducción del filtrado glomerular, pero no del daño tubular(136). Ambos son biomarcadores promete-dores para la detección precoz de IRA en diversos contextos clínicos, incluyendo cirugía cardiaca, la NIC, en el retraso en la función del injerto tras el trasplante renal y la sepsis(155 - 159)
- En los puntos de decisión médica, ambas fórmulas son estadísticamente comparables. De todo esto, se desprende que la estimación de la TFG a través de la cC es equivalente a la obtenida por Crea (r= 0.941), tomando gran relevancia en los casos en los cuales la Crea sufre limitaciones en su utilización como ser pacientes amputados, edad avanzada, niños y en estadíos tempranos de alteración renal. En los puntos de decisión médica, ambas fórmulas son estadísticamente comparables. De todo esto, se desprende que la estimación de la TFG a través de la cC es equivalente a la obtenida por Crea (r= 0.941), tomando gran relevancia en los casos en los cuales la Crea sufre limitaciones en su utilización como ser pacientes amputados, edad avanzada, niños y en estadíos tempranos de alteración renal.
- En la práctica clínica, la creatinina sérica es el índice más utilizado para la evaluación no invasiva de la TFG. A pesar de su especificidad, la creatinina sérica demuestra una sensibilidad insuficiente, en particular en las primeras etapas de insuficiencia renal. Recientemente, la cistatina C, una proteína de plasma de baja masa molecular filtra libremente a través de los glomérulos y casi completamente reabsorbido y cataboliza por las células tubulares, se ha propuesto como una nueva y muy sensible marcador sérico de los cambios en la tasa de filtración glomerular. Este estudio fue diseñado para probar si la cistatina C en suero puede reemplazar la creatinina sérica para la evaluación temprana de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2. Resultados concentración sérica de cistatina C aumenta progresivamente a medida que disminuye la TFG. La relación general entre la cistatina C recíproco y la TFG fue significativamente más fuerte (r = 0,84) que las existentes entre la creatinina sérica y el FG (r = 0,65) y entre Cockcroft y Gault estima la TFG y la TFG (r = 0,70). Como la GFR disminuyó desde 120 hasta 20 ml / min / 1,73 m2, la cistatina C aumentó significativamente más que la creatinina sérica, dando una señal más fuerte en comparación al de la creatinina en el rango de la TFG medida. La precisión diagnóstica máximo de la cistatina C sérica (90%) fue significativamente mejor que los de la creatinina sérica (77%) y Cockcroft y Gault estima FG (85%) en la discriminación entre pacientes diabéticos tipo 2 con TFG normal (! 80 mL / min por 1,73 m2) y aquellos con TFG reducida (! 80 ml / min / 1,73 m2). En particular, el límite de interrupción de la cistatina C de 0,93 mg / L corresponde a una tasa de falsos positivos del 7,7% y una tasa de falsos negativos del 1,9%; la creatinina sérica de corte límite de 87,5 mmol / L corresponde a una tasa de falsos positivos del 5,8% y una tasa de falsos negativos del 17,0%.
- La cistatina C es una prueba totalmente automatizada, rápida y no invasiva, características que la hacen una herramienta útil en la práctica clínica. En base a los resultados obtenidos se puede concluir que la cistatina C alterada identifica a un mayor número de pacientes con factores de riesgo para IRA, por lo cual se propone su uso como una prueba de escrutinio que ayudará a detectar a pacientes pediátricos con enfermedad renal que tienen pocos
- Esto se puede explicar por la evolución de la enfermedad hepática, la reducción de masa muscular y el desarrollo de retención hídrica con aparición de ascitis, por lo que la creatinina desciende en plasma y el aumento de peso por la ascitis contribuye a la sobrevaloración de la fórmula de Cockroft-Gault En la exactitud del diagnóstico la cistatina C es similar al aclaramiento de creatinina en pacientes con descompensación cirrótica, con la ventaja de la cistatina C de evitar los inconvenientes y los frecuentes errores en la recogida de la orina.
- Las función renal de estos paciente se debe monitorear a fin de evitar la cumilacion de agentes quimioterapicos y sus metabolitos ante una falla renal.
- Permite la estratificación del riesgo en los pacientes con SCA sin elevación del ST (valor de corte 1,12mg/l para &lt;65años y 1,21 para &gt;65años). Bajo riesgo con mortalidad a los 35meses del 10% y alto riesgo con 44%).
- Métodos. Estudiamos prospectivamente a 203 pacientes ingresados por síndrome coronario agudo. Se realizó una determinación analítica a las 24 h del ingreso que incluía creatinina, cistatina C, hemograma, colesterol total y fraccionado y marcadores de necrosis miocárdica. Se estimó la tasa de filtrado glomerular mediante la ecuación MDRD. Se compararon dos grupos según las concentraciones séricas de cistatina C (&gt; 0,95 y &lt; 0,95 mg/l). Se llevó a cabo un seguimiento medio de 151 días. Resultados. Noventa (44,3%) pacientes tenían cistatina C ≤ 0,95 mg/l y 113 (55,7%), &gt; 0,95 mg/l. Aquellos con cistatina C &gt; 0,95 mg/l presentaron peor evolución hospitalaria con más insuficiencia cardiaca (el 51,3 frente al 13,3%; p = 0,001), mayor mortalidad hospitalaria (el17,6 frente al 3,3%; p = 0,001) y durante el seguimiento(el 22 frente al 5,6%; p = 0,001). En un modelo multivariable ajustado por edad, fracción de eyección, troponinaI y proteína C reactiva ultrasensible, la cistatina C demostró ser el predictor independiente más potente de complicaciones cardiovasculares (RR = 1,91; intervalo de confianza del 95%, 1,03-3,53). Los pacientes con cistatina C &gt; 0,95 y tasa de filtración &gt; 60/ml/1,73 m2 presentaronmayor mortalidad hospitalaria (el 10,2 frente al 3,9%;p = 0,001).
- Estudio prospectivo de 85 pacientes. Criterios de inclusión: ingreso a Unidad Coronaria post evento isquémico, sin alteración cardíaca previa. Se realizaron dosajes de CYS-C (método turbidimétrico Diazime - AU5800, Beckman Coulter) y Troponina Ultrasensible (método ECLIA - Roche). Se compararon 3 grupos acorde a las concentraciones de CYS-C (&lt; 0,95; 0,95 – 1,29 y &gt; 1,29 mg/dl) 1. Se llevó a cabo un seguimiento de 180 días. En base a estos resultados, la determinación de CYS-C podría sugerirse no solo como un marcador renal, sino también como un nuevo marcador para predecir la severidad de las complicaciones de un evento cardiaco agudo.